Malattie infettive

KLEBSIELLA PNEUMONIAE

E' la più frequente causa di polmonite batterica da gram-. Colpisce soprattutto i soggetti debilitati e

malnutriti (Alcolisti cronici).

L'escreato è denso e gelatinoso a causa dell'abbondante polisaccaride vischioso della capsula del

batterio.

PSEUDOMONAS AERUGINOSA

Colpisce soprattutto i pz affetti da Fibrosi cistica e nei pz debilitati tende a causare setticemia ad

alta mortalità.

TUBERCOLOSI POLMONARE Appunti di Giosuè

EPIDEMIOLOGIA

1/3 della popolazione mondiale è venuta in contatto con il micobatterio, ovvero 2miliardi* di

• persone, ma soltanto 3 milioni* di questi hanno sviluppato malattia.

Da questi dati ricaviamo due concetti fondamentali:

la differenza tra Infezione e Malattia

• solo una piccola percentuale di pz che vengono a contatto con il micobatterio tubercolare

• sviluppano la patologia tubercolare, a causa della mancata eliminazione completa del

batterio da parte del SI.

Ogni anno ci sono circa 5 milioni di nuovi casi

• La mortalità è di 1milione e 800000 persone/anno

• Massima incidenza: Africa e triangolo formato da:

• Vietnam, Birmania, Cambogia, Thailandia, Indonesia, Malesia e India meridionale

Dal dopoguerra fino al 1980, nei paesi industrializzati si era assistito ad un calo progressivo della

• malattia e della mortalità, soprattutto grazie al miglioramento delle condizioni igienico-sanitarie,

ma dagli anni '80 si è assistito ad una ripresa della mortalità a causa della diffusione dell'HIV,

dell'immigrazione e dei problemi sociali (senzatetto, tossicodipeendenza, alcolismo).

immunodeficienza

La tubercolosi è diffusa soprattutto in pz con una :

• Bambini di età < 5 anni

• AIDS conclamato (Campanello d'allarme)

• Neoplasia trattamento chemioterapico

sia per lo stato generale del pz sia per il

• Patologie croniche come Epatopatie e Nefropatie

• Alcolisti e Tossicodipendenti

•

Un altro importante concetto epidemiologico è la sempre più rilevante diffusione di ceppi resistenti

•

* Tali valori risultano sottostimati in quanto solo 34 nazioni su 194 nazioni facenti parte dell'OMS

presentano programmi attivi di sorveglianza della tubercolosi

EZIOLOGIA

Mycobacterium tuberculosis complex :

Tuberculosis

• Bovis

• Africanum

•

La suscettibilità alla tubercolosi dipende dal SI e quindi da fattori genetici, quali particolari polimorfismi di

geni codificanti per: HLA, IFNγ, TGFβ, IL1/10, IFNγR, TLR 2, Mannose-binding protein, Vit.D-R

PATOGENESI

Domanda fondamentale che ci si pone mettendo a confronto i dati dell'incidena di infeione e di malattia:

perchè non tutti i pz che vengono a contatto con il micobatterio sviluppano malattia?

Nucleo della patogenesi tubercolare:

La malattia tubercolare polmonare deriva dalla lotta tra micobatterio e difese del SI.

Il principale veicolo di malattia è la tosse (ma anche starnuto e il parlare), attraverso la quale le

µm,

microgoccioline di flug diametro < 5

contenenti il micobatterio, presentando un arrivano fino a

livello alveolare.

While the majority of inhaled bacilli are trapped in the upper airways and expelled by ciliated mucosal

cells, a fraction (usually <10%) reach the alveoli.

NOTA

Le persone affette maggiormente infettanti sono quelle che presentano una tubercolosi polmonare

cavitaria e quelle con tubercolosi laringea (rara). Le persone affette sia da HIV sia da tubercolosi,

sviluppando meno cavitazioni, sono meno infettanti di persone HIV negative.

Il rischio di venire a contatto con il micobatterio dipende da fattori esogeni (pz affetti che tossiscono e

starnutuscono, ambiente affollato e mal ventilato)

Il rischio di sviluppare malattia dopo essere stati infettati dipende invece da fattori endogeni:

efficacia del SI

• virulenza del micobatterio

•

→ In alcuni pz, soprattutto immunodeficienti, bastano anche solo 3 micobatteri per lo sviluppo

della patologia tubercolare

Il micobatterio entra negli alveoli polmonari e viene riconosciuto in modo aspecifico dai macrofagi

alveolari, i quali lo inglobano attivando un meccanismo di fagogitosi e si può avere:

distruzione completa del batterio

• si ha la formazione di microcomponenti subcaseosi che si risolvono spontaneamente

moltiplicazione micobatterica all'interno del macrofago (solo moltiplicazione intracellulare),

• probabilmente a causa di una inefficace azione battericida del macrofago:

The survival of M. Tuberculosis within the phagosome depends on:

2+

the inhibition of the intracellular increase of Ca by the bacterial cell-wall glycolipid

• lipoarabinomannan. Thus the Ca2+/calmodulin pathway (leading to phagosome-lysosome

fusion) is impaired, and the bacilli may survive within the phagosomes.

Produzione di catalasi e perossidasi che proteggono dal burst ossidativo macrofagico

•

Quando l'azione fagogitaria e l'apoptosi dei macrofagi non riescono a distruggere completamente il

micobatterio:

Nel 5% dei casi si ha il diretto sviluppo di patologia clinica in seguito all'infezione, ovvero

• Tubercolosi primaria immunocompromessi

della nei pz (vedi sopra).

Sebbene la tubercolosi primaria sia una patologia grave che si dissemina in tutto

l'organismo, non è associata ad una alta trasmissibilità.

Nel 95% dei casi il SI riesce a contenere "temporaneamente" l'infezione, con presenza di

• Tubercolosi latente immunocompetenti

una nei pz . La sua riattivazione, causata da

Tubercolosi

patologie che inducono immunosoppressione, porta allo sviluppo della

secondaria , la quale è la forma più infettante a causa dello sviluppo delle caverne

tubercolari.

Con l'apoptosi dei macrofagi si ha la liberazione dei micobatteri nel materiale caseoso, all'interno del quale

però i micobatteri non sono capaci di moltiplicarsi.

primo paradosso tubercolare

Si tratta del : la distruzione tissutale (necrosi caseosa) ha la funzione

di limitare al massimo la diffusione micobatterica creando un ambiente extracellulare, a bassa tensione

di ossigeno e a baso pH, all'interno del quale il batterio non può proliferare.

In breve:

I PARADOSSO: Distruzione parenchimale e Apoptosi macrofagica (riduzione sedi di proliferazione

intracitoplasmatica) per delimitare l'infezione micobatterica

Vengono successivamento inglobati all'interno di altri macrofagi attirati nel sito di infezione, per

chemiotassi soprattutto a causa dell'apoptosi macrofagica, con ampliamento del ciclo e allargamento della

zona di necrosi caseosa, la quale diventa da lesione puntiforme invisibile all'Rx a vere e proprie caverne

diagnosticabili mediante imaging.

All'interno di uno stesso polmone sono presenti lesioni tubercolari a doversa temporaneità di sviluppo,

che alla TAC e all'Rx presentano quadri morfologici diversi. Questo è causato soprattutto dalla diversa

risposta del SI nelle diverse zone polmonari: agli apici, dove la perfusione ematica è ridotta, il SI è meno

efficace rispetto alle basi, dove è massima la perfusione ematica, ed è qui che si sviluppano le più

importanti lesioni tubercolari.

ARMI DEL MACROFAGO:

Burst respiratorio o ossidativo: distruzione intracitoplasmatica dopo fagocitosi medinte

• produzione di specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto (NO) ad azione battericida

Apoptosi, quando il burst ossidativo non è efficace ad uccidere il micobatterio

• (Il macrofago non ce la fà più a contenere la proliferazione batterica e muore)

Produzione di citochine (TNFα, IL1) che richiamano ulteriori macrofagi e linfociti.

• I linfociti (Th1), attivati dalla presentazione dell'Ag da parte dei macrofagi stessi, permettono il

passaggio da macrofagi inattivi non specifici a macrofagi attivi specifici (per il micobatterio) con

aumento della capacità battericida.

STADI DELL'INFEZIONE BATTERICA

5 stadi 20-30 giorni

L'infezione batterica presenta , con una evoluzione di circa

Tale modello è stato sviluppato nell'Ospedale Forlanini, mediante lo studio su cavie immunodepresse e

cavie immunocompetenti

STADIO I: Inglobamento del micobatterio

Se i micobatteri vengono distrutti dai macrofagi si verifica la limitazione della patologia, altrimenti

proliferano al loro interno.

STADIO II Dopo 1 settimana dal contatto

:

L'eccessiva proliferazione dei micobatteri (ceppo virulento) limita la distruzione batterica sia per fagogitosi

battericida sia per apoptosi macrofagica.

Si viene a creare una specie di simbiosi tra micobatteri e macrofagi, una situazione nella quale entrambe le

componenti si replicano. In particolare il macrofago trova un ambiente favorevole alla sua proliferazione

per il continuo arrivo di altri macrofagi richiamati in sede dall'infezione.

STADIO III: Dopo 2 settimane dal contatto [14°-21°giorno]

E' caratterizzata dall'evoluzione della fase simbiotica con sviluppo di una aggregazione locale di macrofagi

inattivi e qualche linfocita, con un nucleo di lesione centrale di materiale caseoso a pH fortemente acido.

E' dallo stadio III che la tubercolosi prende strade diverse in base a:

efficacia del SI del pz

• virulenza del micobatterio

•

Two host responses to M. Tuberculosis develop:

a macrophage-activating cell-mediated immunity response.

• The macrophage-activating response is a T cell-mediated phenomenon resulting in the activation

of macrophages that are capable of killing and digesting tubercle bacilli.

tissue-damaging response

• The tissue-damaging response is the result of a delayed-type hypersensitivity reaction to various

bacillary antigens; it destroys unactivated macrophages that contain multiplying bacilli but also

causes caseous necrosis of the involved tissues.

The tissue-damaging has the function of limiting mycobacterial growth.

It's the balance between the two responses that determines the form of tuberculosis that will develop

subsequently

Lo stadio III può rimanere confinato in dimensioni subcentrimetriche oppure può estendersi quando la

proliferazione del patogeno è massima.

Più largo è il materiale caseoso e più la lesione tende ad aumentare, in quanto i macrofagi che delimitano la

zona necrotica inglobano costantemente i micobatteri intrappolati nel materiale caseoso e vanno incontro

ad apoptosi ampliando la necrosi stessa.

STADIO IV: dopo 3 settimane dal contatto (dal 21°giorno)

La risposta all'infezione dipende dall'efficacia del SI del paziente e dell'area polmonare colpita

Divisibile in:

Stadio IVa : in soggetto immunodepresso

• The macrophage-activating response is weak, and mycobacterial gr