Malattie dell'apparato cardiovascolare - arteriosclerosi e aterosclerosi

Arteriosclerosi e aterosclerosi

Arteriosclerosi indica l'ispessimento e indurimento della parete arteriosa responsabile di disturbi circolatori, mentre l'aterosclerosi è una variante dell'arteriosclerosi caratterizzata dalla deposizione di lipidi nella tonaca intima dei vasi arteriosi di medio e grosso calibro, con localizzazione focale. Le sedi più colpite sono l'aorta e i suoi rami principali, i vasi del circolo cerebrale e i vasi degli arti inferiori.

L'aterosclerosi delle coronarie causa la cardiopatia ischemica, cioè una sofferenza del miocardio secondaria all'ipossiemia determinata dal ridotto afflusso di sangue nei vasi aterosclerotici. La cardiopatia ischemica comprende l'angina pectoris, IMA, morte improvvisa, e rappresenta la principale causa di morte in USA, Finlandia, Scozia, Canada, Australia e altri paesi occidentali industrializzati, mentre è più rara in America Latina e Giappone.

Fattori di rischio

Dal punto di vista eziologico, l'aterosclerosi è una condizione multifattoriale dovuta a vari fattori di rischio, distinti in fattori sicuri e probabili:

• Fattori di rischio sicuri: Età, sesso, ipercolesterolemia, ipertensione arteriosa, fumo di sigaretta, diabete.
• Fattori di rischio probabili: Obesità, ipertrigliceridemia, scarsa attività fisica, personalità.

Un ruolo importante si deve ai lipidi plasmatici con rischio elevato in caso di iperlipidemia.

Patogenesi dell'aterosclerosi

La patogenesi dell'aterosclerosi avviene in due tappe:

• La prima tappa dà luogo ad una lesione potenzialmente reversibile, caratterizzata dall'accumulo sottointimale di un certo numero di macrofagi ricchi di lipidi, che si presentano come cellule schiumose responsabili di un'alterazione anatomica caratteristica detta stria lipidica.
• La seconda tappa, irreversibile, è caratterizzata dalla formazione delle placche aterosclerotiche.

Tra i fattori di rischio principali abbiamo l'aumento del colesterolo totale e LDL, fumo di sigaretta, vita sedentaria, diete squilibrate. Inoltre, l'aterosclerosi si associa a processi infiammatori ad evoluzione cronica sclerotica come la cirrosi epatica, artrite reumatoide, glomerulosclerosi, fibrosi polmonare e pancreatite cronica. Tutto ciò è dimostrato dalla frequente associazione tra aumento dei livelli sierici di PCR (proteina C-reattiva) e cardiopatia ischemica.

Processo infiammatorio e aterosclerosi

In pratica, il processo infiammatorio favorisce la deposizione del colesterolo nella parete delle arterie, favorendo la formazione delle placche aterosclerotiche. Il processo infiammatorio coinvolge vari tipi di cellule, cioè le cellule endoteliali, monociti, cellule muscolari lisce, linfociti T e anche le piastrine.

Le cellule endoteliali tappezzano la parete dei vasi, sono dotate di azione vasodilatatrice grazie alla produzione di ossido nitrico e sono capaci di prevenire la formazione locale dei trombi in seguito alla produzione della prostaciclina, derivato dell'acido arachidonico, che inibisce l'aggregazione piastrinica. Inoltre, le cellule endoteliali producono l'endotelina-1 e, in alcune sedi, l'angiotensina II o il peptide natriuretico C.

Quando le cellule endoteliali sono sottoposte a vari tipi di stimoli nocivi, possono andare incontro a disfunzione con aumento della permeabilità alle macromolecole, tra cui le lipoproteine, infiltrazione della parete vascolare di cellule infiammatorie, specialmente monociti e linfociti T, a livello di punti critici come le biforcazioni, ramificazioni e curvature delle arterie, dove il flusso del sangue arterioso è turbolento e si hanno più facilmente le lesioni aterosclerotiche.

Ruolo dei monociti e altre cellule

I monociti sono i precursori dei macrofagi tessutali dotati di varie funzioni:

• Fagocitosi: inglobano le sostanze estranee, come le lipoproteine a livello della parete arteriosa.
• Digeriscono le proteine inglobate presentando i peptidi ai linfociti T, montati su molecole di istocompatibilità HLA di classe II in modo da sollecitare delle risposte immunitarie specifiche.
• Possono secernere fattori solubili (citochine) che promuovono l'infiammazione, come l'IL-1, TNF.
• Possono proliferare localmente per effetto di una citochina chiamata Macrophage Colony-Stimulating Factor (MCSF).

Per cui i monociti hanno un ruolo chiave nell'infiammazione che conduce alle lesioni aterosclerotiche.

Cellule muscolari lisce e linfociti T

Le cellule muscolari lisce sono presenti nella tunica media delle arterie, in quantità più o meno prevalente rispetto alle fibre elastiche a seconda del calibro dei vasi, circondate da fibre di collagene I e III, che esercita un'attività inibitoria sulle loro capacità proliferative. Se il collagene viene degradato, in seguito a processi infiammatori, si ha la proliferazione delle cellule muscolari lisce e la loro migrazione in una sede anomala, come le placche aterosclerotiche in cui le cellule muscolari lisce sono circondate da proteoglicani contenenti scarse fibre collagene sparpagliate.

La proliferazione e migrazione delle cellule muscolari lisce dalla tonaca media alla tonaca intima favorisce la loro internalizzazione delle lipoproteine nelle lesioni aterosclerotiche e contribuisce al processo infiammatorio.

I linfociti T svolgono un ruolo importante nella risposta immunitaria specifica, in particolare i linfociti T CD4+ che liberano IL-2, il quale favorisce la proliferazione dei linfociti stessi, e altre citochine responsabili dell'infiammazione. Le piastrine, se entrano in contatto con l'endotelio danneggiato, sono rapidamente attivate e possono intervenire nel processo infiammatorio, infatti esprimono sulla superficie la molecola CD40 ligando (CD40L) che si può legare con la molecola corrispondente (CD40) presente sui linfociti B, monociti-macrofagi e cellule endoteliali, inducendo l'espressione di molecole di adesione che facilitano il passaggio di monociti e linfociti T nella parete arteriosa.

Meccanismi di sviluppo della placca aterosclerotica

Per cui la prima tappa patogenetica dell'aterosclerosi è un insulto nocivo sulle cellule endoteliali che può essere fisico, chimico, infettivo o immunologico:

• Stimoli fisici: il principale è l'ipertensione arteriosa che agisce soprattutto nelle sedi dove il flusso sanguigno è turbolento.
• Stimoli chimici: radicali liberi derivanti dal fumo di sigaretta che danneggiano le cellule epiteliali; elevati livelli plasmatici di omocisteina associati a lesioni arteriose gravi nei soggetti giovani; lipoproteine chimicamente modificate con aumento delle LDL.
• Stimoli infettivi: l'insorgenza o rilascio in circolo di citochine infiammatorie che favoriscono l'evoluzione delle placche aterosclerotiche.
• Reazioni immunitarie: i macrofagi inglobano le lipoproteine alterate e le presentano ai linfociti T a livello delle lesioni aterosclerotiche.

Per cui la patogenesi avviene in varie tappe:

• L'endotelio vascolare viene danneggiato da un insulto di vario tipo, ad esempio dai livelli ematici elevati di LDL.
• I monociti e linfociti T aderiscono alla sede di lesione endoteliale e l'attraversano; si ha un aumento della permeabilità locale alle macromolecole e le lipoproteine penetrano nelle pareti arteriose; in questa fase si ha la produzione locale della PCR o l'intervento della PCR prodotta da lesioni distanti che richiama i monociti e si lega alle LDL facilitando l'interiorizzazione in queste cellule.
• I monociti danno origine ai macrofagi tessutali che presentano l'aspetto di cellule schiumose essendo ricche di lipoproteine che digeriscono; se questo processo va a buon fine la lesione è reversibile (strie lipidiche).
• I macrofagi secernono anche citochine infiammatorie e il fattore MCSF, per cui aumentano di numero, promuovono l'infiammazione, incrementano la permeabilità locale della barriera endoteliale e la penetrazione delle lipoproteine.
• Se i macrofagi presenti nelle lesioni aterosclerotiche sono caratterizzati sulla loro superficie da peptidi associati alle molecole HLA di classe II, allora i peptidi sono riconosciuti dai linfociti T come segnali antigenici (ad es. LDL modificate), allora i linfociti T rilasciano le citochine che promuovono l'infiammazione.
• Le piastrine aderiscono all'endotelio danneggiato e vengono attivate, incrementando il processo infiammatorio locale e favorendo la trombosi.
• L'eccesso di lipoproteine, specialmente LDL, può superare le capacità digestive dei macrofagi, e il colesterolo liberato dai legami con le apoproteine può precipitare in forma cristallina nel loro citoplasma. Per cui i macrofagi possono morire per apoptosi o necrosi e in tal caso liberano gli enzimi litici che derivano dai lisosomi e che degradano le fibre collagene e consentono la migrazione dalla tonaca media all'intima delle cellule muscolari lisce in grado di proliferare.
• Le cellule muscolari lisce possono assumere le lipoproteine presenti in eccesso, assumendo l'aspetto di cellule schiumose, favorendo la formazione di strie grasse che rappresentano le lesioni iniziali dell'aterosclerosi. In realtà, le cellule muscolari lisce cercano di riparare il danno producendo la sostanza fondamentale e fibre del connettivo che danno luogo a lesioni fibrose. Questa funzione è stimolata da vari fattori di crescita, in particolare il PDGF (Platelet Derived Growth Factor) prodotto dalle piastrine, che è in grado di stimolare la proliferazione delle cellule muscolari lisce della parete arteriosa.
• La formazione delle placche aterosclerotiche provoca un ispessimento della parete arteriosa che inizialmente è compensato da una dilatazione graduale dei vasi (rimodellamento); in realtà con il passare del tempo si ha la stenosi dei lumi arteriosi con deficit della perfusione dei tessuti, fino alla formazione dei trombi sulle placche che possono occludere completamente il vaso arterioso. Il trombo deriva dall'aggregazione piastrinica nelle zone endoteliali danneggiate, facilitato dall'infiammazione locale. Il trombo è particolarmente instabile, infatti la capsula fibrosa che ricopre il trombo è sottile e può rompersi in seguito ad un trauma meccanico o per azione di enzimi litici liberati dai macrofagi: questo processo è alla base di varie condizioni ischemiche, come l'IMA.

Anatomia patologica

Dal punto di vista anatomo patologico, la lesione caratteristica dell'aterosclerosi è la placca ateromasica, una raccolta di materiale fibro-grassoso localizzata in sede subintimale.