Malattie del sistema immunitario e reumatologia - l'artrite idiopatica giovanile

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

–

Classificazione 2

• Principali differenze tra le due classificazioni:

1. Durata di malattia (3 mesi EULAR - 6 settimane ACR)

• Il Fattore Reumatoide non modifica la classificazione per

l’ACR

• Nella classificazione ACR non sono comprese le

spondiloartriti

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Classificazione 3

• Nel 1997 (Classificazione ILAR: Int League of Ass Rheum)

• Rielaborazione minima della Classificazione Europea

• Sparisce il termine “Chronic”, in quanto molte di queste

forme hanno solitamente un andamento “recidivante” e non

cronicamente attivo (come la forma oligoarticolare, tra tutte

la più frequente); compare il termine “IDIOPATHIC” a

sottolineare la sostanziale ignoranza sui fattori eziologici di

queste forme.

• JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Classificazione 4

• JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS; classificazione ILAR

• Come le precedenti,si basa sulle caratteristiche cliniche

presenti nei primi 6 mesi di malattia; tiene conto della

evoluzione del quadro articolare; durata di almeno 6

settimane in pz con età inferiore ai 16 aa.

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Classificazione 5

• JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS; classificazione ILAR

• Artrite Sistemica

• Oligoartrite

- persistente (stesse caratterisiche dopo 6 mesi di malattia)

- estesa (diviene, col tempo, una poliartrite)

• –

Poliartrite RA test

• Poliartrite RA test +

• –

Artrite Entesite (Entesitis Related Arthritis ERA)

• Artrite Psoriasica

• Altre artriti non classificabili

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Eziopatogenesi 1

• Attivazione anomala del sistema immunitario in seguito alla

esposizione di fattori ambientali (heat shock proteins di E Coli,

Parvovirus, persistenza del rubeo-virus, vaccini, herpes virus 6,

traumi) facilitata da una condizione di immaturità immunologica

• Individui geneticamente predisposti (deficit selettivo IgA,

ipogamma-globulinemia, associazione di particolari alleli del

–

sistema HLA proteine di EBV omologia di sequenza con gli alleli

del sistema HLA associato con AIG oligoarticolare

• Dal processo infiammatorio acuto si determinerebbe la

modificazione in processo flogistico cronico

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Eziopatogenesi 2

• Espressione di un complesso trait genetico

• Anomala immunoregolazione

• Produzione citochine

• L’infiltrato sinoviale è costituito di cellule quali plasmacellule,

linfociti, macrofagi e cellule dendritiche

• L’attivazione dei linfociti T costituisce il principale momento

patogenetico (il 50 % delle cellule dell’infiltrato sinoviale)

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Eziopatogenesi 3

• – – – –

Linfociti T: CD4 CD8 CD 25 CD45 CD69; tutti –

caratterizzati da un pattern di produzione citochinica di tipo T

helper;

• – –

Citochine iper espresse: IL1 1L6 TNF - IL12 - IFN

• Linfociti T: espansione oligo-clonale

• Tali citochine risultano altamente concentrate alivello del tessuto

e de liquido sinoviale in corso di AIG

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Eziopatogenesi 4

• Sinoviociti e macrofagi presentano caratteristiche fenotipiche di

aggressività

• Le citochine pro-infiammatorie sono in grado di inibire la funzione

dei condrociti e la produzione di proteoglicani; inducono la

differenziazione e la attivazione degli osteoclasti; responsabili,

infine, della risposta infiammatoria sistemica e della produzione

dei reattanti della fase acuta

• Gli enzimi proteolitici (metallo-proteasi) distruggono la matrice

cartilaginea e l’osso subcondrale

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Sinovite Danno articolare Riassorbimento osseo OSTEOCLASTI

Rank-L (OB)

TNF- M-CSF

IL-1

IL-6 Rank (OC) RIASSORBIMENTO

IL-8 OSSEO

Opg (OB)

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Eziopatogenesi 5

• –

Pediatric Rheumatology maggio 2008

Citochine in corso di AIG (classificazione ILAR) 80 PZ

IL1 IL2 IL6 IL8 TNF e proteina solubile CD 154 iper-espresse;

sCD 154, MAI STUDIATO IN PASSATO PER LE AIG, conosciuto

anche come ligando del CD40 agisce come segnale stimolatorio

nei confronti di APC cells, macrofagi e monociti (dotati di di CD 40

sulla loro superficie); tali cellule attiverebbero e perpetuerebbero

non solo la flogosi in senso T-helper ma anche della immunità

umorale.

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Eziopatogenesi 6

• L’aumento di sCD 154 è stato rilevato soprattutto in corso di AIG-

POLIARTICOLARE RA+

• Peraltro sCD 154 risulta molto elevato in pz con AR

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LIU MF AUTOIMMUNITY 2001

–

MACDONALD J CLIN INVEST 1997

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SEKINE C J RHEUMATOL 1998

• sCD 154 è in grado di stimolare la produzione di IL6 in vitro e di

determinare attivazione dell’endotelio

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Eziopatogenesi 7

• –

Sistema sCD 154 CD 154 futuribile come target per

prossime terapie biologiche in corso di AIG

• Nel LES effetto protrombotico per azione su endotelio

–

e piastrine (Sidiropoulos Lupus 2004)

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Eziopatogenesi 8 genetica

• Gemelli mono-zigoti: concordanza tra 25 ed il 40 %; il che significa

un rischio 30 volte maggiore di contrarre malattia rispetto alla

popolazione generale.

• L’alterazione non interessa il singolo locus genetico

• A dimostrazione che l’approccio genetico alle AIG è complesso,

solo il 17 % dei casi registra la presenza di polimorfismi nei geni

che codificano per gli antigeni leucocitari umani (HLA)

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Eziopatogenesi 12 genetica

• Non HLA loci:

Circa 100 loci genici sono stati sospettati (review della letteratura)

Scremando gli studi:

PTPN22 (inibizione di attivazione cell T): favorente AIG

MIF (macr migration inhibitory factor): posizione 173 (forme

aggressive)

SLC11A6: allele 3; allele 2 protettivo (attenti a TBC)

WISP3: allele 84A

TNFA: oligo persistente ad esordio precoce

artrite psoriasica poliarticolare

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Eziopatogenesi 13 genetica

• Non HLA loci:

Con sorpresa: pochi dati e contrastanti tra di loro riguardo alla

IL6 (SISTEMICHE) IL1

Alcune mutazioni del gene che codifica per il CCR5 (recettore per

chemochine presente su linfociti T) si sono dimostrate protettive nei

confronti di AR e AIG.

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Eziopatogenesi 14 genetica

HLA B 27 e AIG

• Nella classificazione ILAR mancano le Spondiloartriti Idiop Giov

• Concetto emergente Sonkar - 2008

• Ciò sorprende, soprattutto se si pensa che una buona fetta delle

Spondiliti Anchilosanti insorge attorno alla II decade di vita ed

anche prima

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

– –

Eziopatogenesi 15 genetica

HLA B 27 e AIG

• –

Incluse nelle ERA (artriti entesiti)

• ERA spesso B 27+

• Associazione con: UVEITI, ARTRITI PROSSIMALI (arti inferiori,

spesso monolaterali), SACROILEITE, ENTESITI, SPONDILITE

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Eziopatogenesi 16 genetica

HLA B 27 e AIG

• –

Casistica di Sonkar 2008

• 170 pz con AIG di cui 70 (41 %) con SAIG, di cui 50 (71,5 %) B 27+

• 60 pz (86 %) SAIG sesso maschile di cui 46 B 27+ (77 %)

(MORE SEVERE DISEASE)

• 10 pz (14 %) “ sesso femminile di cui 2 B27+ (20 %)

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Eziopatogenesi 17 genetica

HLA B 27 e AIG

• Coxo-femorali 73 %

• Sacro-iliache 71,5 %

• Ginocchia 52 %

• Nei soggetti B 27+: sacroileite 80 % vs 50 %

• Manifestazioni extra-articolari: 50 % dei casi

nessuna significatività statistica tra B 27+ e B 27-

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

– –

Eziopatogenesi 18 genetica

HLA B 27 e AIG - concludendo

• Alcuni sottotipi allelici del B 27 sono dotati di peptidi artritogeni

nonché di comunanza antigene con proteine cartilaginee

– –

Cauli A Rheumatol 2002

–

Atanguduz P Arthr Rheum - 2005

• Test diagnostico importante per i pz maschi con SAIG

(MAGGIOR SEVERITA’)

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Caratteristiche cliniche 1

Esordio acuto febbrile, artromialgie diffuse

Artrite/i acuta/e, zoppia, rifiuto alla deambulazione

• Modalità di esordio Artralgie subdole con impaccio motorio

• Età di esordio Raro nei primi 6 mesi di malattia (sistemiche)

II semestre: early onset (oligo-poli-articolari)

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Picco di esordio: 1 3 anni (oligo e APs)

II Picco (prepuberale): 9 anni (SEA/ERA)

POLI RA+ e APs

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

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Caratteristiche cliniche 2

• Interessamento articolare

Artrite con morning stiffness/zoppia al risveglio; progressivo miglioramento nella giornata

Scarsa voglia di andare a scuola (errato sospetto di disagio psicologico)

Dolore non denunciato (soprattutto nelle enteso-artriti)

Andamento tipicamente recidivante

Riacutizzazione post-malattia infettiva

Ci si può far aiutare dalla mimica faciale o dalla retrazione antalgica, nel corso della visita

I genitori possono aiutare nel segnalare particolari posture statiche o dinamiche

GINOCCHIO (cisti sinoviali)

ATM

Rara la Sindrome del Tunnel Carpale e le tenosinoviti stenosanti dei flessori

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

Artrite Sistemica

•

• Oligoartrite

– - persistente (stesse caratterisiche dopo 6 mesi di malattia)

Caratteristiche cliniche 4 - estesa (diviene, col tempo, una poliartrite)

• Poliartrite RA test –

• Poliartrite RA test +

• –

Artrite Sistemica (10 20 %) • Artrite Entesite (Entesitis Related Arthritis – ERA)

• Artrite Psoriasica

3 TIPOLOGIE EVOLUTIVE

I poussè monociclica con guarigione

II poussè policicliche con guarigione senza esiti

III poliartrite cronica attiva con esiti (destruenti-invalidanti)

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE

Artrite Sistemica

•

• Oligoartrite

– - persistente (stesse caratterisiche dopo 6 mesi di malattia)

Caratteristiche cliniche 5 - estesa (diviene, col tempo, una poliartrite)

• Poliartrite RA test –