Malattie del fegato

Epatite, cirrosi e ipertensione portale

Malattie del fegato

Com’è fatto il fegato? Il fegato è la ghiandola più grande del corpo umano. Nei cadaveri pesa, nei vivi pesa circa 1,5 kg perché è impregnato di sangue. Al riposo lo attraversano 1,5 litri di sangue ogni minuto! Il peso del fegato non è fisso, ma varia leggermente in relazione al peso corporeo (se noi ingrassiamo “ingrassa” anche lui, se noi dimagriamo “dimagrisce” anche lui!).

Il fegato è situato nell’addome, in alto a destra (subito sotto al diaframma). Quando è sano ha una superficie liscia, morbida e rosso-brunastra, ma quando è malato può diventare duro (vedi cirrosi) e/o giallastro (vedi steatosi). Si tratta di un organo assolutamente indispensabile: se ha qualcosa che non va, ne risente tutto l’organismo!

Funzioni principali del fegato

Le sue funzioni principali sono:

• Accumulare glicogeno dopo ogni pasto e regolare la glicemia. Lo “demolisce” quando siamo a digiuno e la glicemia cala; inoltre, in caso di necessità, può produrre nuove molecole di glucosio a partire dal glicerolo, dagli amminoacidi e dall’acido lattico in arrivo dai muscoli.
• Sintetizzare acidi grassi, trigliceridi e colesterolo da immettere in circolo tramite le lipoproteine, deposito delle calorie assunte in eccesso con la dieta.
• Facilitare la digestione e l’assorbimento dei grassi e delle vitamine liposolubili mediante la produzione di bile.
• Smaltire l’ammoniaca (tossica) derivante dagli amminoacidi in eccesso tramite il ciclo dell’urea.
• Detossificare il sangue dalle scorie metaboliche, dalle tossine presenti nel cibo e nell’ambiente, dagli ormoni circolanti e dai farmaci.
• Metabolizzare l’alcool etilico.
• Promuovere la crescita ossea e muscolare mediante la produzione di IGF-1 (in particolare durante la pubertà).
• Sintetizzare amminoacidi non essenziali e proteine plasmatiche come l’albumina, la SHBG, i fattori della coagulazione (es. fibrinogeno e protrombina), la proteina C reattiva e l’epcidina (che regola l’omeostasi del ferro).
• Fare scorta di vitamina B12, ferro e rame.
• Distruggere i globuli rossi vecchi e recuperare il ferro legato all’emoglobina (che viene metabolizzata a bilirubina!).

Questa funzione di solito è svolta principalmente dalla milza, ma se quest’ultima viene rimossa, il fegato può “rimpiazzarla” in toto!

L’importanza del fegato era nota già nell’antichità: per esempio, per i Greci, esso era la sede della forza, del coraggio, della caparbietà e delle passioni. Nel mito di Prometeo, il titano che rubò il fuoco agli dei per donarlo agli uomini, Zeus punisce il protagonista costringendolo a vivere incatenato ad una montagna nel Caucaso, in balia di un’aquila gigante che ogni giorno gli divorava il fegato. Purtroppo per Prometeo, il fegato è l’unico organo del corpo umano capace di auto-rigenerarsi quasi completamente e chi tramandò il mito molto probabilmente lo aveva intuito: il fegato di Prometeo si riformava ogni notte, così da costringerlo ad una sofferenza che, se non fosse arrivato Ercole, sarebbe stata praticamente eterna. Ancora oggi nella nostra cultura “avere fegato” significa “avere coraggio”!

Struttura del fegato

Il fegato è circondato da una capsula connettivale detta capsula di Glisson, dalla quale si dipartono dei setti di connettivo che penetrano nell’organo e lo dividono in lobuli di forma più o meno esagonale. Ad ogni angolo dell'esagono c’è una triade portale, che è costituita da:

• Una ramificazione della vena porta, cioè la vena che convoglia al fegato il sangue proveniente dall’intestino e dalla milza;
• Una ramificazione dell’arteria epatica, che rifornisce il fegato di sangue ossigenato;
• Un canalicolo biliare interlobulare, nel quale verrà convogliata la bile prodotta dagli epatociti.

Oltre alla triade, sono spesso presenti anche piccoli vasi linfatici e terminazioni nervose. Il sangue proveniente dalla vena porta e quello proveniente dall’arteria epatica confluiscono all’interno dei sinusoidi venosi, nei quali scorre quindi un sangue misto artero-venoso!

Il “corpo” del lobulo è costituito da numerose lamine unicellulari di epatociti, le quali si anastomizzano tra loro a formare strutture tridimensionali complesse. Tra una lamina e l’altra scorre un sinusoide venoso. Epatociti e sinusoidi sono separati da un sottile spazio detto “spazio di Disse”, che misura normalmente appena 0,2-0,5 micron. In questo spazio avvengono gli scambi tra i sinusoidi venosi e i microvilli degli epatociti. Una volta giunti al centro del lobulo, i sinusoidi confluiscono nella vena centrolobulare, che convoglia il sangue ormai “depurato” nelle vene interlobulari, poi in quelle epatiche e infine nella vena cava inferiore.

Le facce degli epatociti che non sono rivolte verso i sinusoidi formano la “parete” dei capillari biliari, nei quali viene secreta la bile, insieme alle facce degli epatociti di fronte, che confluirà nei colangioli e poi nei canalicoli biliari interlobulari della triade portale.

In realtà, il fegato può essere “esaminato” anche sotto un altro punto di vista, ovvero immaginandolo diviso in “acini” ovaleggianti. Gli acini rappresentano la più piccola unità funzionale del fegato e comprendono tutto il parenchima irrorato da un ramo terminale dell’arteria epatica e della vena porta e drenato da un canalicolo biliare. L’acino non è facile da individuare anatomicamente, ma si può dire che il suo lato più lungo è compreso tra due vene centrolobulari e il suo lato più corto tra due spazi portali!

La suddivisione in acini è utile per spiegare alcune alterazioni a cui il fegato può andare incontro, perché permette di distinguere:

• Una zona centrale “periportale” ricca di ossigeno;
• Una zona intermedia;
• Una zona periferica “centrolobulare” povera di ossigeno ➜ qui gli epatociti saranno i primi a subire danni in caso di ipossia!

Non solo epatociti

Gli epatociti sono cellule poliedriche dotate di svariate facce (6 e più); spesso hanno più di un nucleo, sono tetraploidi e di numerosi organelli particolarmente “attivi”. Sono ricchi di glicogeno e di vescicole contenenti bile e lipidi e vivono circa 150 giorni. Nel complesso costituiscono più dell’80% del volume dell’organo, ma non sono le uniche cellule che lo compongono! Nel fegato troviamo infatti anche:

• Le cellule di Ito (o cellule stellate). “Vivono” nello spazio di Disse e sono piene di gocciole lipidiche contenenti vitamina A. Il loro ruolo specifico nel fegato sano non è ancora ben chiaro, ma si sa per certo che quando il fegato è danneggiato si attivano e secernono collagene a scopo cicatriziale (portando nel tempo alla cirrosi!).
• Le cellule endoteliali dei sinusoidi. Sono cellule appiattite, unite da giunzioni strette ma separate da ampie fenestrature che consentono al sangue di riversarsi più rapidamente negli spazi di Disse.
• Le cellule di Kupffer. Sono i macrofagi del fegato e hanno il compito di fagocitare le molecole e le cellule estranee presenti nel sangue che scorre nei sinusoidi venosi. Possono stimolare il sistema immunitario mediante il rilascio di citochine e anche rimuovere i globuli rossi invecchiati o danneggiati!

L'epatite

L’epatite consiste in una infiammazione del fegato che provoca la morte degli epatociti. Può essere fulminante, acuta o cronica e nella maggior parte dei casi è causata da un virus. I virus epatotropi (che hanno come bersaglio primario il fegato) sono essenzialmente 5:

• Il virus dell’epatite A (HAV)
• Il virus dell’epatite B (HBV)
• Il virus dell’epatite C (HCV)
• Il virus dell’epatite D (HDV)
• Il virus dell’epatite E (HEV)

Il virus F sarebbe stato isolato nel 1994, ma ci sono dubbi perfino sulla sua reale esistenza; il virus G - scoperto nel 1995 - sembra innocuo per gli umani!

Ci sono altri tipi di virus che potrebbero occasionalmente danneggiare il fegato e causare epatite; stiamo parlando del virus di Epstein-Barr (quello della mononucleosi!), dell’Herpes simplex, di alcuni enterovirus che causano varicella, morbillo e rosolia. Potenziali minacce sono anche alcuni parassiti (come il Toxoplasma e il Plasmodio della malaria) e batteri come le Salmonelle e la Borrelia (l’agente eziologico della malattia di Lyme)!

In aggiunta esistono anche epatiti non infettive, che insorgono a seguito di:

• Abuso di alcool (acuto e cronico);
• Abuso di alcune droghe (ecstasy e cocaina);
• Esposizione a tossici ambientali e/o industriali ➜ fosforo presente in molti pesticidi (tetraclorometano usato in passato come liquido di raffreddamento per frigoriferi ed estintori);
• Uso prolungato di alcuni farmaci (es. paracetamolo) o prodotti di erboristeria;
• Ingestione di funghi velenosi come l’Amanita falloide;
• Malattie genetiche:
• Malattia di Wilson ➜ accumulo di rame!
• Deficit di alfa-1-antitripsina ➜ una variante anomala si deposita nel fegato!
• Fibrosi cistica ➜ la bile è più densa e può ristagnare!
• Porfiria cutanea tarda ➜ alterazioni nella sintesi dell’eme e accumulo di porfirine nel fegato!
• Emocromatosi ➜ accumulo di ferro!

Come si presenta l'epatite acuta?

1. Periodo di incubazione. È generalmente asintomatico, anche se si potrebbero avvertire un vago malessere e cefalea. Le transaminasi e gli altri indici di malattia epatica rimangono invariati, ma il virus è nel sangue e il rischio di contagio è elevato. La durata di tale periodo varia a seconda dell’agente eziologico.

2. Periodo prodromico o pre-itterico. Dura da 3 a 15 giorni; il paziente può avvertire malessere, cali di energia, cefalea, dispepsia, nausea, disgusto per il fumo, alterazioni dell’alvo, dolore ai muscoli e alle articolazioni, febbre e a volte segni di meningismo (es. rigidità della nuca). In caso di HBV possono presentarsi malattie da immunocomplessi. Le analisi del sangue rivelano un progressivo innalzamento delle transaminasi (ALT e AST), un leggero aumento della VES (velocità di eritro-sedimentazione), neutropenia, linfocitopenia e presenza di virociti (o “linfociti attivati” o “cellule di Downey” - cellule a metà strada tra linfociti e monociti).

3. Periodo itterico. Persistono i sintomi precedenti, a parte la febbre che in genere scende. Compare prima il sub-ittero (colorazione giallastra delle mucose, es. delle sclere degli occhi) e poi dopo 2-3 giorni l’ittero vero e proprio (anche la cute si colora di giallo!). Le urine sono color Coca-Cola e le feci color argilla, perché la bilirubina viene eliminata per via renale e non intestinale. Il paziente perde peso. Il fegato è ingrossato, liscio e leggermente più “duro” del solito. Anche la milza può aumentare di dimensioni.

Gli esami del sangue rivelano:

• Un aumento degli indici di colestasi (cioè di interruzione del flusso biliare) ➜ iperbilirubinemia, ipercolesterolemia, aumento di fosfatasi alcalina e gamma-GT;
• Un forte aumento degli indici di citolisi ➜ le transaminasi passano da 45 UI/L a 3000-4000, aumenta la latticodeidrogenasi ecc…
• Aumento della sideremia;
• Riduzione degli indici di sintesi ➜ ci sono meno albumina, pseudo-colinesterasi, fattori della coagulazione…
• Aumento delle IgM in una prima fase e delle IgG in seguito.

Il periodo itterico dura in genere due-tre settimane, ma il paziente comincia a migliorare già dalla seconda settimana. La completa normalizzazione richiede 1-2 mesi. In realtà, non tutte le epatiti seguono questo andamento. Esistono anche forme anitteriche, che hanno un decorso più lieve (spesso simil-influenzale, senza ittero né sub-ittero) e tendono a cronicizzare (es: epatite C).

L’epatite è in linea di massima una malattia autolimitante, cioè che tende alla guarigione spontanea senza bisogno di farmaci. Alcuni casi, però, sono più complicati e tendono a protrarsi nel tempo. Un tipico esempio di epatite dal decorso prolungato è l’epatite colestatica, caratterizzata da un forte aumento degli indici di colestasi e da un intenso prurito (provocato dal deposito cutaneo dei sali biliari). Le transaminasi aumentano solo transitoriamente.

Durante l'epatite virale acuta si osservano i seguenti fenomeni:

• Degenerazione degli epatociti (necrosi) ➜ può trattarsi di degenerazione balloniforme (la cellula si rigonfia in seguito all’aumento del reticolo endoplasmatico e scoppia) o di degenerazione eosinofila (legata a infiltrazione e degranulazione degli eosinofili nel fegato).
• Contemporanea rigenerazione degli epatociti ➜ mitosi molto frequenti e presenza di cellule giganti multinucleate.
• Aumento delle cellule di Kupffer, che accumulano ferro e lipofuscina (“il pigmento marrone dell’invecchiamento”).
• Infiltrazione di linfociti e monociti.
• Endoflebite delle venule epatiche terminali ➜ infiammazione.