Malattie del fegato

Malattie del fegato

Epatiti acute e croniche

Struttura del fegato. 3 zone. Le tre zone sono indicate in base alla circolazione ematica che va dallo spazio portale verso la vena centrolobulare. Sono zone funzionalmente diverse:

• Zona 1 riceve sangue più ossigenato
• Zona 2 riceve sangue misto
• Zona 3 riceve sangue non ossigenato

Epatite acuta

C'è una reazione infiammatoria in cui l'infiltrato linfocitario interessa tutto il fegato. Quando l'infiammazione si cronicizza, tende a localizzarsi nello spazio portale. È costituito da linfociti e monociti. Se la necrosi si distribuisce attorno allo spazio portale, oppure interessa tutto il lobulo prende nomi diversi. Queste cose sono importanti per classificare.

Vediamo che cosa intendiamo per epatite: epatonecrosi associata a flogosi. Dal punto di vista clinico il fegato tende ad agire nello stesso modo liberando le transaminasi. Chi ha messo in relazione il danno epatico con le transaminasi è stato il Prof. Coltorti. Di fatto, da allora fino ad oggi si continua ad usare un marcatore. Le transaminasi sono enzimi endocellulari che quando c'è necrosi vengono liberate in circolo. Classicamente la GPT è solo citoplasmatica, mentre la GOT indica un danno mitocondriale e infatti determina un danno muscolare. Di solito la necrosi e la flogosi quando sono presenti interessano tutto il fegato.

Dobbiamo dire poi se questa epatite è acuta o cronica. Dal punto di vista istologico la distinzione è abbastanza semplice. Abbiamo una epatite, ma è acuta o cronica? La cosa è banale. L'ipertransaminasemia che dura per più di 6 mesi indica una epatopatia cronica, se invece l'ipertransaminasemia dura meno di 6 mesi è una forma acuta. Prima di dire acuta e cronica devo avere una osservazione abbastanza lunga.

Eziologia

Mi interessa avere la diagnosi completa, quindi mi serve l'eziologia. Nel caso delle epatiti acute l'eziologia può essere:

• Infettive. Le virali sono di gran lunga le più frequenti e possono essere causate da:
  • Virus epatitici maggiori: il loro organo bersaglio è il fegato e utilizzano come meccanismi principali di trasmissione la via enterale e la via parenterale. I virus HAV e HEV causano un'epatite autolimitante, mentre l'infezione acuta da HBV, HCV, HDV può diventare cronica. Per i virus a trasmissione enterale le categorie a maggior rischio sono i bambini e i viaggiatori; per quelli a prevalente trasmissione parenterale sono i politrasfusi, i tossicodipendenti, i soggetti con elevata promiscuità sessuale, il personale ospedaliero.
  • Virus epatitici minori: non sono epatotropi, ma possono occasionalmente causare epatite. Sono il virus di Epstein Barr, citomegalovirus e gli Herpes virus (HV) e il virus della rosolia.
  • Virus esotici: virus della febbre gialla, il virus della febbre Lassa o di altre febbri emorragiche e sono rari nel nostro paese.
• Ci sono poi altri microrganismi che danno epatite: leptospirae, salmonelle, toxoplasma, borrelia, plasmodium malariae. Se so che ho un'epatite da enterovirus X, questa diagnosi mi serve a qualcosa dal punto di vista terapeutico? L'unica cosa che posso fare è osservare il decorso. Se ho un'infezione da HCV la cosa è diversa, la diagnosi è utile. C'è un motivo per raggiungere la diagnosi precisa: la scelta del trattamento terapeutico. Se questo fine non c'è, allora è inutile continuare.
• Non infettive:
  • Alcol: nelle donne il danno epatico è molto superiore all'uomo. In Italia c'è un gradiente nord-sud del tasso di danno da alcol, mentre c'è un gradiente sud-nord per il danno da epatovirus.
  • Tossici: funghi (amanita falloide); prodotti di erboristeria: tra le erbe ci sono sostanze molto tossiche (digitale, cicuta), il paziente che usa erbe non lo dice al medico durante la diagnosi; farmaci: ci sono alcuni farmaci epatotossici, ma altri che sono epatotossici in forma idiosincratica, il paracetamolo è tossico; tossici ambientali o industriali; abuso di droghe.
  • Fattori metabolici: sono patologie congenite che possono causare danno epatico e quindi dare epatite cronica: malattia di Wilson; sindrome di Reye; deficit di alfa1-antitripsina, fibrosi cistica; porfiria cutanea tarda.

Le epatiti croniche in Italia

• Forme autoimmuni
• Forme da virus epatitici: B, C, delta
• Forme metaboliche

C'è una lieve sovrapposizione tra le aree. Ci sono poi le forme criptogeniche in cui la causa non è riconosciuta o riconoscibile. Escluse tutte le cause di epatite, non riesco a identificare l'eziologia. Tra le forme criptogeniche non è segnata la causa di epatopatia cronica considerata prevalente nel futuro, che è una forma metabolica che si chiama steatoepatite non alcolica.

Alfa 1 antitripsina è interessante perché è il prototipo di una malattia conformazionale. La mutazione genica alla base causa una alterazione della conformazione proteica. Comporta la mancata secrezione della proteina da parte del fegato e la sua esportazione. La sua azione è quella di distruggere le pepsine, per cui la sua assenza causa un danno al livello polmonare: per cui dà un danno sia epatico che polmonare. L'unico trattamento è quello genetico oppure il trapianto epatico. Il fatto che sia una patologia genetica implica che bisogna fare lo screening in tutta la famiglia. La prevalenza è a carico dei virus.

Patogenesi del danno epatico

In genere il virus si replica nella cellula epatica senza modificazioni della funzione cellulare, poiché il mantenimento dell'integrità permette al virus di replicarsi e di diffondersi. I virus epatitici maggiori non hanno un effetto citotossico diretto e possono essere presenti in assenza di reazioni infiammatorie o alterazioni epatocitarie. Il principale meccanismo patogenetico è la risposta del sistema immune contro antigeni virali strutturali e non strutturali. L'espressione a livello della membrana degli antigeni virali in associazione con gli antigeni del sistema di istocompatibilità si associa al loro riconoscimento da parte delle cellule del sistema immune e all'innesco della risposta umorale e cellulo-mediata. Quando l'efficienza della risposta immune non è sufficiente, il virus mantiene la sua attività replicativa e il danno epatico immuno-mediato si mantiene nel tempo.

Epatite fulminante

Rappresenta circa l'1 per mille dei casi. Deriva da una grave insufficienza delle funzioni epatocitarie e da multiple disfunzioni d'organo, inclusi reni, polmoni, midollo osseo, sistema circolatorio e, in particolare, il cervello. Il quadro clinico è alterata eliminazione della bilirubina, riduzione della sintesi dei fattori della coagulazione V, VII, IX, diminuita sintesi del glucosio, diminuito uptake e/o aumentata produzione intracellulare di lattato.

Storia naturale teorica delle epatiti

Questo schema è valido per tutte quelle forme che possono dare cronicizzazione. Ci interessano le forme virali, ma anche il danno tossico. Da questo schema poi si possono fare tanti studi e approfondimenti. Questa può essere l'evoluzione naturale di una epatopatia cronica. Si passa attraverso un delta di tempo che è convenzionalmente 6 mesi. L'epatite cronica può evolvere in cirrosi in un altro delta di tempo; ed è interessante andare a valutarlo. Quali sono i fattori che influenzano il delta? La cirrosi poi evolve verso l'epatocarcinoma. L'epatite acuta può evolvere con una percentuale di casi verso la guarigione. Però può avere anche un esito infausto, come nel caso dell'epatite fulminante. Dobbiamo sapere che questo paziente può cronicizzare, nella migliore delle ipotesi può guarire, ma può anche morire. L'epatite cronica può evolvere in una percentuale variabile verso la guarigione in piccola percentuale. Oppure ci può essere una evoluzione subacuta che comunque evolve verso la morte.

Ci sono le transaminasi che possono avere un livello variabile rispetto al valore massimo normale. Le transaminasi ci possono dare un'idea della diffusione del danno. Se ho 300 U/l il danno è un tot, se ho 3000 U/l il danno sarà esteso in modo diverso. Quali possono essere i marcatori di danno epatico? La bilirubina indiretta se gli epatociti non captano la bilirubina, nell'epatite abbiamo una iperbilirubinemia mista; ipoalbuminemia; TTP. Se ho una forma fulminante vuol dire che la sindrome di insufficienza epatica acuta si instaura nell'arco di una settimana a partire dall'ipertransaminasemia. In questo caso il marcatore deve avere una emivita molto breve. I fattori della coagulazione hanno una emivita di 6-8 ore. Quindi anche se l'albumina ha una emivita normale, nel caso dei fattori della coagulazione posso avere valori diversi dalla mattina alla sera. Se ho un paziente con epatite acuta con ipoglicemia significa che è un paziente agli sgoccioli. Se il fegato diventa insufficiente, tutto il sangue tossico che viene dalla circolazione intestinale passa nel circolo sistemico. Il marcatore è l'ammonio e dal punto di vista clinico il paziente comincia a perdere le funzioni superiori, va incontro all'encefalopatia porto-sistemica. Perciò abbiamo coagulopatie ed encefalopatie che sono i due marcatori più importanti.

Quadri clinici di epatite

Sottolineiamo che l'epatite acuta fulminante colpisce in 7 giorni. L'epatite acuta sintomatica o oligosintomatica è un concetto che dobbiamo tenere presente. Un'epatite acuta può avere le manifestazioni cliniche di una normale influenza. Questo spiega perché si scopre che una persona ha l'epatite A, B ecc. L'epatite acuta può essere non itterica. Andando a vedere i sintomi classificati in gastroenterici e sistemici, ci ritroviamo. Ci sono sintomi di tipo gastroenterico, sistemici e da insufficienza epatica. Da questi sintomi ci potremmo orientare tra le epatiti, ma la conferma si fa con le sierologie.

Le gammaglobuline sono eliminate dal fegato. Per cui l'ipergammaglobulinemia è tipica nelle epatiti, soprattutto quelle croniche. Le gamma-GT sono marcatori aspecifici.

Nella definizione diagnostica dobbiamo dire epatite, cronica o acuta, da... Una volta fatto ciò è utile capire il grado di danno epatico. Purtroppo non ci sono marcatori validati di danno epatico. Come posso fare per definire il danno epatico? L'unico modo è la biopsia epatica. Posso definire l'attività necro-infiammatoria. Dall'istologia posso dire che questa attività è minima, moderata o grave. L'attività indica l'entità del danno e l'evolutività della malattia. Avere questo dato istologico mi consente di avere un dato prognostico della malattia. Ci sono poi degli obiettivi che nell'ambito clinico ci interessano poco e valgono nell'ambito sperimentale: devo confrontare gruppi che siano simili. Se devo fare un trial su un farmaco contro l'epatite B devo sapere da dove parto e dove arrivo. Posso confrontare pazienti con attività moderata che sono sovrapponibili tra loro.

La cirrosi è caratterizzata da setti che delimitano dei lobuli epatici e può essere attiva o inattiva. Posso avere una cirrosi stabilizzata senza infiltrati infiammatori: è una cirrosi inattiva. Questo è il motivo per stadiare la malattia.

Se parlo di epatite parlo di reazione infiammatoria e necrosi. Quando l'epatite guarisce si parla di restitutio ad integrum del tessuto. Se ho l'epatite cronica ho danno continuo e gli epatociti che muoiono vengono sostituiti dalla rigenerazione epatica. Sempre che la trama reticolinica rimanga integra. Se questo sostegno collassa, gli epatociti non sanno dove mettersi. Questa trama si trasforma in setti di collagene. La somma di danno e cicatrizzazione porta alla formazione di noduli che sono epatociti che non hanno più indipendenza, ma lamine bicellulari. Questi tralci connettivali uniscono due spazi porta tra di loro. Con ulteriori evoluzioni, alcuni tralci fibrosi interessano spazi porta con le vene centrolobulari. Questa è la cirrosi: noduli di rigenerazione e setti fibrosi. Questi setti progrediscono. Questa è una cirrosi attiva. La cirrosi stabilizzata invece è quella dell'alcolista che smette di bere.

Iter diagnostico di epatite cronica

Abbiamo detto che le transaminasi sono alte per almeno 6 mesi. Devo capire che cosa sta succedendo. Quello che viene suggerito per fare il minimo di esami con un buon risultato è fare il dosaggio dell'HbSAG [ripassare la sierologia di HBV]. Poi facciamo gli anticorpi anti-HCV e anche anticorpi per vedere se c'è epatite autoimmune. È uscito fuori che c'è HbSAG positivo, probabilmente c'è un'infezione da HBV, allora completo la sierologia del virus B: chiedo HbEAG e anti-HbE. Se il primo è positivo faccio la biopsia, se positiva la seconda mi dice che il paziente è entrato a contatto con il virus B. L'antigene E mi indica una replicazione attiva, per cui non solo il paziente è entrato in contatto con il virus, ma questo si sta replicando. Se l'anti-HBE risulta positivo devo anche cercare di capire se il virus è presente e in quali quantità. Per capirlo devo fare il dosaggio del DNA virale. Se ho l'antigene E negativo, mi aspetto che il virus non si stia replicando, ma il DNA è positivo. Come mai? C'è una mutazione chiamata E-minus: l'epatite è da virus B ma la diagnosi la faccio con il DNA, anche se la sierologia mi dice il contrario. Gli anti-HCV sono generici. Potrebbe essere una cross-reazione non specifica. Si fa il test di conferma che è un test di RIVA in cui si verifica se gli anticorpi effettivamente reagiscono con anticorpi specifici messi su una striscia di carta. Dovrò andare a determinare se: c'è RNA virale e poi che genotipo del virus C è. La risposta della terapia dipende molto dal genotipo virale. Il riferimento al genotipo facile e difficile è legato alla terapia standard che è interferone con ribavirina. Adesso si parla di farmaci per la triplice associazione: telaprivir, boceprevir. Non si danno da soli, ma è una triplice associazione. Sono farmaci che hanno una serie di effetti collaterali. Se gli autoanticorpi sono positivi si fa la biopsia epatica. La diagnosi di epatite autoimmune si fa in base ad uno score per gradi di approssimazione alla certezza di diagnosi. Rispondendo alle domande raggiunge un punteggio. Non è banale fare diagnosi di epatopatia. Se tutto risulta negativo allora bisogna andare a cercare altre eziologie fino ad arrivare alla biopsia epatica. Quando non abbiamo identificato la causa prima, anche la biopsia epatica può aiutare.

Rappresentazione di come si studia una biopsia epatica

Questo è il sistema di scoring più usato. Si dà a questo parametro un valore numerico da 0 a 3: non c'è attività, lieve attività, moderata attività, attività severa. C'è poi una iniziale formazione dei setti tra gli spazi porta, poi tra spazi porta e vena centrolobulare e poi cirrosi. Dando uno score all'attività e alla fibrosi posso determinare il danno epatocellulare: dall'epatite cronica fino alla cirrosi.

Epatite acuta da virus A

Il virus

HAV è un piccolo virus a acido ribonucleico (RNA) che appartiene alla famiglia dei Picornaviridae. La particella virale è sferica e rivestita da poliproteine capsidiche. L'RNA virale è costituito da una catena singola a polarità positiva. Il virus entra nella cellula epatica mediante un recettore e l'RNA virale è rilasciato dal virione. L'RNA funge sia da messaggero per la sintesi della poliproteina sia da stampo per la sintesi di una catena di RNA a polarità negativa. La patogenesi è dovuta alla risposta immune verso antigeni virali espressi sugli epatociti piuttosto che a un effetto citopatico diretto.

Epidemiologia

La trasmissione si realizza prevalentemente attraverso la via feco-orale, anche se si può verificare occasionalmente anche per via parenterale. Il virus è ubiquitariamente diffuso nel mondo, con più elevata prevalenza nelle regioni dove le condizioni socio-sanitarie sono basse. Nelle zone ad alta endemia è diffusa nei bambini, per la bassa produzione degli anticorpi. Nei paesi industrializzati l'incidenza dell'infezione HAV è progressivamente diminuita. Anche in Italia si è assistito a una drastica riduzione della circolazione del virus nella prima decade di vita. Il decorso dell'infezione varia a seconda dell'età: nell'infanzia l'infezione decorre generalmente asintomatica o pauci-sintomatica, tanto che spesso non viene riconosciuta, mentre nell'adulto può frequentemente essere sintomatica.

La diagnosi

La presenza di anticorpi anti-HAV di classe IgM permette la diagnosi eziologica di epatite acuta A. Compaiono precocemente e rimangono dosabili per 3-6 mesi. Successivamente sono dimostrabili nel siero gli anticorpi anti-HAV di classe IgG.

Quadro clinico

L'incubazione è di 15-50 giorni con una media intorno ai 30 giorni. L'escrezione nelle feci raggiunge il massimo prima della comparsa dei sintomi ed è in questa fase che il paziente ha la massima infettività. L'esordio dei sintomi è improvviso, con malessere, astenia, nausea, vomito e dolore ai quadranti addominali superiori. L'alterazione biochimica più rilevante è l'aumento delle transaminasi fino a 80-100 volte. Può durare da uno a diversi mesi. I casi di epatite fulminante da HAV sono circa il 25% se l'infezione si verifica oltre i 50 anni. In una minoranza di pazienti, la malattia acuta è seguita da una prolungata fase colestatica, autolimitante, con significativo incremento degli indici biochimici della stasi, in particolare bilirubina, e prurito.

Il vaccino

Il vaccino è costituito da una preparazione di virus vivo attenuato in coltura e inattivato con formaldeide. La schedula vaccinale prevede la somministrazione di due dosi, distanziate di 6-12 mesi. Oltre il 95% degli adulti sviluppa anticorpi anti-HAV un mese dopo la prima dose di vaccino. In Italia, la vaccinazione selettiva dei gruppi a rischio sembra la strategia più idonea.