Malattie del fegato

EPATITI CRONICHE VIRALI.

Definizione.

L'epatite cronica virale è una malattia del fegato caratterizzata dalla presenza di un processo necroinfiammatorio del tessuto epatico,

conseguente a un'infezione virale presente da oltre 6 mesi e che non si risolve in una guarigione spontanea. Si caratterizzata

istologicamente per la presenza di un infiltrato flogistico degli spazi portali e di sofferenza epatocellulare, con aree di necrosi più o

meno estese e localizzate alla periferia del lobulo, ed erosione della lamina limitante. Gli unici tre virus In grado di cronicizzare sono

HBV, HDV e HCV. L'espressione clinica può variare dal riscontro di un danno istologico lieve a una necroinfiammazione più

aggressiva che può portare anche a fibrosi e cirrosi.

Clinica e laboratorio.

La maggior parte dei pazienti è asintomatica, pertanto il sospetto clinico si basa sul riscontro di un aumento dei livelli delle

aminotransferasi o di positività degli anticorpi anti-HCV o dell'HBsAg nel corso di test di screening o per un'emodonazione.

Raramente possono essere presenti sintomi sistemici aspecifici quali una affaticabilità, astenia o malessere generale. L'infezione

cronica si associa alla presenza di crioglobulinemia. I sintomi possono essere febbre, artralgie, porpora cutanea e danno renale. Altre

infrequenti manifestazioni extraepatiche, comprendono illichen plan us, la porfiria cutanea tarda, la sialoadenite, l'ulcera corneale di

Mooren. In alcuni pazienti la malattia si può presentare con la comparsa di segni clinici di cirrosi scompensata quali il

sanguinamento da varici esofago-gastriche, l'ascite, la presenza di encefalopatia porto-sistemica o di epatocarcinoma.

All'esame obiettivo, li mostra un'epatomegalia, di entità variabile. In assenza di splenomegalia o di altri segni di malattia cronica di

fegato se non e già evoluta in cirrosi.

AST/ALT è in genere inferiore all'unità, ma tende a invertirsi quando si instaura la cirrosi. Una spiccata ipertransaminasemia indica

di solito una malattia più rapidamente evolutiva. A parte una modesta ipergammaglobulinemia, gli altri test di laboratorio sono

solitamente normali sebbene possano essere presenti modeste alterazioni dei valori della fosfatasi alcalina e della gamma-GT.

Istologia.

La biopsia epatica rappresenta l'esame di riferimento per la diagnosi di epatite cronica. I diversi quadri possono essere classificati in

rapporto alla sede e all'estensione del danno epatico.

La forma più lieve è caratterizzata dall'espansione dei tratti portali da parte di un infiltrato di cellule mononucleate che non oltrepassa

la cosiddetta lamina limitante, ovvero la zona che separa gli epatociti dagli spazi portali. La normale architettura lobulare epatica

rimane pressoché immodificata, mentre la fibrosi risulta essere molto limitata.

La cosiddetta epatite lobulare, definita anche epatite acuta a lenta risoluzione, mostra un quadro di infiltrato portale associato a

diversi "foci" di infiammazione e necrosi; l'architettura lobulare è ben conservata e può essere presente una minima fibrosi

periportale.

La terza forma istologica, già indicata come epatite cronica attiva, raggruppa un largo spettro di lesioni li diversa gravità. Le

alterazioni morfologiche sono:

• infiltrato di cellule mononucleate degli spazi portali che si allunga all'interno del lobulo;

• presenza di necrosi periportale con erosione della lamina limitante e danno degli epatociti;

• formazione di setti fibrosi connettivali che si estendono a partire dagli spazi portali all'interno del lobulo. La necrosi a

ponte può interessare solo gli spazi portali o tratti portali e vene centrolobulari.

Sono stati proposti metodi semi-quantitativi per la valutazione delle alterazioni isto-patologiche in termini di gradazione della

infiammazione di stadiazione della fibrosi. Così tutte le epatiti croniche vengono considerate come forme di un'unica malattia, ma a

differente severità.

Numerose sono le epatopatie che possono presentarsi con una compromissione prevalente degli spazi portali e che somigliano ad

un'epatite cronica virale. Tra queste le forme più frequenti sono l'epatite autoimmune, la cirrosi biliare primitiva e la colangite

sclerosante primaria. Viceversa nel Morbo di Wilson e nella forma da deficit di alfa1-antitripsina, II coinvolgimento parenchimale è

prevalente, almeno inizialmente, e solo successivamente coinvolgerà gli spazi portali.

Epatite cronica da HBV

Storia naturale.

La diagnosi è spesso occasionale, poiché la maggior parte delle infezioni acute acquisite nel primi anni di vita va incontro a

cronicizzazione in maniera silente. L'infezione perinatale cronicizza in circa il 90% dei casi mentre quella acquisita nella prima

infanzia nel 30% dei casi. Negli adulti l'infezione è quasi sempre autolimitante dopo un·episodio di epatite acuta, spesso itterica, che

guarisce con lo sviluppo di anticorpi anti-HBs in oltre il 95% dei casi.

Sono state identificate tre fasi potenzialmente successive:

• immunotolleranza: si osserva più frequentemente in seguito a una trasmissione virale perinatale ed è caratterizzata dalla

presenza nel siero dell'HBeAg e da elevati livelli di HBV-DNA, ma con transaminasi normali o solo modestamente

alterate. Non si associa a un danno epatico rilevante. Può durare diversi anni ed evolve verso una forma a bassa

replicazione virale attraverso la sieroconversione ad anti-HBe. Rappresenta un cospicuo serbatoio virale in grado di

infettare altri soggetti attraverso contatti interumani o sessuali. L'assenza di una necroinfiammazione è spiegata dal fatto

che i soggetti infettati non presentano una risposta immunologica cellulo-mediata.

• Immunoattività: si osserva dopo la trasmissione cosiddetta "orizzontale" dell'HBV che avviene più frequentemente durante

la prima infanzia o l'adolescenza. Il livelli sierici di HBV DNA sono più bassi, di solito compresi tra 104 e 106, mentre i

valori delle aminotransferasi sono particolarmente alterati in presenza di un'attiva necroinfiammazione a livello epatico che

può evolvere verso la cirrosi. È inoltre importante definire due forme cliniche distinte: l'epatite cronica HBeAg positiva

(wild tiype) e la forma HEeAg negativa (minus). Nella forma wild-type si determina una sieroconversione ad anti-HBe. Il

paziente può andare incontro a una fase di bassa replicazione o non replicativa con spegnimento dell'attività

necroinfiammatoria del fegato. In alcuni pazienti invece, nonostante la negatività dell'HBeAg e la positività dell' anti-HBe,

la replicazione virale può continuare, associata a ipertransaminasemia.

• Bassa replicazione o non replicativa.

Diagnosi.

È indicata dalla presenza dell'HBsAg, mentre la sua clearance coincide con la guarigione e l'acquisizione dell'immunità, indicata

dalla presenza degli anticorpi anti-HBs. Quelli che hanno risolto spontaneamente l'infezione presentano sia gli anticorpi anti-HBs sia

quelli anti-HBc, sebbene solo questi ultimi possano essere presenti quando il contagio è avvenuto in epoca molto remota. Una volta

accertata l'infezione cronica da HBV è fondamentale definire lo status relativo all'HBeAg e agli anticorpi anti-HBe. È possibile

distinguere:

• l'epatite cronica HBeAg positiva: pazienti HBeAg positivi con aminotransferasi elevate dovrebbero essere osservati per

3-6 mesi in considerazione della possibilità di sieroconversione spontanea HBeAg e Anti-HBe.

• l'epatite cronica HBeAg negativa; dovrebbero essere trattati nel caso di attiva replicazione virale (HBV-DNA> l

I05copie/mL)

• lo stato di portatore cronico inattivo di HBsAg. Vanno monitorati periodicamente con aminotransferasi e HBV.

Terapia.

I farmaci attualmente utilizzati nella terapia dell' epatite B sono:

1. Immunomodulatori: l

o IInterferone (IFN) alfa-2a; I

o IFN alfa-2b;

o IFN peghilato alfa-2a. I

1. I Analoghi nucleosidici:

o lamivudine; . i

o entec3Vlr;

o telbivudin.

1. Analoghi nucleotidici

o adefovir;

o tenofovir.

Epatite cronica da HDV.

Storia naturale.

HCV rappresenta in Italia la causa più frequente di epatite cronica. In molti casi non è accompagnata da chiari segni clinici e/o

biochimici di malattia. L'infezione primaria è del tutto asintomatica ne1 60-70% dei casi e cronicizza nel 50-85 %, in rapporto a

variabili come il tipo di inoculo, l'età e lo stato immunitario dell'ospite. Nel 30-50% dei casi l'evoluzione cronica è caratterizzata da

persistenza del virus con aminotrasferasi normali, mentre nel 50-70% dei casi si osservano aminotrasferasi elevate o fluttuanti. In una

quota variabile l'epatite cronica può poi evolvere verso la cirrosi epatica e l'epatocarcinoma.

Nell'evoluzione della malattia giocano infatti un ruolo fondamentale alcuni fattori legati all'ospite quali sesso, età e sorgente

dell'infezione, coinfezioni con altri virus epatitici o con HIV, alterazioni dello stato immunitario, fattori genetici e razziali, alcol,

farmaci, e dismetabolismo. Cause metaboliche. Queste condizioni, sono in grado di promuovere la steatosi, portando così a un

peggioramento della necroinfiammazione e della fibrosi mediante meccanismi complessi e multifattoriali.

L'epatite cronica è in grado di indurre o favorire malattie extra-epatiche; la più frequente è la crioglobulinemia mista. Le

manifestazioni cliniche della crioglobulinemia si osservano in circa il 5% dei pazienti e consistono per lo più in porpora, artralgie,

che in alcuni casi si accompagnano a danno renale cronico e neuropatIa periferica. L'associazione al linfoma non-Hodgkin a cellule B

è stata dimostrata ma è rara.

Diagnosi e indagini.

Nell'ambito dei marcatori indiretti, il test immunoenzimatico di terza generazione (EIA III) per il rilevamento degli anticorpi anti-

HCV assicura un'ottima performance diagnostica, raggiungendo una sensibilità superiore al 99%. I marcatori diretti dell'infezione si

basano sulla ricerca e sulla quantificazione del genoma virale nel sangue del paziente mediante tecnologie molecolari ad elevata

sensibilità. La determinazione di HCV-RNA deve essere richiesta solo in presenza di positività per anti-Hcv. In caso di

immunosoppressione o qualora si sospetti un'infezione recente, la ricerca dell'HCV-RNA dovrebbe essere eseguita

indipendentemente dal risultato del test anti-HCV. La quantificazione dell'HCV-RNA non fornisce alcuna Informazione prognostica,

non essendo correlata con la prognosi di malattia né con la progressione del danno epatico. Un altro test importante è la

determinazione del genotipo virale. I pazienti con infezione cronica da HCV hanno spesso l