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Malattie del fegato

Appunti di gastroenterlogia: lezione frontale integrata con studio autonomo dal libro di testo di riferimento, dell’Harrison e con articoli di PUB MED.

Ottimo per: preparare l’esame; preparare il test di abilitazione; preparare il concorso nazionale di specializzazione.

Esame di Gastroenterologia docente Prof. M. Cicala

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Patogenesi del danno epatico.

In genere il virus si replica nella cellula epatica senza modificazioni della funzione cellulare, poiché il mantenimento dell'integrità

permette al virus di replicarsi e di diffondersi. I virus epatitici maggiori non hanno un effetto citotossico diretto e possono essere

presenti in assenza di reazioni infiammatorie o alterazioni epatocitarie. Il principale meccanismo patogenetico è la risposta del

sistema immune contro antigeni virali strutturali e non strutturali. L'espressione a livello della membrana degli antigeni virali in

associazione con gli antigeni del sistema di istocompatibilità si associa al loro riconoscimento da parte delle cellule del sistema

immune e all'innesco della risposta umorale e cellulo-mediata. Quando l'efficienza della risposta immune non è sufficiente, il virus

mantiene la sua attività replicativa e il danno epatico immuno-mediato si mantiene nel tempo.

Epatite fulminante.

Rappresenta circa l'l per mille dei casi. Deriva da una grave insufficienza delle funzioni epatocitarie e da multiple disfunzioni

d'organo, inclusi reni, polmoni, midollo osseo, sistema circolatorio e, in particolare, il cervello. II quadro clinico è alterata

eliminazione della bilirubina, riduzione della sintesi dei fattori della coagulazione V, VII, IX, diminuita sintesi del glucosio,

diminuito uptake e/o aumentata produzione intracellulare di lattato.

Storia naturale teorica delle epatiti.

Questo schema è valido per tutte quelle forme che possono dare cronicizzazione. Ci interessano le forme virali, ma anche il danno

tossico. Da questo schema poi si possono fare tanti studi e approfondimenti. Questa può essere l'evoluzione naturale di una

epatopatia cronica. Si passa attraverso un delta di tempo che è convenzionalmente 6 mesi. L'epatite cronica può evolvere in cirrosi in

un altro delta di tempo; ed è interessante andare a valutarlo. Quali sono i fattori che influenzano il delta? La cirrosi poi evolve verso

l'epatocarcinoma. L'epatite acuta può evolvere con una percentuale di casi verso la guarigione. Però può avere anche un esito

infausto, come nel caso dell'epatite fulminante. Dobbiamo saper che questo paziente può cronicizzare, nella migliore delle ipotesi

può guarire, ma può anche morire. L'epatite cronica può evolvere in una percentuale variabile verso al guarigione in piccola

percentuale. Oppure ci può essere una evoluzione subacuta che comunque evolve verso la morte.

Ci sono le transaminasi che possono avere un livello variabile rispetto al valore massimo normale. Le transaminasi ci possono dare

una idea della diffusione del danno. Se ho 300 U/l il danno è un tot, se ho 3000U/l il danno sarà esteso in modo diverso. Quali

possono essere i marcatori di danno epatico? La bilirubina indiretta se gli epatociti non captano la bilirubina, nell'epatite abbiamo una

iperbilirubinemia mista; ipoalbuminemia; TTP. Se ho una forma fulminante vuol dire che la sindrome di insufficienza epatica acuta

si instaura nell'arco di una settimana a partire dall'ipertransaminasemia. In questo caso il marcatore deve avere una emivita molto

breve. I fattori della coagulazione hanno una emivita di 6-8 ore. Quindi anche se l'albumina ha una emivita normale, nel caso dei

fattori della coagulazione posso avere valori diversi dalla mattina alla sera. Se ho un paziente con epatite acuta con ipoglicemia

significa che è un paziente agli sgoccioli. Se il fegato diventa insufficiente tutto il sangue tossico che viene dalla circolazione

intestinale passa nel circolo sistemico. Il marcatore è l'ammonio e dal punto di vista clinico il paziente comincia a perdere le funzioni

superiori, va incontro all'encefalopatia porto-sistemica. Per ci abbiamo coagulopatie ed encefalopatie che sono i due marcatori più

importanti.

Quadri clinici di epatite.

Sottolineiamo che l'epatite acuta fulminante colpisce in 7 giorni. L'epatite acuta sintomatica o oligosintomatica è un concetto che

dobbiamo tener presente. Una epatite acuta può avere le manifestazioni cliniche di una normale influenza. Questo spiega perchè si

scopre che una ha l'epatite A, B ecc. L'epatite acuta può essere non itterica. Andando a vedere i sintomi classificati in gastroenterici e

sistemici, ci ritroviamo. Ci sono sintomi di tipo gastroenterico, sistemici e da insufficienza epatica. Da questi sintomi ci potremmo

orientare tra le epatiti, ma la conferma si fa con le sierologie.

Le gammaglobuline sono eliminate dal fegato. Per cui l'ipergammaglobulinemia è tipica nelle epatiti, soprattutto quelle croniche.

Le gamma-GT sono marcatori aspecifici.

Nella definizione diagnostica dobbiamo dire epatite, cronica o acuta, da.... Una volta fatto ciò è utile capire il grado di danno

epatico. Purtroppo non ci sono marcatori validati di danno epatico. Come posso fare per definire il danno epatico? L'unico modo è

la biopsia epatica. Posso definire l'attività necro-infiammatoria. Dall'istologia posso dire che questa attività è minima, moderata o

grave. L'attività indica l'entità del danno e l'evolutività della malattia. Avere questo dato istologico mi consente di avere un dato

prognostico della malattia. Ci sono poi degli obiettivi che nell'ambito clinico ci interessano poco e valgono nell'ambito sperimentale:

devo confrontare gruppi che siano simili. Se devo fare un trial su un farmaco contro l'epatite B devo sapere da dove parto e dove

arrivo. Posso confrontare pazienti con attività moderata che sono sovrapponibili tra loro.

La cirrosi è caratterizzata da setti che delimitano dei lobuli epatici e può essere attiva o inattiva. Posso avere una cirrosi stabilizzata

senza infiltrati infiammatori: è una cirrosi inattiva. Questo è il motivo per stadiare la malattia.

Se parlo di epatite parlo di reazione infiammatoria e necrosi. Quando l'epatite guarisce si parla di restitutio ad integrum del tessuto.

Se ho l'epatite cronica ho danno continuo e gli epatociti che muoiono vengono sostituiti dalla rigenerazione epatica. Sempre che la

trama reticolinica rimanga integra. Se questo sostegno collassa, gli epatociti non sano dove mettersi. Questa trama si trasforma in

setti di collagene. La somma di danno e cicatrizzazione porta alla formazione di noduli che son epatociti che non hanno più

indipendenza, ma lamine bicellulari. Questi tralci connettivali uniscono due spazi porta tra di loro. Con ulteriori evoluzioni, alcuni

tralci fibrosi interessano spazi porta con le vene centrolobulari. Questa è la cirrosi: noduli di rigenerazione e setti fibrosi. Questi setti

progrediscono. Questa è una cirrosi attiva. La cirrosi stabilizzata invece è quella dell'alcolista che smette di bere.

Iter diagnostico di epatite cronica.

Abbiamo detto che le transaminasi sono alte per almeno 6 mesi. Devo capire che cosa sta succedendo. Quello che viene suggerito per

fare il minimo di esami con un buon risultato è fare il dosaggio dell'HbSAG [ripassare la sierologia di HBV]. Poi facciamo li

anticorpi anti-HCV e anche anticorpi per vedere se c'è epatite autoimmune. È uscito fuori che c'è HbSAG positivo, probabilmente c'è

una infezione da HBV, allora completo la sierologia del virus B: chiedo HbEAG e anti-HbE. Se il primo è positivo faccio la biopsia,

se positiva la seconda mi dice che il pz è entrato a contatto con il virus B. l'antigene E mi indica una replicazione attiva, per cui non

solo il pz è entrato in contatto con il virus, ma questo si sta replicando. Se l'anti-HBE risulta positivo devo anche cercare di capire se

il virus è presente e in quali quantità. Per capilo devo fare il dosaggio del DNA virale. Se ho l'antigene E negativo, mi aspetto che il

virus non si sta replicando, ma il DNA è positivo. Come mai? C'è una mutazione chiamata E-minus: l'epatite è da virus B ma la

diagnosi la faccio con il DNA, anche se la sierologia mi dice in contrario. Gli anti-HCV sono generici. Potrebbe essere una cross-

reazione non specifica. Si fa il test di conferma che è un test di RIVA in cui si verifica se gli anticorpi effettivamente reagiscono con

anticorpi specifici messi su una striscia di carta. Dovrò andare a determinare se: c'è RNA virale e poi che genotipo del virus C è. La

risposta della terapia dipende molto dal genotipo virale. Il riferimento al genotipo facile e difficile è legato alla terapia standard che è

interferone con ribavirina. Adesso si parla di farmaci per la triplice associazione: telaprivir, boceprevir. Non si danno da soli, ma è

una triplice associazione. Sono farmaci che hanno una serie di effetti collaterali. Se gli autoanticorpi sono positivi si fa la biopsia

epatica. La diagnosi di epatite autoimmune si fa in base ad uno score per gradi di approssimazione alla certezza di diagnosi.

Rispondendo alle domande raggiunge un punteggio. Non è banale fare diagnosi di epatopatia. Se tutto risulta negativo allora bisogna

andare a cercare altre eziologie fino ad arrivare alla biopsia epatica. Quando non abbiamo identificato la causa prima, anche la

biopsia epatica può aiutare.

Rappresentazione di come si studia una biopsia epatica.

Questo è il sistema di scoring più usato. Si dà a questo parametro un valore numerico da 0 a 3. non c'è attività, lieve attività,

moderata attività, attività severa. C'è poi una iniziale formazione dei setti tra li spazi porta, poi tra spazi porta e vena centrolobulare e

poi cirrosi. Dando uno score all'attività e alla fibrosi posso determinare il danno epatocellulare: dall'epatite cronica fino alla cirrosi.

Epatite acuta da virus A

Il virus.

HAV è un piccolo virus a acido ribonucleico (RNA) che appartiene alla famiglia dei Picornaviridae. La particella virale è sferica e

rivestita da poliproteine capsidiche L'RNA virale è costituito da una catena singola a polarità positiva. Il virus entra nella cellula

epatica mediante un recettore e l'RNA virale rilasciato dal virione. L'RNA funge sia da messaggero per la sintesi della poliproteina

sia da stampo per la sintesi di una catena di RNA a polarità negativa.

La patogenesi è dovuta alla risposta immune verso antigeni vira1i espressi sugli epatociti piuttosto che a un effetto citopatico diretto.

Epidemiologia.

La trasmissione si realizza prevalentemente attraverso la via feco-orale, anche se si può verificare occasionalmente anche per via

parenterale. Il virus è ubiquitariamente diffuso nel mondo, con più elevata prevalenza nelle regioni dove le condizioni socio-sanitarie

sono basse. Nelle zone ad alta endemia è diffusa nei bambini, per la bassa produzione degli anticorpi. Nei paesi industrializzati

l'incidenza dell'infezione HAV è progressivamente diminuita. Anche in Italia si è assistito a una drastica riduzione della circolazione

del virus nella prima decade di vita. II decorso dell'infezione varia a seconda dell'età: nell'infanzia l'infezione decorre generalmente

asintomatica o pauci-sintomatica, tanto che spesso non viene riconosciuta, mentre nell'adulto può frequentemente essere sintomatica.

La diagnosi.

La presenza di anticorpi anti-HAV di classe IgM permette la diagnosi eziologica di epatite acuta A. Compaiono precocemente e

rimangono dosabili per 3-6 mesi. Successivamente sono dimostrabili nel siero gli anticorpi anti-HAV di classe IgG.

Quadro clinico.

L'incubazione è di 15-50 giorni con una media intorno ai 30 giorni. L'escrezione nelle feci raggiunge il massimo prima della

comparsa dei sintomi ed è in questa fase che il paziente ha la massima infettività. L'esordio dei sintomi è improvviso, con malessere,

astenia, nausea, vomito e dolore ai quadranti addominali superiori. L'alterazione biochimica più rilevante è l'aumento delle

transaminasi fino a 80-100 volte. Può durare da uno a diversi mesi. I casi di epatite fulminante da HAV sono circa il 25% se

l'infezione si verifica oltre i 50 anni. In una minoranza di pazienti, la malattia acuta è seguita da una prolungata fase colestatica,

autolimitante, con significativo incremento degli indici biochimici della stasi, in particolare bilirubina, e prurito.

Il vaccino.

Il vaccino e costituito da una preparazione di virus vivo attenuato in coltura e Inattivato con formaldeide. La schedula vaccinale

prevede la somministrazione di due dosi, distanziate di 6-12 mesi. Oltre il 95% degli adulti sviluppa anticorpi anti-HAV un mese

dopo la prima dose di vaccino. In Italia, la vaccinazione selettiva dei gruppi a rischio sembra la strategia più idonea. È consigliata ai

soggetti non immuni che si recano in zone a elevata endemia, ai militari, al personale ospedaliero, ai soggetti istituzionalizzati, agli

omosessuali attivi, ai tossicodipendenti, agli emofilici.

Epatite acuta da virus E

Il virus.

L'HEV è un agente eziologico responsabile di epatite a trasmissione feco-orale. È costituito da una particella sferica di 27-34 nm, il

cui genoma è una catena singola di RNA a polarità positiva. Lo studio delle sequenze genomiche ha permesso di identificare almeno

4 genotipi maggiori. I genotipi 3 e 4 sono stati identificati nei paesi sviluppati. Non è ancora ben noto il meccanismo di replicazione.

Epidemiologia.

È endemico in molti paesi in via di sviluppo dove, a causa delle modeste condizioni igienico-sanitarie, il virus può facilmente essere

trasmesso per via feco-orale e contamInare l'acqua. Epidemie sono state riportate in India, Nepal, Algeria e, più recentemente, in

Messico. In Europa e negli Stati Uniti l'epatite E non è presente in forma endemica. I casi di epatite E sporadici sono riportati In paesi

sviluppati, quali Nord-America, Europa e Giappone, suggerendo che l'infezione possa essere più frequente di quanto fino ad oggi

ritenuto.

La diagnosi.

Test sierologici che permettono di dimostrare la presenza di anticorpi di classe IgG e IgM, e con la ricerca di HEV-RNA. Gli

anticorpi di classe IgM sono presenti nella fase di esordio e dopo circa 2 settimane compaiono gli anticorpi IgG, dosabili per oltre 10

anni dopo la guarigione.

Il quadro clinico.

Il periodo di incubazione varia da 15 a 40 giorni. L'esordio può essere brusco, con modica ipertermia, nausea, vomito e dolori

addominali. Dopo circa una settimana, al picco della necrosi epatocellulare, compare l'ittero, che si mantiene per 10-15 giorni. La sua

caratteristica principale è 1'elevata mortalità, fino al 20%, nelle donne in gravidanza, soprattutto durante il terzo trimestre. La morte è

dovuta a encefalopatia, diatesi emorragica e insufficienza renale, ma le ragioni di questo andamento così severo sono sconosciute.

La prevenzione.

L'interruzione della diffusione mediante il miglioramento delle norme igieniche. Sono in corso di studio vaccini ottenuti con proteine

ricombinanti.

HBV.

Il virus.

È il prototipo di una famiglia di virus ad DNA, gli Hepadnaviridae. La particella infettiva, o particella di Dane, è rivestita da un

mantello lipoproteico, contenente l'antigene di superficie (HbsAg), all'interno del quale si trova il nucleocapside caratterizzato

dall'antigene core (HBcAg), che a sua volta contiene il genoma virale e l'enzima DNA polimerasi. Il genoma è una catena di DNA a

doppia elica incompleta, le principali regioni codificanti sono quattro. La regione S codifica per le proteine del mantello costituenti

l'antigene o HbsAg; il gene C codifica per la proteina core dal cui assemblaggio ha origine il nucleocapside. La forma secretoria della

proteina è denominata proteina "E" o HBeAg, che appare precocemente nel siero dei soggetti con infezione acuta. nr~Y\rln'"llp P

nnl1mpraslc.a. indispensabile per la traè polimerasica, i Il gene X codifica per la proteina HBx, le cui funzioni sono ignote. L'HBV è

classificabile in 8 genotipi maggiori.

Il ciclo replicativo dell'HBV.

Si lega a recettori di membrana sulla superficie degli epatociti e penetra nel citoplasma dove viene liberato dal rivestimento di

superficie, rilasciando l'acido nucleico a doppia elica incompleta. La catena parziale di DNA viene completata a opera della DNA

polimerasi virale e migra nel nucleo della cellula epatica come DNA circolare o cccDNA. Qui è sottoposta a trascrizione, dando

luogo a numerosi RNA pregenomici con funzione di stampo per la retrotrascrizione a DNA virale di nuova sintesi. In seguito il DNA

può essere impacchettato nel nucleocapside e quindi, nel reticolo endoplasmatico, acquisire il rivestimento di superficie dando luogo

alla formazione di virioni completi.

Patogenesi del danno epatico.

Non è direttamente citopatico e non procura di per sé un danno alla cellula infettata. La vera causa del danno epatico è la reazione del

sistema immunitario dell'ospite che aggredisce le cellule infettate causandone la necrosi. Non necessariamente l'infezione da HBV è

seguita da epatite: può infatti instaurarsi una condizione di "immunotolleranza". Una tale evenienza e frequente nei bambini infettati

in periodo perinatale. Nel caso in cui gli antigeni vengano riconosciuti si ha la comparsa di danno epatico. Durante la fase acuta

un'efficace e polivalente risposta cellula-mediata può determinare l'eradicazione della replicazione virale e anche la risoluzione

dell'infezione. Al contrario, se l'episodio necro-infiammatorio acuto non è stato in grado di eradicare la replicazione virale, il sistema

immune continua a esercitare un'azione di lisi degli epatociti infetti senza raggiungere l'eliminazione completa dell'infezione.

Epidemiologia.

Oltre 400 milioni di portatori cronici di virus B in tutto il mondo. Più di 50 milioni di nuove infezioni da HBV in un anno. È

prevalente in Asia, Africa e America Latina, mentre nel paesi dell'Europa nord-occidentale, del Nord America e dell'Australia la

prevalenza e Inferiore all'l %. Nelle aree iperendemiche, l'infezione si verifica principalmente nel periodo peri-natale e nell'infanzia.

Circa il 90% dei bambini nati da madre HBeAg sieropositiva diventa portatore cronico di HBsAg. il Virus è presente in quasi tutti i

liquidi biologici del portatore, la trasmissione può avvenire per contagio interumano. I fattori di rischio più frequentemente implicati

nella diffusione dell'infezione B sono l'uso di droga endovena, la convivenza con portatori di HBsAg, trattamenti estetici e

l'esposizione sessuale.

La diagnosi.

Si basa sulla determinazione dell'HBsAg in un soggetto prececentemente negativo. La fase di viremia è indicata dalla presenza di

HBV-DNA nel siero ed è accompagnata, dalla comparsa di HBeAg. Questa serie di eventi caratterizza il periodo di incubazione e ha

durata 160-180 giorni. La produzione di anticorpi contro l'HBcAg è la prima risposta immunologica dell'ospite. Nella fase iniziale di

malattia la positività degli anticorpi IgM anticore è ad alto titolo e successivamente decresce nel tempo. É accompagnata dalla

risposta anticore di classe IgG, che permane nel tempo indefinitamente. Quando l'infezione evolve verso la guarigione, l'HBV-DNA

e 1'HBeAg scompaiono dal siero e si rende dosabile l'anticorpo anti-HBe. In seguIto il titolo dell'HBsAg declina fino a scomparire e,

compaiono gli anticorpi anti-HBs, che tendono a perdurare nel tempo.

Il quadro clinico.

È eterogeneo poiché nella maggior parte dei casi il decorso è subclinico, come suggerito dal grande numero di pazienti con infezione

cronica che non riportano storia di epatite acuta. Il quadro classico è quello con una fase prodromica di diversi giorni, caratterizzata

da malessere e anoressia. In alcuni pazienti, si osservano sintomi da malattia da immuno-complessi, quali sindrome sicca, febbre,

lesioni cutanee orticarioidi e artropatia simmetrica. Può avere un decorso più severo negli adulti rispetto ai bambini. L'epatite

fulminante si manifesta in circa l' l % dei pazienti e si suppone che il meccanismo patogenetico sia la massiva lisi degli epatociti

infettati, dovuta a cellule del sistema immunitario. La probabilità di guarigione dell'epatite acuta B è inversamente proporzionale

all'età.

Vaccino contro HBV.

L'uso delle immunoglobuline (HBIG) fornisce immunità solo temporanea e attualmente il loro impiego è limitato ai neonati da madre

HBsAg positiva entro 12 ore dalla nascita. È disponibile un vaccino ricombinante ottenuto dal lievito o da altre cellule in grado di

esprimere l'antigene di superficie HBsAg. Già nel 1991 l'OMS poneva l'indicazione di inserire la vaccinazione antiepatite B nei

neonati e/o adolescenti nei calendari vaccinali nazionali. Poiché la trasmissione perinatale gioca un ruolo fondamentale è stato

introdotto un altro fondamentale strumento, efficace nella prevenzione: lo screening obbligatorio per i marcatori del virus nelle donne

al terzo trimestre di gravidanza. La vaccinazione è inoltre consigliata agli appartenenti a gruppi a rischio.

Terapia.

I passi in avanti dell'ambito terapeutico sono stati enormi. Abbiamo due armi:

• interferon che ha un dosaggio un po' più elevato. Ha il vantaggio di essere una terapia a termine. Allo scadere dell'anno si

sospende la terapia e si valuta l'efficacia. L'ideale e l'obiettivo è la sieroconversione anti-E e il DNA che scompare.

L'obiettivo secondario è la sieroconversione anti-S che indica la guarigione totale. Il virus anche quando sembra scomparso

mantiene il DNA negli epatociti e questo nella immunosoppressione può riattivarsi e dare epatite fulminante.

• Farmaci che derivano dalla terapia dell'HIV: abbiamo trascrittasi inversa. Sono farmaci senza particolari effetti collaterali,

con somministrazione orale. Alcuni sono molto efficaci, però non si sa quando smettere di usarli. L'uso di questi inibitori

comporta di seguire la terapia fino a tempo indeterminato. Questo perchè una volta smessa la terapia, la replicazione virale

può riprendere.

L'epatite acuta da virus Delta.

Il virus.

Il genoma di HDV è un RNA ed è il più piccolo agente infettante l'uomo. Codifica per una sola proteina, l'antigene delta (HDAg). Il

meccanismo di replicazione è peculiare poiché il virus non codifica per una polimerasi. E probabile che il virus utilizzi l'RNA

polimerasi della cellula per la sintesi dell'HDAg e la sintesi di nuove catene di H DV-RNA. Esistono almeno 8 distinti genotipi con

differente distribuzione geografica.

Patogenesi.

Non si ha evidenza di una citotossicità diretta; classico danno immunopatogenetico.

Epidemiologia.

L'incidenza è in declino nei paesi più sviluppati. HDV rimane un rilevante problema nelle molte regioni sottosviluppate in cui

l'infezione cronica da HBV è ancora endemica. In Italia la prevalenza è passata da oltre il 20% alla fine degli anni '80 a meno del

10% alla metà degli anni '90. Il reservoir di HDV è sostenuto oggi sia dal soggetti infettati negli Anni '70 e '80 che da giovani adulti

immigrati per lo più da aree dell'Europa Orientale dove il virus delta e ancora endemico.

Modalità di infezione.

La dipendenza di HDV dal virus B condiziona i diversi modi di infezione. La co-infezione acuta si verifica in caso di contemporanea

esposizione a HDV e a HBV in un soggetto che non era precedentemente infettato da HBV. La presenza di HDV-RNA è successiva

alla comparsa di HBsAg nel siero, poiché la formazione dei virioni HDV necessita della sintesi della proteina di superficie del virus

B. Si associa a una viremia delta della durata di pochi giorni. Quando il sistema immune elimina il virus B, l'infezione delta è

eliminata per la mancanza della funzione helper del virus B. I pazienti con infezione cronica HBV sono invece esposti alla

sovrainfezione delta. In questi casi, la sovrainfezione HDV trova la condizione ideale per la sua replicazione. L'infezione delta

assume decorso rapido con una fase acuta caratterizzata da elevati livelli di viremia ed espressione dell'HDAg in oltre il 50% degli

epatociti.

La diagnosi.

I marcatori di infezione devono essere eseguiti in tutti i soggetti HBsAg positivi che si presentino per la prima volta all'osservazione

e nei portatori cronici di HBV che presentino variazioni significative durante il corso dell'infezione. Nelle fasi precoci dell'infezione

compaiono gli anticorpi anti-HD di classe IgM e le IgG. Nella co-infezione il titolo delle IgM tende a decrescere rapidamente nel

tempo e gli anticorpi anti-HD di classe IgG indicano la guarigione dell'epatite. Nella sovrainfezione gli anticorpi anti-HDV IgM

perdurano nel tempo e la loro positività indica sempre la presenza di una malattia da HDV in fase fionda.

Il quadro clinico.

La maggioranza delle co-infezioni si presenta come un'epatite acuta di gravità variabile. Una possibile caratteristica è la comparsa di

un picco bifasico dei valori delle transaminasi. La sovrainfezione causa epatiti severe che assumono non raramente un decorso

fulminante.

Epatite acuta da virus dell'epatite C

Il virus.

È un piccolo virus a RNA, nella famiglia dei flaviviridae. Il genoma è costituito da RNA a singola elica che codifica per una singola

poliproteina. La poliproteina è tagliata in proteine strutturali che includono 2 glicoproteine dell'envelope (El ed E2), la proteina del

nucleocapside (core-C) e diverse proteine non strutturali. II genoma ha un alto grado di variabilità. L'analisi delle sequenze

nucleotidiche di diversi isolati virali ha permesso di identificare almeno 6 genotipi maggiori di differente distribuzione geografica.

Meccanismi di replicazione virale.

L'epatocita è il primo sito di infezione e replicazione. L'HCV si attacca ad un complesso recettoriale e l'RNA è rilasciato nel citosol.

L'HCV non si replica nel nucleo ma si dirige verso i ribosomi al quali si lega, formando il complesso tradizionale che legge la catena

di RNA positivo sintetizzando un precursore virale. L'RNA viene processato da parte di proteasi virali e dell'ospite in proteine

strutturali e non.

Patogenesi.

Durante la fase acuta di malattia la risposta linfocitaria citotossica è intensa e multispecifica, cioè diretta contro varie sequenze del

virus contemporaneamente. Nei pazienti che guariscono tale risposta rimane più intensa rispetto ai pazienti che cronicizzano, nei

quali tende a svanire. La risposta cellulo-mediata, più che la risposta anticorpale, svolge quindi un Importante ruolo.

Epidemiologia.

L'incidenza di nuove infezioni è in decremento nei paesi industrializzati mentre è ancora elevata nel mondo sottosviluppato. In Italia

la prevalenza negli adulti è circa il 3%, mentre è dello 0,6% in quella tra i 14 e i 19 anni. Questo trend riflette la riduzione dei casi

post-trasfusionali, dovuti alla più recente introduzione di sensibili test di biologia molecolare. Attualmente il rischio di infezione

acuta C è associato alla tossicodipendenza, alle procedure medico-chirurgiche quali alla dialisi, esposizione sessuale, tatuaggi,

piercing e agopuntura.

Si stima che l'incidenza annua di nuove infezioni nella popolazione generale sia 4-6 casi per 100.000.

Diagnosi.

È certa quando, in un soggetto precedentemente negativo, compaiono gli anticorpi anti-RCV. La presenza degli anticorpi è già

dimostrabile al momento dell'esordio clinico nella maggior parte dei pazienti. In tal caso occorre escludere l'eventualità di un danno

epatico acuto di altra origine in un portatore cronico di infezione da HCV. L'unica modalità per dimostrare la presenza di infezione è

basata sull'identificazione dell'acido nucleico virale (HCVRNA) mediante tecniche di biologia molecolare

Il quadro clinico.

È generalmente paucisintomatica e spesso del tutto asintomatica. Il 70-80% dei casi era anitterico e senza sintomi rilevanti. Il periodo

di incubazione è di circa 7-8 settimane, con variabilità compresa tra 2 e 30 settimane, e raramente nel periodo prodromico sono

presenti i sintomi classicamente associati all'epatite acuta quali febbre, rash cutanei, nausea. Le alterazioni enzimatiche sono

modeste. L'infezione acuta che si risolve spontaneamente si associa più frequentemente a incremento monofasico delle transaminasi

e a ittero. L'infezione acuta può guarire spontaneamente con scomparsa del virus dal siero e dal fegato e normalizzazione completa e

definitiva delle transaminasi in circa il 30% dei casi.

Il vaccino contro HCV.

Non esiste profilassi passiva con immunoglobuline. Lo sviluppo di un vaccino efficace è l'obiettivo ancora non raggiunto per le

difficoltà legate alla mancanza di sistemi di cultura cellulare o di modelli animali accessibili, per l'elevata eterogeneità virale e per le

incomplete conoscenze sul ruolo degli anticorpi neutralizzanti.

Terapia dell'epatite acuta.

Non esiste terapia specifica per l'epatite virale acu- ' ta non complicata. La gestIone lnclude misure di supporto, sorveglianza dei sin

tomi e attenzione alle possibili complicanze, in particolare l'evoluzione in epatite fulminante. .

Terapia dell'epatite acuta B

l'epatite acuta B non costituisce un indicazione ad un trattamento antivirale. : in un numero limitato di casi con epatite severa o

fulminante, il trattamento con l'analogo nucleosidico lamlvudina, : SI aSSOCIava a mIglioramento della prognosi rispetto a controlli

storici non trattati.

Terapia dell'epatite acuta C

la terapia con interferone alfa è in grado di determinare l'elimInazIone del VIrus, e qUIndi di prevenire la · . dei pazienti,

indipendentemente dal protocollo di trattamento, dal tipo e dal dosaggio del farmaco, e dalla durata della terapia stessa.

EPATITI CRONICHE VIRALI.

Definizione.

L'epatite cronica virale è una malattia del fegato caratterizzata dalla presenza di un processo necroinfiammatorio del tessuto epatico,

conseguente a un'infezione virale presente da oltre 6 mesi e che non si risolve in una guarigione spontanea. Si caratterizzata

istologicamente per la presenza di un infiltrato flogistico degli spazi portali e di sofferenza epatocellulare, con aree di necrosi più o

meno estese e localizzate alla periferia del lobulo, ed erosione della lamina limitante. Gli unici tre virus In grado di cronicizzare sono

HBV, HDV e HCV. L'espressione clinica può variare dal riscontro di un danno istologico lieve a una necroinfiammazione più

aggressiva che può portare anche a fibrosi e cirrosi.

Clinica e laboratorio.

La maggior parte dei pazienti è asintomatica, pertanto il sospetto clinico si basa sul riscontro di un aumento dei livelli delle

aminotransferasi o di positività degli anticorpi anti-HCV o dell'HBsAg nel corso di test di screening o per un'emodonazione.

Raramente possono essere presenti sintomi sistemici aspecifici quali una affaticabilità, astenia o malessere generale. L'infezione

cronica si associa alla presenza di crioglobulinemia. I sintomi possono essere febbre, artralgie, porpora cutanea e danno renale. Altre

infrequenti manifestazioni extraepatiche, comprendono illichen plan us, la porfiria cutanea tarda, la sialoadenite, l'ulcera corneale di

Mooren. In alcuni pazienti la malattia si può presentare con la comparsa di segni clinici di cirrosi scompensata quali il

sanguinamento da varici esofago-gastriche, l'ascite, la presenza di encefalopatia porto-sistemica o di epatocarcinoma.

All'esame obiettivo, li mostra un'epatomegalia, di entità variabile. In assenza di splenomegalia o di altri segni di malattia cronica di

fegato se non e già evoluta in cirrosi.

AST/ALT è in genere inferiore all'unità, ma tende a invertirsi quando si instaura la cirrosi. Una spiccata ipertransaminasemia indica

di solito una malattia più rapidamente evolutiva. A parte una modesta ipergammaglobulinemia, gli altri test di laboratorio sono

solitamente normali sebbene possano essere presenti modeste alterazioni dei valori della fosfatasi alcalina e della gamma-GT.

Istologia.

La biopsia epatica rappresenta l'esame di riferimento per la diagnosi di epatite cronica. I diversi quadri possono essere classificati in

rapporto alla sede e all'estensione del danno epatico.

La forma più lieve è caratterizzata dall'espansione dei tratti portali da parte di un infiltrato di cellule mononucleate che non oltrepassa

la cosiddetta lamina limitante, ovvero la zona che separa gli epatociti dagli spazi portali. La normale architettura lobulare epatica

rimane pressoché immodificata, mentre la fibrosi risulta essere molto limitata.

La cosiddetta epatite lobulare, definita anche epatite acuta a lenta risoluzione, mostra un quadro di infiltrato portale associato a

diversi "foci" di infiammazione e necrosi; l'architettura lobulare è ben conservata e può essere presente una minima fibrosi

periportale.

La terza forma istologica, già indicata come epatite cronica attiva, raggruppa un largo spettro di lesioni li diversa gravità. Le

alterazioni morfologiche sono:

• infiltrato di cellule mononucleate degli spazi portali che si allunga all'interno del lobulo;

• presenza di necrosi periportale con erosione della lamina limitante e danno degli epatociti;

• formazione di setti fibrosi connettivali che si estendono a partire dagli spazi portali all'interno del lobulo. La necrosi a

ponte può interessare solo gli spazi portali o tratti portali e vene centrolobulari.

Sono stati proposti metodi semi-quantitativi per la valutazione delle alterazioni isto-patologiche in termini di gradazione della

infiammazione di stadiazione della fibrosi. Così tutte le epatiti croniche vengono considerate come forme di un'unica malattia, ma a

differente severità.

Numerose sono le epatopatie che possono presentarsi con una compromissione prevalente degli spazi portali e che somigliano ad

un'epatite cronica virale. Tra queste le forme più frequenti sono l'epatite autoimmune, la cirrosi biliare primitiva e la colangite

sclerosante primaria. Viceversa nel Morbo di Wilson e nella forma da deficit di alfa1-antitripsina, II coinvolgimento parenchimale è

prevalente, almeno inizialmente, e solo successivamente coinvolgerà gli spazi portali.

Epatite cronica da HBV

Storia naturale.


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia
SSD:
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Gabriel_strife di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Gastroenterologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Campus biomedico - Unicampus o del prof Cicala Michele.

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