Metodologia clinica: Malattie del fegato

Indicatori di funzione epatica

• Indicatori di infezione virale
• Indicatori di proliferazione cellulare
• Indicatori per malattie da accumulo

Indicatori di alterazione delle vie biosintetiche

1. Proteine
• Tutte prodotte a livello epatico (no Fattore VIII e immunoglobuline)
• Al fegato compete anche la funzione catabolica degli A.A. (transaminazione, deaminazione con formazione dello ione ammonio e successiva trasformazione in urea)
2. Elettroforesi delle proteine sieriche
3. Test di funzionalità epatica, anche se non sono indicatori specifici di malattie del fegato
4. Sintesi proteica più evidente nelle forme croniche

Indicatori di danno epatico

• Indicatori di danno/necrosi
• Indicatori di colestasi

Indicatori di infezione virale

• Indicatori di proliferazione cellulare
• Indicatori per malattie da accumulo

GLOBULINE [20-35 g/L]

Sono un gruppo eterogeneo di proteine (α, β, γ).

Generalmente nelle malattie croniche, cirrosi e epatiti, si può manifestare iperglobulinemia di grado variabile.

IPERGAMMAGLOBULINEMIE

Indicano attivazione del sistema reticolo endoteliale contro antigeni gastrointestinali.

Nella cirrosi epatica alcolica l'ipergammaglobulinemia è associata ad un aumento delle IgA e si assiste alla fusione delle bande.

Nella cirrosi biliare primitiva l'ipergammaglobulinemia è associata ad un aumento delle IgM.

L'alfa1-antitripsina è una proteina con attività antiproteasica. Risulta ridotta o assente nelle cirrosi ad eziologia ignota o nell'ittero colestatico giovanile.

1. INDICATORI DI ALTERAZIONE DELLE VIE BIOSINTETICHE

1d. Attività Protrombinica

È una delle indagini più sensibili per misurare la capacità funzionale residua nelle forme acute e croniche.

Il fegato sintetizza il fibrinogeno, il fattore V e i...

fattori vit. K-dipendenti (II,VII, IX e X) anomalie della via estrinseca eintrinseca con un prolungamento deltempo di protrombina (PT) e, nelleforme più avanzate, dell’APTTL’attività protrombinica viene determinata su plasma con il metodo di Quick(37°C, Ca e Tromboplastina) che valuta la via estrinseca e comune dellacoagulazione.Il valore teorico è compreso tra 70 e 100%. –Può essere espresso anche in secondi [12 14 sec], in PT ratio [0.9-1.1].L’INR è un modo di esprimere il PT da riservarsi ai pazienti in terapiaanticoagulante orale con antagonosti della vitamina KMarcati aumenti del tempo di PT >5 sec sopra il controllo (non corretto datrattamento con Vit K) sono un segno negativo sia nelle forme acute checroniche.

INDICI DI FUNZIONE EPATICA

• INDICATORI DI ALTERAZIONE DELLE VIE BIOSINTETICHE
• INDICATORI DELLA FUNZIONE ESCRETRICE (E DIDETOSSIFICAZIONE)
• INDICATORI DI DANNO EPATICO:indicatori di

danno/necrosi

indicatori di colestasi

• INDICATORI DI INFEZIONE VIRALE
• INDICATORI DI PROLIFERAZIONE CELLULARE
• INDICATORE DEL METABOLISMO MINERALE (ferro e rame)

2. INDICATORI DELLA FUNZIONE ESCRETRICE(E DI DETOSSIFICAZIONE)

2a. BILIRUBINA

• 75-80% dal catabolismo dell'emoglobina.
• 20% dal ricambio di proteine contenenti l'Eme25 (mioglobina, citocromi, enzimi)
• Circola reversibilmente legata all'albumina
• A livello epatico viene coniugata (mono- e di-glucurunide nel r.e. da parte dell'enzima microsomiale UDO-glucuroniltranferasi) e secreta nei canalicoli biliari e da qui nella bile.
• Nell'intestino i glucurunidi sono scissi dalleidrolasi batteriche, la bilirubina è ridotta dai batteri intestinali ad urobilinogeno e successivamente trasformata in stercobilina.
• Una parte dell'urobilinogeno viene riassorbito dall'intestino, mentre una parte raggiunge la circolazione generale e viene escreta con le urine.

2.

INDICATORI DELLA FUNZIONE ESCRETRICE(E DI DETOSSIFICAZIONE)

2a. BILIRUBINA TOTALE  – La Bilirubina plasmatica [0,1 - 1 mg/dl 7 17mmol/L] è quasi tutta in forma non coniugata

LA BILIRUBINA CONIUGATA può essere facilmente legata con i sali di diazonio per formare composti colorati (540 nm) (BILIRUBINA DIRETTA)

La BILIRUBINA NON CONIUGATA reagisce lentamente e richiede l’aggiunta di sostanze acceleranti (caffeina, detergenti o DMSO)

Valori di riferimento:

(BILIRUBINA INDIRETTA) – B. Diretta 0 0.2 mg/dL – B. Indiretta 0.2 0.8 mg/dL

La Bilirubina aumenta prima della comparsa dell’ittero che si manifesta tra 2 e 2,5 mg/dl.

2. INDICATORI DELLA FUNZIONE ESCRETRICE(E DI DETOSSIFICAZIONE)

2e. Modificazioni del metabolismo della Bilirubina

Iperproduzione

Diminuita captazione epatica

Ridotta coniugazione epatica

Diminuita escrezione nella bile per cause epatiche o extraepatiche

Di conseguenza l’ittero può essere classificato con i differenti meccanismi

dell'iperbilirubinemia:

• Pre-epatico, prevalentemente da emolisi
• Epatocellulare
• Postepatico o ostruttivo o colestatico

L'APPROCCIO PIÙ RAZIONALE ALLA DIAGNOSI DI ITTERO PARTEDALLA RICERCA DEL TIPO DI BILIRUBINA PRINCIPALMENTEPRESENTE NEL PLASMA

1. INDICATORI DELLA FUNZIONE ESCRETRICE(E DI DETOSSIFICAZIONE)
2. ITTERI DA BILIRUBINA PREVALENTEMENTE NON CONIUGATA

Iperproduzione di bilirubina

Diminuita captazione epatica

In assenza di malattie epatiche si può avere aumento di bilirubina non coniugata per aumentata produzione (emolisi, emorragie), per eritropoiesi inefficace (anemia emolitica) o per diminuita captazione.

Difetti di coniugazione epatica

Congeniti

Iperbilirubinemia neonatale (L'iperB. non coniugata del neonato è transitoria e dovuta ad un deficit della glucoronil-transferasi)

Aumenti della B. non coniugata anche nella sindrome di Gilbert (difetto autosomico dominante con difetto di captazione e di coniugazione in assenza di malattia

epatica) edovuta ad assenza dell'attività nella sindrome di Crigler-Najjar, glucuronil-transferasica

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Malattie Epatiche

2. INDICATORI DELLA FUNZIONE ESCRETRICE(E DI DETOSSIFICAZIONE)

2c. ITTERI DA BILIRUBINA PREVALENTEMENTE CONIUGATA

I livelli sierici si innalzano quando esiste un danno della funzione escretrice o quando il flusso biliare è ostacolato a livello canalicolare o del dotto biliare principale (colestasi intra e extraepatico)

I livelli più alti si trovano nelle ostruzioni biliari complete: in questo caso la bilirubina non raggiunge l'intestino e le feci sono tipicamente pallide.

La comparsa di bilirubina nelle urine è una spia precoce di danno epatico (epatiti virali e tossiche) che può precedere l'ittero.

Disordini congeniti:

Sindrome di Dubin-Johnson difetti nella funzione

Sindrome di Rotor delle vie escretrici

Colestasi familiare

Disordini acquisiti:

Da farmaci (ormoni steroidei)

Ittero

post-operatorio (anestesia)

Epatiti e cirrosi

Ostruzione biliare extraepatica

2. INDICATORI DELLA FUNZIONE ESCRETRICE(E DI DETOSSIFICAZIONE)

2f. UROBILINOGENO

• In condizioni normali si elimina 1mg/die di urobilinogeno per via urinaria.
• Scompare dalle urine quando vi è un'ostruzione biliare completa
• La concentrazione di urobilinogeno può aumentare in corso di danno epatico perché il fegato non è in grado di trattenere il bilinogeno che ritorna dal circolo portale
• Non è un test diagnostico particolarmente utile, ma è usato come indicatore di evoluzione della malattia (in forme ostruttiva con assenza di urobilinogeno, la ricomparsa indica una parziale risoluzione dell'ostruzione)

2. INDICATORI DELLA FUNZIONE ESCRETRICE(E DI DETOSSIFICAZIONE)

2g. Sali Biliari [5 10 mmol/L]

• Sono derivati dal colesterolo coniugati con glicina e taurina ed escreti nella bile.
• Nelle malattie epatobiliari di tipo colestatico la

concentrazione plasmatica è elevata quando i livelli di bilirubina sono ancora normali.

La valutazione del metabolismo dei salibiliari è utile in pazienti privi di ittero in cui si sospetti una patologia epatica.

INDICATORI DELLA FUNZIONE ESCRETRICE (E DI DETOSSIFICAZIONE) - 2h.

Urea [11-50 mg/dl] e Ione Ammonio [20-80 mg/dl]

Lo ione ammonio è prodotto principalmente dal metabolismo degli A.A. Il suo metabolismo a livello epatico avviene attraverso il ciclo dell'urea che viene prevalentemente escreta dal rene. Circa il 25% passa nell'intestino dove viene convertito in ammoniaca.

In caso di malattia epatica cronica e/o insufficienza epatica acuta, i livelli ematici di urea diminuiscono. Contemporaneamente si ha iperammonemia. Iperammonemia anche nei deficit congeniti di singoli enzimi del ciclo dell'urea.

INDICI DI FUNZIONE EPATICA

INDICATORI DI ALTERAZIONE DELLE VIE BIOSINTETICHE

INDICATORI DELLA FUNZIONE ESCRETRICE (E DI DETOSSIFICAZIONE)

INDICATORI DI DANNO EPATICO:

INDICATORI DI DANNO/NECROSI

indicatori di colestasi

INDICATORI DI INFEZIONE VIRALE

INDICATORI DI PROLIFERAZIONE CELLULARE

INDICATORI PER MALATTIE DA ACCUMULO

3. INDICATORI DI DANNO EPATICO (danno/necrosi)