Malattie del fegato

MALATTIE DEL FEGATO

Esami di laboratorio Pag 1 Epatopatie croniche croniche Pag 8

(virale, alcolica, autoimmune, NAFLD e NASH,

Esami strumentali Pag 2 emocromatosi, Malattia di Wilson, deficit

Itteri Pag 3 α1AT, Sd Budd-Chiari)

Insufficienza epatica Pag 5 Ipertensione portale Pag 14

Epatiti acute Pag 7 Cirrosi e complicanze Pag 16

(varici esofagee, infezioni, encefalopatia

epatica, sd epato-renale)

ESAMI DI LABORATORIO

Permeabilità membrane Protidosintesi Funzione escretoria Cellule di Kupffer

(indici di citonecrosi) (indici di colestasi)

   

AST (GOT) vn 0-30 IU/L fattori della coagulazione fosfatasi alcalina (ALP) vn γ-globulinemia



U - 19 IU/L D 40-129 UI

albumina

 



ALT (GTP) “ “ bilirubina totale <1mg/dl

pseudocolinesterasi

 

LDH vn 240-480 IU/L (PCHES) “ diretta 0-0,4

  

γ-GT vn 8-61 IU/L U colesterolo e suoi esteri “ indiretta 0,3-1



5-36 D Colesterolo <220 mg/dl



[Unità internazionali IU quantità di enzima che trasforma una micromole di substrato in un minuto (unità/litro)]

A. Permeabilità delle membrane (stato funzionale e anatomico degli epatociti). In epatopatie acute e croniche ↑:

 AST (aspartato amino transferasi) = GOT vn 0-30 IU/L U – 19 D

 ALT (alanina “ ) = GTP “

I vn non sono standard in tutti i lab. Variano in base a metodiche, sesso, massa muscolare, eccesso ponderale.

Non si trovano solo nel fegato, ma anche in tessuto muscolare (soprattutto cuore) :

o ↑ in IMA (ma di modesta entità e breve durata, 72h; in epatopatia >1000IU e dura di più);

o ↑ in miosite/dermatomiosite (ma in questo caso aumenta anche CPK, creatinfosfochinasi).

o Nel danno epatocellulare di solito ALT/AST < 1 (tranne in epatite alcolica).

 LDH (vn 240-480 IU) -> non specifico perché ↑ anche in: IMA, necrosi muscoli scheletrici, anemie emolitiche,

leucemie, neoplasie.

 γ-GT (vn 8-61 U/L U - 5-36 D) -> specifico del fegato (in epatocita e dotti biliari).

o ↑ in colestasi e farmaci.

o Particolarmente sensibile all’azione dell’alcol, di cui può rilevare precoce epatotossicità;

o In guarigione da epatite acuta è l’ultimo che si normalizza.

B. Protidosintesi -> ↓ in acute, ma soprattutto in croniche. Ci danno indicazioni quantitative , ovvero n° epatociti ancora

funzionanti.

 Fattori coagulazione -> fegato sintetizza fibrinogeno e fattori vitamina K-dipendenti (II, VII, IX, X) e V. In caso di

deficit ↑ tempo di Quick (o di protrombina, PT)

-> tempo di coagulazione del plasma dopo aggiunta di tromboplastina tissutale. Così si indaga via estrinseca

della coagulazione, escludendo intrinseca che è più lenta. Un aumento:

Ridotta protidosintesi

- Deficit vit K (per es in colestasi) -> normalizzazione PT dopo somministrazione parenterale di vit K (test di

- Koller).

Vn varia a seconda del sistema analitico, quindi è stato introdotto INR (vn 0,9-1,2) che tiene conto anche della

sensibilità del reagente tromboplastinico utilizzato, cosi che gli INR siano paragonabili fra loro.

 Albumina (vn 3,4-4,8 g /dl) -> in corso di epatopatie croniche ↓ proteine plasmatiche totali (< 7 g/dl), in particolare

dell’albumina che ne rappresenta il 60%. Può ↓ anche per sd nefrosica, enteropatie, ustioni.

 PCHES (pseudocolinesterasi) -> indice molto sensibile dell’attività sintetica del fegato, consentendo di monitorare

andamento e prognosi di epatopatia.

 Colesterolo e suoi esteri -> nelle epatopatie croniche, tranne itteri ostruttivi, ↓ colesterolo tot e

↓ col esterificato/col tot (normalmente >2/3). 1

C. Funzione escretoria

 Fosfatasi alcalina (ALP) (40-129 U/l) -> ↑ in colestasi, tumori epatici I e II e talvolta in epatite cronica attiva. Molto

sensibile ma poco specifico: sintetizzato in tessuto osseo, intestino, placenta, rene, duttuli biliari; eliminato da

fegato.

DD: accrescimento, riparazione frattura ossea, pato proliferative dell’apparato scheletrico, rachitismo, osteomalacia,

iperparatiroidismo, osteite deformante.

 Bilirubina tot (<1mg/dl) -> prodotto del catabolismo dell’eme metabolizzata dal fegato.

o Indiretta (0,3-1 mg/dl) -> veicolata dalle proteine plasmatiche. Riflette eq fra produzione e escrezione biliare;

o Diretta (0-0,4) -> coniugata con acido glucuronico. ↑ in pato del parenchima e ostruzione biliare.

D. Stato delle cellule di Kupffer -> iper-γglobulinemia in cirrosi e autoimmuni. Cellule di Kupffer (macrofagiche) normalmente

svolgono azione inibitoria nei confronti di Ag di derivazione intestinale, quindi se non funzionano adeguatamente ci sarà

maggiore stimolazione di risposta Ab.

E. Altri  Ammoniemia (vn <80 mg/dl U; <65 D) -> fegato sintetizza l’urea a partire dall’ammoniaca che deriva da

deaminazione di aa. La maggior parte dell’ammoniaca arriva attraverso circolo portale (prodotta da flora batterica

che agisce su proteine alimentari). Altra parte è prodotta nei reni dove limita l’acidità delle urine e viene escreta

come ione ammonio. ↑ in shunt porto sistemico (iatrogeno o per circoli collaterali da ipertensione portale), per cui

parte di ammoniaca intestinale salta il filtro epatico e va direttamente in circolo. Responsabile di encefalopatia

porto-sistemica. Favorita da alimentazione proteica, emorragie GI, proliferazione della flora batterica.

 AFP (α1-fetoproteina) (vn < 7 ng/ml) -> proliferazione epatociti.

o ↑ modesto: rigenerazione nodulare di cirrosi.

o ↑importante: carcinoma e metastasi

 Marcatori virali

 AutoAb:

o AMA (antimitocondrio) -> cirrosi biliare primitiva

o SMA (antimuscolo liscio); Epatite autoimmune

o LKM (antimicrosomi)

o ANA (antinucleo)

 Ferritina sierica -> proteina intracellulare contenuta soprattutto nel fegato la cui funzione è immagazzinare ferro. La

sua produzione dipende da carenza o eccesso di ferro. Varia anche in flogosi e neoplasie.

 Ceruloplasmina -> è un’α2-glicoproteina legante il rame. ↑in flogosi. ↓in malattia di Wilson e epatiti acute.

 α1-antitripsina -> inibitore di proteasi, soprattutto elastasi di neutrofili. ↑ in flogosi. ↓predispone a enfisema e

cirrosi.

ESAMI STRUMENTALI



ECO e doppler I livello in epatopatie diffuse e focali.

o Caratteristiche morfologiche -> dimensioni, superficie, margini

o Lesioni focali o diffuse

o Vie biliari intra ed extraepatiche

o vasi epatici.

Fibroscan (Elastografia epatica) -> stiffness (grado di fibrosi). Non in pz obesi.

TC -> focali e diffuse. MDC consente studio di formazioni vascolari come angiomi (iperdense); epatocarcinoma (ipodenso).

RM -> per diagnosi neoplasie epatiche primitive, emocromatosi, malattia di Wilson, cirrosi, pato vascolari.

Colangio-RM -> fortemente pesata in T2 per mettere in evidenza liquidi statici (bile, secrezione pancreatica, contenuto

cistico). Usata soprattutto per diagnosi di litiasi biliare.

Biopsia

Cateterismo vene sovra epatiche -> gold standard per valutazione indiretta di pressione portale e della risposta a β-bloccanti.

o Pressione di incuneamento -> nel sinusoide epatico

o Pressione libera -> in vena cava inferiore.

L’ipertensione portale è clinicamente significativa quando >10 mmHg (cirrosi, sd Budd-Chiari).

Criteri di esclusione: trombosi vena porta; HCC multifocale; encefalopatia di grado avanzato; >70 aa; comorbidità

gravi. 2

ITTERI



Ittero pigmentazione patologica giallastra di cute e mucose (bilirubina > 2,5mg/dl)



Subittero pigmentazione giallastra delle sclere (bilirubina >1,5 mg/dl)

METABOLISMO BILIRUBINA: pigmento derivante da catabolismo dell’eme. La bilirubina libera è liposolubile e potenzialmente

tossica perché potrebbe attraversare BEE, per cui è legata all’albumina ( -> b. indiretta) che la veicola al fegato. Qui si stacca,

attraversa la membrana e si lega a ligandine epatocitarie che la veicolano al RE dove glucuronil transferasi la coniuga all’acido

glucuronico -> b. coniugata (diretta), che grazie a MRP2 viene escreta dal polo biliare di epatocita in bile. La bile viene immessa in

intestino. Nell’ileo terminale e nel colon la bilirubina diretta viene deconiugata dalla flora batterica e ridotta -> bilinogeni (uro-,

sterco-, etc), escreti:

 Per la maggior parte con le feci e a causa di ossidazione che avviene nel colon sono responsabili del caratteristico colore;

 Un’altra parte viene riassorbita attraverso ricircolo entero-epatico e torna al fegato;

 Una minima parte passa alla circolazione generale raggiungendo i reni, dove, essendo idrosolubili, attraversano il filtro

renale e vengono eliminati con le urine, ma essendo la concentrazione così bassa normalmente non sono dosabili.

Eventuale riscontro è sempre patologico!

CLASSIFICAZIONE CLINICA: 

A. IPERBILIRUBINEMIA INDIRETTA bili diretta <20% del tot;



B. “ DIRETTA “ >50%

CLASSIFICAZIONE EZIOLOGICA

PRE-EPATICO INTRAEPATICO POST-EPATICO

 ↓ uptake

 



Iperproduzione bilirubina Colestasi extraepatica

Difetto di coniugazione

 Danno parenchimale

 Colestasi intraepatica



1) PRE-EPATICO quando la bilirubina è prodotta in eccesso (↑bili indiretta) il fegato ne aumenta la capacità di captazione ma

non altrettanto la coniugazione e l’escrezione:

o ↑urobilinogeno nell’intestino -> feci ipercromiche

o ↑urobilinogeno renale -> diventa dosabile! (non aumenta bilirubinuria perché bili indiretta è legata a albumina

quindi non attraversa filtro glomerulare).

CAUSE:  Anemie emolitiche

 Eritropoiesi inefficace (eccessiva distruzione eritroblasti)

 Riassorbimento ematomi o grosse emorragie.



2) INTRAEPATICO epatocellulare. ↑bili indiretta e ↑bili diretta. ↓ bili coniugata escreta:

o ↓ modesta urobilinogeno fecale -> non varia il colore!

o ↓ urobilinogeno renale -> indosabile

o ↑ bilirubinuria (per bili diretta) -> urine color marsala!

CAUSE:

 Deficit captazione

 Farmaci

 Sd Gilbert – condizione AD a penetranza incompleta di subittero cronico per difetto parziale di



captazione di bili (riduzione ligandine), che può intensificarsi con digiuno, stress, alcol

iperbilirubinemia indiretta (DD con altre cause: in Gilbert urobilinogeno urinario è

normale/basso).

DIA -> prova del digiuno (300 kcal/die per 2 gg) -> aumento bilirubina >2mg/dl

[NB: bilirubina è il più potente antiossidante, infatti questi pz hanno minor rischio di DM e

complicanze CV]

 SC congestizio – stasi venosa a carico di grosse vene.

 Shunt porta-cava 3

 Difetti di coniugazione

 Ittero neonatale – difetto transitorio glucuronil-transferasi.

 Sd Crigler-Najjar - difetto congenito “ “

 Alterata secrezione

 Sd Dubin-Johnson - “ “ MRP2.

 Colestasi ricorrente familiare – in giovani in maniera ricorrente, senza conseguenze.

 “ progressiva “ - ingravescente, fino a morte per cirrosi.

 “ gravidica - si manifesta nel 3° trimestre e sembra correlata a iperestrogenismo, quindi



non solo ritenzione di bili ma anche di Sali biliari prurito!

TER: colestiramina = resina a scambio ionico che inibisce assorbimento intestinale di

Sali biliari. Regredisce dopo il parto.

 Danno epatocellulare (epatiti, cirrosi)



3) POST-EPATICO l’ostacolo è localizzato alle vie biliari, quindi si ha solo ↑bili diretta:

o ↓urobilinogeno fecale -> feci acoliche (grigio-biancastre)!

o ↓urobilinogeno renale

o ↑ bilirubinuria -> urine color marsala

CAUSE:  Calcoli biliari

 Neoplasie vie biliari o testa pancreas.

APPROCCIO A PZ ITTERICO:

 ANAMNESI (farmaci, storia di chirurgia vie biliari, prurito, variazioni colorazione feci/urine, calo ponderale, febbre)

 EO

 LAB: o bili tot e frazionata

o AST,ALT, γGT, fosfatasi alcalina, albumina, INR

o Sospetto danno epatocellulare -> marcatori virali e autoimmuni

o Giovane -> ceruloplasmina e metabolismo ferro

 IMAGING:

o I livello: ECO

 vie biliari non dilatate: altre indagini di lab e ev BIOPSIA;

 dilatate:

o litiasi -> ERCP con sfinterotomia per bonifica via biliare e se associata calcolosi della colecisti

colecistectomia;

o neoplasia -> TC

o II livello: TC per stadiare;

o III livello (se precedenti non diagnostiche): EUS (ecoendoscopia) o colangio-RM.

4

INSUFFICIENZA EPATICA

Sd clinica caratterizzata da una compromissione globale e di grado rilevante della funzionalità epatica.



1. C R O N I C A progressiva e lenta compromissione delle funzioni epatiche con segni e sintomi di deficit funzionale degli

epatociti (metabolico, biochimico e escretore).

 Compromissione delle funzioni generali -> astenia per ↓protidosintesi; malnutrizione; calo ponderale per ridotto introito

alimentare, alterazioni metaboliche e malassorbimento.

 Alterazione funzioni metaboliche:

o Metabolismo glucidico -> Fegato:

1) sintetizza i fattori di crescita insulino-simili (IGF), sotto stimolo del GH, ad attività ipoglicemizzante;

2) sintetizza glicogeno, che consente rapida immissione di glucosio in circolo a digiuno;

3) gluconeogenesi: sintesi di glucosio a partire da precursori non glucidici (aa)

In stadi più avanzati di IE -> ipoglicemia. | In stadi meno avanzati

o viene allontanato dallo scheletro carbonioso -> chetoacidi e NH3. Parte dall’azoto amminico è utilizzato per

sintetizzare composti azotati, parte è escreta a livello renale sottoforma di urea. In IE ↓aa a catena

ramificata/aa aromatici che correla con alterazioni neurologiche per via di formazione di falsi

neurotrasmettitori.

o M. proteico -> in IE si ha ↓proteine plasmatiche (albumina, globuline, fattori della coagulazione, proteine di

fase acuta). Ipoalbuminemia (emivita albumina 25 gg) -> ↓pressione oncotica -> edemi.

Iper- γ-globulinemia per incapacità di fegato di eliminare Ag tissutali. -> iperglicemia a causa di

iperglucagonemia, perché normalmente fegato metabolizza e inattiva glucagone (iperglicemizzante).

M. aa -> se gli aa non vengono utilizzati per fare proteine, il loro gruppo amminico

o M. azotato -> composti azotati prodotti nell’intestino tenue e nel colon vengono trasportati al fegato tramite

circolo portale, dove 90% viene metabolizzato con il ciclo dell’urea, sostanza neutra, non tossica, solubile e

eliminata con le urine (25-30g/24h). In IE parte di NH3 non può essere trasformata in urea -> passa in circolo ->

attraversa BEE -> astrociti.

o M. lipidico -> nel fegato:

 ossidazione di tgl in ag, con produzione di acetoacetato;

 Sintesi di lipoproteine, col, fosfolipidi e acidi biliari.

In IE malassorbimento di grassi e vitamine A D E K.

o M. farmaci -> tossicità da accumulo.

 Cute:

 Ittero -> la più frequente.

 Prurito -> se da accumulo di Sali biliari

 Spider naevi -> in IE di grado elevato. Nel territorio di distribuzione di cava superiore (volto, torace, arti

superiori).

 Eritema palmare -> meno specifico. Tenar, ipotenar, polpastrelli.

 Endocrine -> fegato sintetizza proteine deputate al trasporto degli ormoni in circolo (globulina che trasporta tiroxina,

trans cortina che trasporta ormoni steroidei); li coniuga per eliminazione intestinale e li metabolizza per eliminazione

renale. In IE met di ormoni sessuali e corticosurrenali è compromesso:

 UOMO -> riduzione libido, ipogonadismo con perdita progressiva dei caratteri sessuali II, ginecomastia.

 DONNA -> amenorrea, sterilità, ipotrofia ghiandole mammarie.

 Ematologiche:

 ↓riserve di acido folico e vit B12 -> anemia macrocitica megaloblastica;

 Leucopiastrinopenia per aumentato sequestro splenico (ipersplenismo);

 Diatesi emorragica -> per ↓sintesi fattori coagulazione e assorbimento intestinale vit K.

 Neurologiche -> soprattutto per azione tossica di ammoniaca, che superando BEE viene assorbita e metabolizzata da

astrociti e per una serie di reazioni comporta anche l’aumento della glutammina. L’eccesso di glutammato, reagendo con

NH3 - > ipertono GABAergico -> evitare bdz e barbiturici! Utile flumazenil (antagonista recettoriale)!

Squilibrio di rapporto fra aa a catena ramificata (leu, isoleu, val) e aa aromatici (fenilala, trp, tyr) in plasma e liquor,

comporterebbe eccessivo passaggio di questi ultimi attraverso BEE -> falsi neurotrasmettitori.

In IE fegato non riesce a metabolizzare mercaptani (cataboliti di meteonina) -> superano BEE e interferiscono con

membrane neuronali. Eliminati con urine e alito -> faetor hepaticus (per presenza di zolfo).

5

PROGNOSI -> per prognosi: Classificazione di Child-Pugh (1 se lieve, 3 se grave):

 Ascite

 Encefalopatia

 Bilirubina

 PT

 Albumina

  

5-6 A 7-9 B >9 C (di solito esclusi da epatectomia parziale, chemioembolizzazione)

-> per definizione di gravità malattia: MELD (Model for End-stage Liver Disease) -> affidabile indice

predittivo di mortalità a 3 mesi: - Concentrazione plasmatica blirubina

- “ “ creatinina

- INR (tempo di protrombina normalizzato).



2. A C U T A sd clinica dovuta a necrosi massiva delle cellule epatiche con improvviso e grave deficit delle funzioni epatiche.

Prognosi è peggiore di cronica ma danno è potenzialmente reversbile.

 Acute liver failure (ALF) -> su fegato sano. Coagulopatia (INR ≥ 1,5) + modificazioni stato di coscienza.

CAUSE:

 Epatiti

 Farmaci (paracetamolo, isoniazide, nimesulide, FANS)

 Tossine fungine (amanita phalloides)

 Solventi industriali

 Malattia di Wilson, sd Reye, steatosi acuta gravidica, sd Budd-Chiari, shock