Malattie del cervelletto

ATASSIE PRIMITIVE

a) Ereditarie

b) Degenerative: autosomiche dominanti associate a MSA, autosomiche recessive "idiopatiche" con esordio nell'infanzia (E.O.C.A.), X-linked "idiopatiche" con esordio in età adulta (I.L.O.C.A.), eredità mitocondriale

Le atassie primitive nel complesso sono malattie rare, eppure la loro classificazione è molto complessa.

Tra le atassie ereditarie quelle più frequenti nel complesso sono le autosomiche dominanti ma la più frequente singolarmente è una autosomica recessiva (l'atassia di Friedrich).

Tra le atassie degenerative alcune si osservano in corso di MSA (atrofia multisistemica), altre invece vedono la degenerazione del solo cervelletto, non ne conosciamo la causa e si suddividono a seconda dell'età di insorgenza:

EOCA significa Early Onset Cerebellar Atrophy,

ILOCA significa Idiopathic Late Onset Cerebellar Atrophy.

Vediamo un po' le forme più comuni e più

importanti: MSA (Atrofia Multi-Sistemica): ne abbiamo già parlato a proposito delle sindromi extrapiramidali: è una patologia degenerativa che insorge in media a 50-60 anni e che coinvolge contemporaneamente più sistemi:

• il cervelletto -> atassia
• i gangli della base -> rigidità
• il sistema neurovegetativo -> ipotensione ortostatica
• il sistema piramidale -> spasticità

I sintomi d'esordio più frequenti della malattia sono proprio quelli cerebellari (30% dei casi); nel tempo compaiono anche sintomi dovuti alla degenerazione di uno o di tutti gli altri sistemi e la morte di solito sopraggiunge dopo 5-10 anni di decorso.

Alla RM notiamo l'associazione tra degenerazione di diverse strutture: atrofia del cervelletto e aspetto "a croce" del tronco encefalico, per degenerazione sia delle vie piramidali che dei circuiti extrapiramidali.

Atassie ereditarie autosomico-recessive: sono un gruppo molto vasto

con delle caratteristiche in comune: - esordiscono in età infantile (con rare eccezioni) - non sono mai atassie "pure": coinvolgimento dei nervi periferici o del midollo coinvolgimento di altri organi A volte sono difficili da identificare come tali, perché siccome sono a espressione recessiva nelle famiglie poconumerose talvolta non si trovano parenti affetti e quindi si scambiano per degenerazioni di tipo EOCA. La più frequente è di gran lunga l'atassia di Friedrich. ATASSIA di FRIEDRICH: È l'atassia ereditaria più frequente in assoluto, rappresentando da sola addirittura il 50% dei casi. Prevalenza: 1: 30.000 – 1: 50.000 persone prevalenza degli eterozigoti: 1: 70 circa. La Friedrich è una patologia a trasmissione autosomico-recessiva ed è una malattia da triplette: è causata dall'espansione di triplette nel gene FRTA (sul cromosoma 9) che codifica per la proteina fratassina; meccanismo come quello.delle corea di Huntington (anche se quella è a trasmissione autosomico-dominante). La particolarità è che l'espansione di triplette non si trova negli esoni ma negli introni del gene, per cui il problema è la mancata trascrizione della proteina. Normalmente le triplette sono da 6 a 36, mentre negli alleli mutanti si trovano da 90 a 1.300 ripetizioni. La gravità della malattia correla inversamente con il numero di triplette presenti nell'allele meno espanso. La fratassina è una proteina che sembra essere coinvolta nell'incorporazione del ferro all'interno degli enzimi mitocondriali: il deficit di fratassina farebbe quindi accumulare il ferro nei mitocondri e favorirebbe la formazione di radicali liberi. Nell'atassia di Friedrich osserviamo degenerazione specialmente dei cordoni posteriori del midollo spinale, dei gangli spinali e dei fasci spino-cerebellari, dunque l'atassia è dovuta all'interruzione delle.

Afferenze che arrivano al cervelletto dal midollo. La RM mostra un cervelletto non atrofico all'inizio, ma le alterazioni sono appunto a carico dei cordoni posteriori del midollo spinale, cioè delle vie ascendenti della sensibilità propriocettiva.

Clinica dell'AF: (4, 2, 2)

• Esordio di solito nella 1a-2a decade di vita (comunque di solito a meno di 25 anni)
• Alterazioni del sistema nervoso (atassia + neuropatia sensitivo-motoria)
• Atassia motoria, disartria, disfagia
• Apallestesia
• Ipostenia, spasticità con Babinski+
• Perdita dei riflessi osteotendinei

Alterazioni dello scheletro:

• Scoliosi (spesso molto grave)
• Piede cavo

Alterazioni cardio-vascolari:

• Ipertrofia del setto interventricolare e del ventricolo sinistro
• Diabete di tipo I (30% dei casi)

La prognosi è pessima: i pazienti con Friedrich sono gravemente invalidi, hanno gravi compromissioni neurologiche, cardiache e respiratorie e di solito non sopravvivono più di dieci anni dopo l'esordio.

In alcuni

Rari casi l'atassia di Friedrich esordisce in età avanzata, oltre i 50 anni, e mostra un quadro neurologico un po' diverso in cui prevale la paraparesi spastica ed i riflessi osteotendinei sono conservati: in questi soggetti di solito almeno uno dei due alleli mostra un numero di ripetizioni non eccessivamente superiore al normale.

Trattamento: purtroppo è una condizione in cui non si può fare molto per il momento, il farmaco più importante per trattare l'atassia di Friedrich è l'idobenone, che è efficace nel ridurre l'ipertrofia cardiaca ma non ha alcun effetto sulle alterazioni neurologiche. Ci sono in corso trials clinici sull'impiego di chelanti del ferro, altri sull'eritropoietina e altri ancora pensano di provare degli inibitori delle istone-deacetilasi.

AVED (Atassia da Deficit di Vitamina E): è la seconda atassia autosomica recessiva per frequenza (molto più rara comunque rispetto alla

Friedrich).

Elementi in comune con la Friedrich:

• esordio giovanile
• no cardiopatia
• atassia
• no diabete
• iporeflessia
• progressione meno severa
• deficit sensibilità propriocettiva
• disartria meno frequente
• spasticità con Babinski+
• neuropatia periferica meno grave

Questa atassia ereditaria è nota come tale solo dagli anni '90, proprio da quando si è scoperto il deficit molecolare alla base dell'atassia di Friedrich: infatti il test genetico su alcuni pazienti etichettati come affetti da Friedrich ha dato risultato negativo, allora poi si è visto che questi avevano invece un'altra mutazione autosomico-recessiva, a carico di un altro gene: un gene deputato al trasporto della vitamina E nel tubo intestinale. Questo gene è stato chiamato aTT (alfa-tocofero-transferasi).

E' molto importante distinguerla dalla Friedrich perché, essendo dovuta a una carenza di vitamina E, la AVED ha una terapia efficace: il...

supplemento di vitamina E. Purtroppo però la degenerazione è irreversibile, quindi la somministrazione di vitamina E mi serve per arrestare la progressione della malattia ma non per curarla del tutto; tuttavia una volta identificata la malattia, posso dare la vitamina E ai parenti del soggetto nel quale ho trovato la stessa mutazione (magari con una diagnosi prenatale) ma che non hanno ancora sviluppato sintomi.