Malattie metaboliche

DIABETE

Tutte le forme sono caratterizzate da iperglicemia.

Diabete di tipo 2 è quello più frequente (90% dei diabetici totali)

I diabetici (sia tipo 1 sia tipo 2) hanno un tasso di mortalità più alto del 75%.

Diabete di tipo 1:

Malattia autoimmune in cui il sistema immunitario riconosce come non self le cellule beta del pancreas, quindi il paziente non è in grado di produrre insulina che deve essere somministrata per via endogena.

Diabete di tipo 2:

Tipicamente insorgenza in età adulta. È una resistenza all'insulina ovvero i livelli di insulina sono normali perché questa viene prodotta dal pancreas, ma le cellule (fegato, muscolo, adipe) non sono in grado di rispondere correttamente all'insulina, quindi non captano glucosio che rimane in circolo.

Nel tessuto adiposo è come se ci trovassimo in una condizione di digiuno quindi avviene idrolisi di trigliceridi con rilascio di acidi grassi in circolo: questo porta ad un forte aumento della concentrazione.

di acidi grassi nel sangue. In questa situazione il fegato capta gli acidi grassi e li trasforma in trigliceridi che vengono accumulati nelle VLDL che verranno poi rilasciate ma che rimarranno in circolo più a lungo a causa del non corretto funzionamento della lipasi lipoproteica che dovrebbe essere attivata da insulina.

Quindi abbiamo elevati acidi grassi e VLDL nel sangue e se mangiamo pasto lipidico i chilomicroni prodotti dall'intestino rimangono in circolo più a lungo. Questo si traduce in pratica in dislipidemia (solitamente ipertrigliceridemia).

Inoltre tanti acidi grassi nel fegato portano a maggiore beta ossidazione con relativo accumulo di acetil-CoA che porta alla produzione di corpi chetonici e quindi una condizione di acidosi (diminuisce il pH ematico). La chetosi fisiologica con formazione di 3-5 mM di corpi chetonici consente il risparmio del glucosio, ma nel diabete si arriva fino a 20 mM che è una condizione di cheto-acidosi.

Inoltre l'iperglicemia

Può portare a glicazione aspecifica di un gran numero di proteine ed una proteina glicata è una proteina che non funziona correttamente.

Inoltre l'iperglicemia può portare ad attivazione di vie metaboliche normalmente poco attive: la via dei polialcoli. Quest'ultima consente di ossidare un gruppo aldeidico del glucosio in un gruppo alcolico, quindi il glucosio diventa sorbitolo (un polialcol). Normalmente con concentrazioni normali di glucosio la velocità di reazione è bassa e il sorbitolo è poco.

In iperglicemia il sorbitolo che viene prodotto è tanto e non si riesce ad eliminarlo in maniera efficiente (di solito fa fruttosio) e questo può portare a risposte infiammatorie con conseguenze molto gravi. Vicino ad un nervo periferico può determinare neuropatia. Mentre in un punto del corpo con rete capillare delicata (retina o glomerulo renale) può alterare la permeabilità capillare.

ecausare ad esempio cecità o nefropatia. Normalmente recuperiamo tutto il glucosio che filtriamo e questo non finisce nelle urine. Però il rene ha un limite di recupero del glucosio e quando superiamo i 200 mg/dl (in qualsiasi momento della giornata) si ha glicosuria ovvero perdita di glucosio nelle urine. Questa concentrazione alta di glucosio nelle urine aumenta molto la pressione osmotica e quindi il rene riassorbe più acqua dall'ultrafiltrato. Per questo motivo avremo una grande perdita di acqua attraverso le urine portando a disidratazione. Infatti uno dei primi sintomi del diabete è la poliuria e nel contempo la costante sensazione di sete. Un danno renale può poi condurre anche ad ipertensione, poiché il rene è responsabile della regolazione della pressione arteriosa. Emoglobina glicata: è un valore importante perché dà idea della glicemia nel lungo termine (degli ultimi mesi) in quanto l'emoglobina haun’emivita di circa 120 giorni.-valori normali: < 6%-diabete: 10-15%
L’insulina regola a livello epatico e muscolare regola la sintesi e la degradazione del glicogeno:l’insulina si lega al recettore e questo porta alla fosforilazione di IRS-1 e questa attiva a sua voltaRAS che lega un GTP; RAS attiva RAF e l’ultima proteina della cascata è 6SK che fosforila unafosfatasi. La fosfatasi defosforila alcune proteine, in particolare la glicogeno sintetasi viene attivataquando perde il gruppo fosfato; la glicogeno fosforilasi viene disattivata quando perde il gruppofosfato.
L’insulina attiva la via che riguarda la PI3K che fosforila PIP2 a formare PIP3 che a sua voltacoinvolge la proteina chinasi AKT che è importante per consentire la traslocazione dei GLUT4sulla membrana plasmatica nei tessuti adiposo e scheletrico.
L’obesità è il principale fattore di rischio per il diabete di tipo 2, perchè un individuo obeso ha

tantitrigliceridi nel tessuto adiposo quindi a parità di attivazione della lipasi ha maggiore disponibilità disubstrati.Ciò signi ca che l’obeso ha maggiore concentrazione di acidi grassi liberi circolanti (legati adalbumina).L’insulina tende ad inibire la lipasi tissutale e se non rispondiamo correttamente all’insulina vienemento questa inibizione quindi si ha ulteriore rilascio di acidi grassi liberi nel sangue.Un elevata concentrazione di acidi grassi liberi vuol dire elevata ossidazione di acidi grassi nellacellula che è segnale di scarsa disponibilità di energia che porta a risparmio di glucosio.Nel muscolo scheletrico un elevata ossidazione di acidi grassi liberi determina una ridottatraslocazione di GLUT4, perchè l’elevata ossidazione di acidi grassi liberi signi ca avere nellacellula tantissimo acil-CoA che determina l’attivazione di un fattore di trascrizione NF-kB che va aregolare la trascrizione di geni

Che impediscono la traslocazione di GLUT4.

Inoltre il tessuto adiposo è un organo endocrino e gli adipociti producono adipochine (ormoni) tra cui ricordiamo l'adiponectina, la cui produzione è maggiore tanto più sono i trigliceridi che l'adipocita accumula. L'adiponectina agisce a livello del tessuto muscolare scheletrico attivando l'AMPK che facilita l'ingresso del glucosio tramite traslocazione di GLUT4 a membrana.

Nel tessuto adiposo di un individuo obeso crolla la produzione di adiponectina e non si ha l'attivazione della via di AMPK. Come se non bastasse questo adipocita produce anche altre molecole tra cui la resistina che antagonizza l'azione dell'insulina.

Abbiamo alterazione della funzione endocrina del tessuto adiposo che produce mediatori dell'infiammazione come IL-6 che attiva macrofagi presenti nel tessuto adiposo che secernono una serie di citochine proinfiammatorie tra cui la TNF-alfa.

Quindi si ha uno stato d'in ammazionecronica di basso grado a cui sono connesse diverse patologie tra cui i tumori. Intervento sullo stato d'in ammazione con l'alimentazione: - molecole antiossidanti - omega 3 e omega 6 che sono precursori della prostaglandine che è mediatoredell'in ammazione. Il recettore per insulina negli adipociti deve interagire con la caveolina 1. Alti livelli di TNF-alfa (tipici dell'obeso) determinano un'aumento della sintesi del lipide dimembrana ganglioside GM-3. Il GM-3 si mangia il recettore per l'insulina che quindi non puòinteragire con la caveolina 1 e quindi non si ha traslocazione di GLUT4 a membrana. Da studi epidemiologici si nota che una dieta ricca di grassi saturi favorisca resistenza insulinica. Viceversa grassi polinsaturi favoriscono la prevenzione a resistenza all'insulina. In particolare unalto rapporto omega 3/omega 6 è protettivo, perchè la prostaglandine derivata da omega

3 è più potente.

IPERCOLESTEROLEMIA

Colesterolo regola la fluidità della membrana plasmatica, è precursore degli ormoni steroidei e precursore degli acidi biliari.

Siamo in grado di sintetizzare colesterolo a partire da acetil-CoA nel citoplasma: questo avviene quando viene esportato citrato dal mitocondrio, il quale è costituito da ossalacetato e acetil-CoA; quando siamo in iperglicemia e con insulina in circolo il ciclo di Krebs è ricco di questi componenti.

La sintesi di colesterolo necessita di molecole di NADPH che deriva dalla via dei pentoso fosfati.

Il nostro organismo è efficiente nel risparmio del colesterolo, infatti la dose raccomandata dai LARN è di assumerne 300 mg/die.

Con la sintesi facciamo circa 800 mg/die.

Le vie che portano invece alla perdita di colesterolo sono:

• sintesi degli ormoni steroidei
• perdita attraverso sali biliari eliminati con le feci

Le diete attuali occidentali arrivano al consumo anche di 800mg/1g di colesterolo al giorno.

E questoincide poi sulla sintesi endogena. Il colesterolo viaggia nel sangue legato alle lipoproteine: ipercolesterolemia —> aterosclerosififi fl ffi fi fi fi

Il colesterolo si trova in forma libera (nella membrana plasmatica) oppure esteri cato in cui OH è legato ad un acido grasso (nelle goccioline lipidiche ovvero lipid droplets).

Estere del colesterolo si forma nella cellula a partire dal colesterolo libero e succede che interviene enzima ACAT.

Per avere il colesterolo nelle lipoproteine ci vuole un donatore di facile per fare il gruppo estereo, questo enzima si chiama LCAT e usa come donatore di colesterolo la fosfatidilcolina.

Il fegato sintetizza colesterolo e l’enzima chiave è l’HMG-CoA reduttasi, ed è anche appunto il tessuto con la più alta attività dell’enzima ACAT.

Può accumulare esteri del colesterolo nelle goccioline lipidiche. In iperglicemia sintetizza trigliceridi e li assembla in VLDL che poi mette in

circolo.I trigliceridi contenuti nelle VLDL vengono idrolizzati ad opera della lipasi lipoproteica che è attivata dall'insulina. Le VLDL diventano LDL che hanno una concentrazione maggiore di colesterolo.

Molti tessuti hanno recettore LDL-R (corteccia surrenale, gonadi, placenta). Se in questi tessuti arriva abbastanza colesterolo la sintesi viene depressa. Le LDL ancora in circolo tornano al fegato che possiede la più alta espressione del recettore LDL-R e che va quindi a reprimere anche qui la sintesi di colesterolo.

Se invece non arriva abbastanza LDL ai tessuti a cui serve il colesterolo allora questi iniziano a sintetizzarlo.

Se il fegato non è in grado di recuperare le LDL dal circolo allora si ha la mancata inibizione di sintesi di colesterolo e come risultato una produzione elevata di colesterolo e quindi di VLDL e LDL che non vengono utilizzate e rimangono in circolo.

Il colesterolo, insieme ai trigliceridi, assunto con la dieta viaggia all'interno dei

chilomicronisintetizzati dall'intestino.