Malattie metaboliche

Malattie metaboliche

Il problema principale che lega la nutrizione alle malattie metaboliche è l’eccesso di nutrienti: l’ipernutrizione.

Peso corporeo ideale

È il peso corporeo che, per una popolazione, è associato al più basso tasso di mortalità e morbilità. BMI tra 20 e 24,9.

Diabete

Meccanismo fisiologico

L’aumento di glicemia agisce sulla parte endocrina del pancreas (cellule beta) a rilasciare insulina, che dà il segnale ai tessuti di captare il glucosio e quindi ridurre la glicemia. Il glucosio entra nelle cellule e va incontro a vie metaboliche, mentre la glicemia scende a valori normali 80-60. A questo punto, per contrastare l’abbassamento della glicemia, viene rilasciato glucagone dalle cellule alpha del pancreas (ormone iperglicemizzante), perché permette l’utilizzo di glicogeno per fornire glucosio o attiva vie di gluconeogenesi. Il glucagone stimola anche idrolisi di trigliceridi nel tessuto adiposo con rilascio di acidi grassi liberi che vengono usati in grande quantità dai tessuti durante il digiuno.

Iperglicemia post-prandiale

Può avere forma e altezza diversa, ovvero può esserci un aumento rapido e un abbassamento altrettanto rapido, oppure una salita graduale prima di raggiungere il picco e tornare giù. Indice glicemico: capacità dei carboidrati contenuti in un alimento di innalzare la glicemia. Carico glicemico: indice glicemico x quantità di carboidrati / 100. Una glicemia fisiologica non dovrebbe arrivare a livelli troppo alti. Sopra i 200 mg/dl (anche dopo un pasto ricco di carboidrati) è diagnosi di diabete. Dopo un pasto ricco di carboidrati dovrei avere valori 130-140, di più è sospetta.

L’insulina viene rilasciata con un meccanismo di esocitosi: le vescicole prendono contatto con la membrana, si fondono e rilasciano il contenuto all’esterno. La quantità di insulina rilasciata è proporzionale alla quantità di glucosio in circolo: la concentrazione di ATP fa da sensore della glicemia (quando la concentrazione di glucosio aumenta di 3 volte, la concentrazione di ATP aumenta di 3 volte). Questo avviene grazie alla presenza di GLUT2 a livello delle cellule beta del pancreas. Più alta è la glicemia e più calcio libero avrò nella cellula: il calcio dà inizio al processo di esocitosi e l’insulina che viene rilasciata dalle cellule pancreatiche è direttamente proporzionale alla glicemia.

Tessuti bersaglio

• Fegato
• Muscolo scheletrico
• Adiposo

GLUT1: tutti i tessuti ma tipico di eritrociti (insulina indipendente). GLUT2: epatocita e pancreas (insulina indipendente). GLUT3: cervello (insulina indipendente). GLUT4: miocita, cardiomiocita, adipocita (insulina dipendente).

L'insulina stimola uptake e utilizzo di glucosio: può essere ossidato per produrre energia nella glicolisi o usato per fare glicogeno. Il glucosio può essere usato per produrre acidi grassi che nel tessuto adiposo vengono esterificati a dare trigliceridi. Il fegato è il tessuto che sintetizza maggiore quantità di acidi grassi sotto effetto di insulina. Nel digiuno prolungato parte di acetil-CoA viene usato per la sintesi di corpi chetonici che sono un combustibile alternativo al glucosio per il cervello.

Glicolisi e glicogeno sintesi nel fegato in presenza di insulina

In presenza di alto rapporto ATP rispetto ad ADP e AMP (ovvero presenza di energia) la velocità di glicolisi aumenta sotto effetto di insulina perché viene stimolata l’attività dell’enzima chiave 6-fosfofruttochinasi. Quando però diminuisce la concentrazione di ATP e abbiamo più AMP, allora la glicolisi rallenta e il glucosio-6-fosfato (ottenuto tramite il primo passaggio che fosforila glucosio in G6P) andrà incontro a glicogeno sintesi. Quindi G6P viene trasformato dalla fosfoglucomutasi in G1P che è il punto di partenza della sintesi del glicogeno. Cioè solo quando la glicolisi viene inibita e la concentrazione di G6P aumenta che il G6P può andare incontro alla sintesi di glicogeno. Sintesi di glicogeno consuma molto ATP: il glucosio va attivato come UDP-glucosio e questo usa 2 legami ad alta energia di UTP.

Come insulina stimola la lipogenesi

Per fare trigliceridi serve il citrato che esce dal mitocondrio; le due molecole che condensano in Krebs per fare citrato sono ossalacetato e acetil-CoA. Quando siamo in iperglicemia nella glicolisi, il glucosio diventa piruvato che va incontro a decarbossilazione dando luogo ad acetil-CoA che entra in Krebs. Il piruvato, inoltre, può anche diventare ossalacetato. Quindi finché ho glucosio in circolo posso fornire Krebs di ossalacetato e acetil-CoA per fare citrato che viene poi ossidato in Krebs. Ad un certo punto però il citrato non viene più ossidato in Krebs e quindi esce dal mitocondrio e porta in questo modo acetil-CoA nel citoplasma. La sintesi di acidi grassi avviene nel citoplasma a partire da acetil-CoA. La sintesi di acidi grassi avviene nel fegato e li esporta sotto forma di trigliceridi all’interno delle VLDL. Queste arrivano all’adipocita dove rilasciano gli acidi grassi che vengono di nuovo accumulati sotto forma di trigliceridi.

Come avviene sintesi e deposito di trigliceridi nel tessuto adiposo

L’insulina attiva la lipogenesi; gli acidi grassi vengono portati da VLDL (dal fegato) e da chilomicroni: i trigliceridi presenti in queste lipoproteine vengono idrolizzati da una lipasi lipoproteica e vengono rilasciati gli acidi grassi captati dal tessuto adiposo, dove poi vanno incontro ad esterificazione (in presenza di glicerolo) e formano nuovamente trigliceridi che vengono qui accumulati. Il glucosio che viene captato dal tessuto adiposo in presenza di insulina serve perché per fare ATP necessaria a trasformare gli acidi grassi in acil-CoA. La sintesi di trigliceridi può partire anche da un’altra molecola (diversa dal glicerolo) che è il DHAP, che è un derivato della glicolisi (altro motivo per cui serve glucosio nel tessuto adiposo).

La sintesi di acidi grassi avviene solo in condizioni di bilancio energetico molto positivo e:

• Sottrae acetil-CoA dall’ossidazione
• Consuma ATP (1 ATP per ciclo)
• Consuma NADH (2 NADH per ciclo) —> fonte: via del pentoso fosfato

Regolazione della sintesi di acidi grassi

• Controllo a breve termine:
  • Acetil-CoA carbossilasi:
    • Citrato è effetto allosterico positivo (che è a sua volta effetto allosterico negativo per glicolisi)
    • Acil-CoA è effetto allosterico negativo
  • Acido grasso sintetasi:
    • Esosi fosfati sono effetti allosterici positivi (esempio: G6P)
• Controllo a lungo termine:
  • Ormoni e dieta che incidono sulla sintesi di acetil-CoA carbossilasi e di acido grasso sintetasi e di altri enzimi accessori
  • In particolare:
    • Dieta ricca di calorie da carboidrati e povera di grassi determina un aumento della sintesi di questi enzimi (+ INSULINA)
    • Dieta ricca di grassi e povera di calorie da carboidrati determina una riduzione della sintesi di questi enzimi (+ GLUCAGONE)

Acetil-CoA carbossilasi regolazione

Citrato determina conversione dell’enzima da dimerico (inattivo) a polimerico (attivo). Il glucagone si lega alle proteine G che attivano un adenilato ciclasi che porta alla formazione di cAMP in grado di attivare una chinasi che fosforila l’enzima determinandone l’inattivazione (insulina al contrario porta diminuzione di cAMP).

Obesità

+20% del peso corporeo ideale —> sovrappeso (BMI ≥ 25). +30% del peso corporeo ideale —> obesità (BMI ≥ 30).

• Primaria: connessa a combinazione di fattori genetici, ambientali e stile di vita
• Secondaria: conseguenza di malattie neuroendocrine

Sindrome metabolica

Quando sono presenti almeno 3 sintomi dei 4 di seguito:

• Obesità
• Resistenza insulinica
• Ipertensione
• Dislipidemia

Ipertrofia degli adiposità: aumento del volume delle cellule (non c’è limite alla quantità di trigliceridi che può accumulare). Iperplasia degli adipociti: aumento del numero delle cellule sviluppata prima della pubertà e per questo motivo l’obesità infantile è un problema molto serio, perché l’iperplasia è un fenomeno reversibile solo in parte. Il tessuto adiposo è un organo in grado di produrre una serie di molecole in grado di comunicare col SNC andando a regolare il senso di sazietà e fame: l’adipocita rilascia leptina che interagisce con l’ipotalamo che determina sazietà. Il problema incorre quando a causa dell’elevata produzione di leptina, l’ipotalamo diventa resistente alla leptina. Nel tessuto adiposo avvengono una serie di alterazioni metaboliche che hanno a che fare con l’infiammazione: il tessuto adiposo di un individuo obeso vede uno stato d’infiammazione misurato in base ai livelli di citochine proinfiammatorie; questa infiammazione cronica di basso grado porta ad una serie di problemi legati ad insulino resistenza.

Diabete

Tutte le forme sono caratterizzate da iperglicemia. Diabete di tipo 2 è quello più frequente (90% dei diabetici totali). I diabetici (sia 1 sia 2) hanno un tasso di mortalità più alto del 75%.

Diabete di tipo 1

Malattia autoimmune in cui il sistema immunitario riconosce come non self le cellule beta del pancreas, quindi il paziente non è in grado di produrre insulina che deve essere somministrata per via endogena.

Diabete di tipo 2

Tipicamente insorgenza in età adulta. È una resistenza all’insulina ovvero i livelli di insulina sono normali perché questa viene prodotta dal pancreas, ma le cellule (fegato, muscolo, adipe) non sono in grado di rispondere correttamente all’insulina, quindi non captano glucosio che rimane in circolo. Nel tessuto adiposo è come se ci trovassimo in una condizione di digiuno quindi avviene idrolisi di trigliceridi con rilascio di acidi grassi in circolo: questo porta ad un forte aumento della concentrazione di acidi grassi nel sangue. In questa situazione il fegato capta gli acidi grassi e li trasforma in trigliceridi che vengono accumulati nelle VLDL che verranno poi rilasciate ma che rimarranno in circolo più a lungo a causa del non corretto funzionamento della lipasi lipoproteica che dovrebbe essere attivata da insulina. Quindi abbiamo elevati acidi grassi e VLDL nel sangue e se mangiamo pasto lipidico i chilomicroni prodotti dall’intestino rimangono in circolo più a lungo. Questo si traduce in pratica in dislipidemia (solitamente ipertrigliceridemia). Inoltre, tanti acidi grassi nel fegato portano a maggiore beta ossidazione con relativo accumulo di acetil-CoA che porta alla produzione di corpi chetonici e quindi una condizione di acidosi (diminuisce il pH ematico). La chetosi fisiologica con formazione di 3-5 mM di corpi chetonici consente il risparmio del glucosio, ma nel diabete si arriva fino a 20 mM che è una condizione di cheto-acidosi. Inoltre, l’iperglicemia può portare a glicazione aspecifica di un gran numero di proteine ed una proteina glicata è una proteina che non funziona correttamente.

Inoltre, l’iperglicemia può portare ad attivazione di vie metaboliche normalmente poco attive: la via dei polialcoli. Quest’ultima consente di ossidare un gruppo aldeidico del glucosio in un gruppo alcolico, quindi il glucosio diventa sorbitolo (un polialcol). Normalmente con concentrazioni normali di glucosio la velocità di reazione è bassa e il sorbitolo è poco. In iperglicemia il sorbitolo che viene prodotto è tanto e non si riesce ad eliminarlo in maniera efficiente (di solito fa fruttosio) e questo può portare a risposte infiammatorie con conseguenze molto gravi. Vicino ad un nervo periferico può determinare neuropatia. Mentre in un punto del corpo con rete capillare delicata (retina o glomerulo renale) può alterare la permeabilità capillare e causare ad esempio cecità o nefropatia. Normalmente recuperiamo tutto il glucosio che filtriamo e questo non finisce nelle urine. Però il rene ha un limite di recupero del glucosio e quando superiamo i 200 mg/dl.