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Lezioni, Farmacologia Appunti scolastici Premium

Appunti presi durante le lezioni di Farmacologia, abbastanza schematici, ma molto utili per chiarire le idee durante un ripasso, prima dell'esame. Presenti quasi tutti gli argomenti del corso, come per esempio: il compito della farmacologia, il farmaco, la via orale.

Esame di Farmacologia generale e speciale docente Prof. M. Pistis

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ESTRATTO DOCUMENTO

Ossicodone

Agonisti parziali:

Buprenorfina

Agonisti-antagonisti:

Pentazocina

Antagonisti: (da utilizzare in caso di overdose)

Naloxone

• Naltrexone

Oppiacei disponibili sul mercato italiano:

Deboli ( 4<VAS<6): Codeina e Tramadolo

• Forti (VAS> 7): Buprenorfina, Morfina, Ossicodone, Fentanyl, Metadone

Effetti degli oppioidi

Sistema nervoso centrale:

Analgesia: aumentano la soglia al dolore e diminuiscono la reattività allo stesso

• Euforia: attivazione dei recettori MU nella VTA

• Disforia: attivazione dei recettori K nella VTA

• Sedazione: depressione del locus ceoeruleus

• Depressione respiratoria: ridotta sensibilità alla CO2, inibizione nel centro del respiro

• → diminuzione Freq. Respiratoria

Miosi: contrazione della pupilla (“a spillo”) → specialmente in caso di intossicazione

• Emesi: attivazione della CTZ

• Antitosse: inibizione del centro della tosse

Depressione respiratoria

Causa: minor sensibilità a livello bulbare dello stimolo ipercapnico

• Aspetti clinici: si manifesta come bradipnea (con lunghe pause apnoiche)

• Terapia: naloxone ev (in emergenza)

Effetti sul sistema gastrointestinale:

Stomaco: riduzione secrezione HCl e motilità

• Piccolo intestino: riduzione secrezioni, atonia

• Sfintere di Oddi: contrazione

• Colon: riduzione attività peristaltica ed aumento del tono

Oppiacei / Oppioidi:

Oppiacei Naturali: Morfina (analgesico); Codeina (antitosse)

• Oppiacei di Sintesi: Eroina (ottenuta acetilando la Morfina); Metadone; Tramadolo

• Antagonisti: Naloxone; Naltrexone

Indicazioni terapeutiche degli oppioidi:

Analgesia: 10 mg di Morfina, utilizzando diverse vie di somministrazione. Catetere

• epidurale o subracnoideo: 3-5 mg morfina seguita da infusione lenta (6-30 ore). Attenzione

alla depressione respiratoria. Qualsiasi via di somministrazione degli oppioidi è lecita.

Edema polmonare acuto: effetto ansiolitico, venodilatazione, riduzione sovraccarico

• cardiaco.

Tosse: l'effetto è ottenuto con dosi basse. Si utilizza la codeina.

• Diarrea: si usano agonisti degli oppioidi che non passano la barriera ematoencefalica

• (loperamide → Imodium).

Anestesia: sono utilizzati in preanestesia per proprietà sedative.

Morfina:

Può essere assorbita per os, anche se la biodisponibilità è ridotta al 25%

• Si usano soprattutto vie di somministrazione parenterali, per ottenere rapidamente un effetto

• terapeutico.

E' legata per circa il 35% alle proteine plasmatiche ed ha un metabolismo epatico che

• comporta la glicuronazione della morfina

I due metaboliti che si formano sono attivi e la morfina-6-glicuronata è più potente della

• morfina stessa

Rimane l'analgesico oppiaceo più valido nel dolore grave, nonostante provochi spesso

• nausea e vomito. Provoca distacco mentale ed euforia

Fentanyl e derivati:

Fentanyl (Fentanest, Duragesic)

Sufentanil (Fentatenil)

Vengono molto utilizzati in anestesia e nell'immediato post-operatorio per la rapidità d'azione e per

la breve emivita, che li rende molto maneggevoli.

Metadone (Eptadone): ha emivita lunga (15-40 ore) ed una minore intensità d'azione.

Per questo motivo causa una sindrome d'astinenza meno grave di morfina ed eroina.

Usato nei SERD per disintossicazione da Eroina.

E' ben assorbito per via orale.

Il picco plasmatico si osserva dopo 4 ore.

Il 90 % è legato alle proteine plasmatiche.

Si accumula a livello tissutale, da dove viene rilasciato lentamente nella circolazione sistemica.

Una volta al dì, sotto forma di sciroppo.

Classificazione del dolore

Dolore acuto: esordio improvviso; si presenta pungente, localizzato, può irradiarsi; esempi:

• fratture, dolore post partum, dolore post chirurgico

Dolore cronico: non chiaramente definito; sordo, dolente, persistente, diffuso; permane per

• almeno 6 mesi; spesso asenza di risposta fisiologica, il paziente può presentare segni di

depressione, è chiuso in sé, fiacco, sfinito.

Dolore cronico maligno: causato da una malattia che da un'aspettativa di vita molto ridotta (es.

tumore).

Dolore cronico benigno: causato da una patologia che non compromette la durata della vita (es.

artrite reumatoide). → maggiore importanza delle reazioni avverse / intolleranze / dipendenze

Tipo di dolore rispetto alla sede:

Viscerale: (poco localizzabile)

• Somatico: (cute, apparato vascolare, ben localizzabile)

• Neuropatico: caratterizzato da lesione dei nervi (trafitture di spilli, dolore diffuso, sindrome

• post erpetica, arto fantasma, nevralgia del trigemino, lombosciatalgia)

Uso dei farmaci analgesici (scala OMS).

Dolore grave o da moderato a grave (VAS 7-10)

• -Oppioidi forti; +/- non oppioidi; +/- Adiuvanti

Dolore di grado lieve-moderato (VAS 5-6)

• -Oppioidi deboli; +/- non oppioidi; +/- adiuvanti

Dolore lieve (VAS 1-4)

• -Analgesici non oppioidi (FANS); +/- adiuvanti

La suddivisione in oppioidi forti (es. morfina) e oppioidi deboli (es. tramadolo) si basa sull'attività

analgesica relativa all'azione sui recettori mu.

Agonisti deboli: CODEINA.

Agonista a bassa affinità.

E' attiva anche se somministrata per os e presenta uno scarso effetto di I passaggio. In seguito a

metabolismo epatico, circa il 10% della codeina è convertito in morfina.

La codeina è un agonista con affinità molto bassa per i recettori mu e K e l'efficacia come

analgesico è dovuta alla quota di codeina metabolizzata in morfina.

E' anche un efficace antitosse, ma sembra che questa azione sia mediata da recettori diversi da

quelli per gli oppioidi e specifici per la codeina.

E' efficace nell'alleviare il dolore da lieve a moderato, ma ha un'azione troppo costipante se

impiegato a lungo termine.

Agonisti deboli: TRAMADOLO. (contramal, fortradol)

E' un debole agonista per i recettori mu.

E' in grado di inibire parzialmente la ricaptazione di noradrenalina e serotonina a livello del SNC.

Può ossere somministrato per os o per via intramuscolare.

Viene metabolizzato a livello epatico con la formazione di un metabolita attivo che ha un'emivita

più lunga del tramadolo.

E' dotto di un buon effetto analgesico, anche se di minore entità rispetto alla morfina.

Possiede pochi effetti indesiderati, in particolare da minore depressione respiratoria, stipsi e

assuefazione.

Agonisti periferici: LOPERAMIDE.

Loperamide (Imodium): passa poco la barriera ematoencefalica.

Viene utilizzata nel trattamento della diarrea per la sua azione sui recettori mu localizzati nella

muscolatura liscia intestinale.

Riduce le secrezioni delle ghiandole intestinali.

Somministrata per os, ha un assorbimento variabile ed una emivita che può variare da 7 a 14 ore.

Antagonisti.

Naloxone (Narcan): viene utilizzato nel trattamento dell'intossicazione acuta da oppioidi.

Si somministrano generalmente 0,1-0,4 mg e.v. E' in grado di antagonizzare la depressione

respiratoria in circa 2 min.

Ha breve durata d'azione (1-2 ore).

Presenta un elevatissimo effetto di I passaggio che ne provoca l'inattivazione.

Viene quindi somministrato per via parenterale.

Naltrexone (Nalorex, Antarone): viene ben assorbito per os e ha emivita di 10-14 ore.

100 mg per os bloccano gli effetti della morfina per 48 h.

Oltre che per trattare l'intossicazione acuta, viene utilizzato per la diagnosi di dipendenza fisica da

oppioidi.

Sembra inoltre che sia efficace nel ridurre la dipendenza da alcool.

Intossicazione acuta da oppiacei: overdose.

L'intossicazione acuta si osserva con l'uso (o abuso) degli agonisti puri con un'elevata affinità per i

recettori mu:

Depressione respiratoria

• Euforia / Disforia, tremore, irrequietezza

• Sedazione

• Ipotensione arteriosa

• Stipsi

• Miosi / midriasi

Per il trattamento dell'intossicazione si somministra il naloxone.

Tolleranza.

L'uso cronico di agonisti degli oppioidi induce tolleranza.

La tolleranza non si sviluppa in modo uniforme per tutti gli effetti.

Diminuiscono l'intensità e la durata di:

Analgesia

• Euforia

• Sedazione

• Depressione respiratoria

La tolleranza si verifica anche per gli effetti negativi, dunque un aumento della dose non è

pericoloso come lo sarebbe in un soggetto che non ha sviluppato tolleranza.

Se si interrompe l'assunzione si ha una riduzione della stessa.

Dipendenza e sindrome da astinenza.

Dipendenza psichica: necessità di assumere il farmaco per mantenere uno stato di benessere.

• Dipendenza fisica: modificazioni dello stato fisiologico provocato dalla somministrazione

• del farmaco che richiede la prosecuzione della somministrazione

Portano all'uso compulsivo del farmaco.

Attivazione dei meccanismi dopaminergici di gratificazione e ricompensa.

Sindrome da astinenza protratta:

incapacità a tollerare gli stress

• diminuzione dell'autostima

• paura

• stanchezza

• debolezza

• ipocondria

Questi sintomi sono la causa di recidive nei consumatori compulsivi.

Terapia della sindrome di astinenza:

Somministrazione di un agonista → abolisce rapidamente la sintomatologia della crisi di

• astinenza

In genere si somministra metadone, per la più lunga emivita e la ridotta sintomatologia in

• caso di crisi d'astinenza

Farmaci ansiolitici ed ipnotici.

Benzodiazepine → non sono anestetici

Sedativi: di rilassamento

Ipnotici: facilitano il sonno

Classificazione dei disturbi d'ansia:

Disturbo d'ansia generalizzato (GAD)

• -Ansia che colpisce il soggetto per tutta la giornata, paura dei pericoli

Disturbo da attacchi di panico

• -Caratterizzato da sensazioni che il soggetto avverte come agitazione, senso di morte

imminente, paura ingiustificata, tachicardia

Disturbo ossessivo compulsivo (OCD)

• Disturbo da stress post-traumatico (PTSD)

• Fobie

Fisiologica in casi come minacce, situazioni di pericolo, esami, ecc.

L'ansia e l'insonnia riflettono disturbi dei sistemi di attenzione / veglia (arousal) e/o del sonno.

Ruolo della noradrenalina e serotonina

Il GABA possiede, invece, un notevole potere inibitorio sul SNC → principale neurotrasmettitore

INIBITORIO del SNC.

Regolazione del tono GABAergico:

Potenziamento della trasmissione GABAergica: sedazione, ipnosi, anestesia generale, coma.

Riduzione della trasmissione GABAergica: ansia, convulsioni.

Farmaci utilizzati nei disturbi d'ansia e nell'insonnia:

Benzodiazepine (ansiolitici, sedativi, ipnotici)

• Antidepressivi (SSRI) (ansiolitici)

• Agonisti del recettore 5-HT1A (Buspirone, ansiolitici)

• Barbiturici (obsoleti)

Valium (diazepam) → benzodiazepina più conosciuta

Le benzodiazepine (BDZ) sono i farmaci più utilizzati nel disturbi d'ansia.

Esistono decine di molecole in commercio (Valium, Librium, Lexotan, En, Tavor, ecc.)

Non c'è una differenza apprezzabile in termini farmadinamici (stesso meccanismo d'azione).

La differenza sta nella DURATA D'AZIONE.

Meccanismo d'azione:

Potenziano il GABA sui rcettori GABA-a

• All'interno della cellula entrano ioni Cl, si ha una iperpolarizzazione e quindi

• un'INIBIZIONE del neurone.

Con le benzodiazepine il canale rimane aperto per più tempo, perciò si ha una profonda

• iperpolarizzazione.

Non sono in grado di aprire il canale per il coloro, senza che vi sia il GABA.

I barbiturici possnono fare ciò, per questo hanno un effetto maggiore.

Effetti terapeutici:

Deprimenti del SNC:

• -Effetto anticonvulsivante

-Effetto sedativo-ipnotico

-Effetto ansiolitico

-Effetto amnestico

-Effetto miorilassante

13/11/14

Indicazioni terapeutiche delle benzodiazepine:

terapia dell'insonnia

• terapia dei disturbi dell'ansia

• terapia dell'epilessia in casi selezionati e nello stato epilettico (solo in casi selezionati)

• premedicazione in anestesia

• sedazione per l'esecuzione di manovre diagnostiche o terapeutiche

• induzione e mantenimento dell'anestesia bilanciata (midazolam)→ insieme ad altri anestetici

• controllo dell'astinenza da etanolo

• rilasciamento muscolare nella spasticità di origine centrale

Effetti sugli stadi del sonno:

diminuzione latenza (tempo di addormentamento)

• aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM

• diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM

• diminuzione durata stadio 4 di sonno REM

Nel complesso l'effetto è che aumentano in generale la durata del sonno, ma non è percepito

altrettanto ristorarore quanto quello naturale.

SNC: ansiolisi

• ipnosi

• amnesia anterograda

• rilassamento muscolare

• attività anticonvulsionante

Farmacocinetica:

Vie di somministrazione:

Orale: la più comune nel trattamento dell'ansia

• Intramuscolare: meno usata, dolorosa

• EV: in emergenza e in anestesiologia

• Rettale: nei bambini

Assorbimento:

Dopo somministrazione orale è praticamente completo

• Inefficace dopo somministrazione intramuscolare

Classificazione in base alla loro emivita:

BDZ a lunga durata d'azione (diazepam) → emivita > 48h

• BDZ a durata d'azione intermedia (flunitrazepam) → emivita 24-48 h

• BDZ a breve durata d'azione (lorazepam) → emivita < 24 h

• BDZ a durata d'azione brevissima (midazolam) → emivita 1-7 h

Per poter essere utilizzata per dormire, una BDZ non deve avere effetti residui la mattina, dunque

per il trattamento dell'insonnia si preferiscono quelle ad azione breve o al massimo intermedia.

Brevissima NO → risveglio da rimbalzo, troppo presto, astinenza

Nell'ansia sono indicate le BDZ ad azione prolungata

In manovre diagnostiche e terapeutiche si utilizzano quelle a brevissima durata

Fattori che possono influenzare la farmacocinetica delle BDZ.

Età

• Sesso

• Epatopatie

• Terapie farmacologiche

Effetti indesiderati.

Effetti tossici da sovradosaggio acuto:

• -Sonno prolungato

-Depressione respiratoria

Effetti paradossi nei bambini e negli anziani (agitazione)

• Dovuti a immaturità o degenerazione del SNC.

Effetti indesiderati che si manifestano nel corso del normale uso terapeutico:

• -Sonnolenza

-Confusione

-Amnesia

-Ridotta coordinazione motoria

-Interazione con etanolo

Tolleranza e dipendenza

La maggior parte degli effetti indesiderati sono un'estensione della loro azione terapeutica.

Tolleranza e dipendenza.

Nel trattamento cronico dell'ansia, spesso la tolleranza è scarsa

• La dipendenza è stata dimostrata, e si manifesta con ansia, insonnia, agitazione, nervosismo,

• abbassamento della soglia alle convulsioni, ecc. (Ripresentarsi della malattia di base?)

In ogni caso si deve esercitare molta cautela nella prescrizione di BDZ a lungo termine

Tolleranza:

L'uso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza, che necessita il

• frequente aumento del dosaggio.

Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsionanti

• La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei

• disturbi d'ansia.

Tolleranza farmacocinetica (e farmacodinamica) in situazioni come l'alcolismo cronico

Dipendenza:

Il 15-44% dei pazienti va incontro a disturbi d'astinenza

• La crisi d'astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni

• I sintomi più comuni sono:

• -Iperattività del SNA

-Ansia

-Agitazione psicomotoria

-Nausea

-Cefalea

-Palpitazioni

-Tremori alle mani

Meno comuni:

• -Dolori muscolari

-Vomiti

-Più raramente convulsioni e sintomi psicotici

Antagonista delle BDZ → Flumazenil

Imidazo-BDZ → antagonista competitivo ad elevata affinità per il recettore delle BDZ

• Attività intrinseca di scarsa rilevanza clinica

• Non interferisce con farmaci e sostanze diversi dalle BDZ

Farmaci simil-benzodiazepinici: inducono ipnosi ma non sono ansiolitici.

Zaleplon

• Zolpidem

• Zopiclone

Gli antidepressivi nell'ansia:

Oggi si preferisce utilizzare gli antidepressivi di nuova generazione (soprattutto paroxetina,

• un SSRI) nel trattamento dell'ansia cronica generalizzata e negli attacchi di panico

La terapia inizia con una BDZ e prosegue con l'antidepressivo (si riduce così a zero il

• rischio di tolleranza e dipendenza da BDZ)

Farmaci per i disturbi dell'umore.

Disturbi dell'affettività:

Disturbo depressivo maggiore (disturbo unipolare)

• Malattia maniaco-depressiva (disturbo bipolare)

• Disturbo distimico

• Disturbo ciclotimico

• Forme legate ad alterazioni ormonali

• Disturbi dell'umore dovuti a condizione medica generale

Depressione.

Sentimento di grave tristezza accompagnato da sofferenza conseguente a:

Eventi negativi della vita

• Insieme di malattie (disturbi dell'affettività o dell'umore) in cui costituisce sintomo centrale

• e caratterizzate da:

-Insieme di manifestazioni sintomatologiche di accompagnamento

-Durata prolungata e cronicità (ciclicità)

-Pervasività del disturbo con ripercussioni sulla funzionalità quotidiana (disabilità)

Sintomi affettivi

• -Tristezza, preoccupazione, perdita d'interessi, anedonia, perdita di energia/vitalità, perdita

di speranza, ansia

Aspetto comportamentali:

• -Espressione e portura di tristezza e pianto, rallentamento psicomotorio, agitazione ansiosa

Processi cognitivi

• -Pensieri negativi soprattutto verso se stessi

Funzioni neurovegetative

Disturbo unipolare:

Prevalenza di circa 4-10%, prevale nel sesso femminile (2:1)

• Episodi depressivi (durata media 6-12 mesi) separati da intervalli liberi (in alcuni casi sono

• presenti sintomi di lieve entità): andamento variabile intersoggettivo, ma relativa stabilità

intrasoggetto

Approssimativamente 1 caso di depressione su 50 richiede ospedalizzazione

• Il 10-15% dei pazienti presenta manifestazione suicidaria

Fattori predisponenti:

Genetica

• Disfunzioni ormonali

• Traumi psichici

• Stress

Genetica delle depressioni:

Epidemiologia delle depressioni

• -Rischio di sviluppo di depressione nella popolazione generale 3-5%

Familiarità

• -Parenti di I grado: rischio 15%

-Parenti di II grado: rischio 7%

Studi sui gemelli:

• -Monozigoti: rischio 50% (disturbo unipolare)

-Dizigoti: rischio 30% (disturbo unipolare)

Studi delle adozioni

• -Figli di soggetti depressi adottati nella prima infanzia: rischio di sviluppo 3 volte maggiore

dei figli naturali della coppia adottante

Ipotesi monoaminergica:

La depressione è caratterizzata da una riduzione dei livelli cerebrali di alcuni

• neurotrasmettitori: serotonina, noradrenalina, dopamine (monoamine)

Tutti i farmaci antidepressivi sono orientati in questo senso

Possibili rischi di una depressione non trattata:

Maggiore rischio di suicidio

• Aggravamento della sindrome depressiva

• Maggiore rischio di malattie organiche

• Alta utilizzazione dei servizi sanitari

• Disabilità sociale e lavorativa

• Aumento dei costi sanitari indiretti: maggiore mortalità e ridotta produttività lavorativa

Farmacologia della depressione:

Potenziamento della trasmissione monoaminergica:

• -Blocco del catabolismo (IMAO)

-Blocco della ricaptazione (TCA, SSRI, NSRI, NARI) → più importante

-Antagonismo di specifici recettori (NASSA)

Basi neurobiologiche dell'effetto terapeutico degli antidepressivi:

L'effetto terapeutico degli AD è evidente solo dopo 3-4 settimane

• La latenza è un periodo estremamente critico (compliance e rischio di suicidio)

Fasi del trattamento:

1. Inizio → 2 settimane

2. Remissione sintomatologica → 2 mesi

3. Trattamento di stabilizzazione → 4 mesi

4. Sospensione graduale → 1 mese

Efficacia dei diversi antidepressivi:

Non esistono evidenze scientifiche che permettano di stabilire la superiorità di un

• antidepressivo sull'altro.

Non vi sono neppure evidenze forti indicative di un diverso spettro d'azione antidepressiva

• dei diversi antidepressivi

SSRI → farmaci di prima scelta

Gli antidepressivi andrebbero sempre associati alla psicoterapia

CORTICOSTEROIDI.

Ormoni corticosteroidei → prodotti dalla corticale del surrene

Regolati da ormoni che provengono da ipotalamo e da ipofisi. Asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene

Primo stimolo → ipotalamo → ormone CRF (fattore rilasciante la corticotropina)

Stimolazione ipofisi a produrre → ACTH (adrenocorticotropo)

Stimolazione produzione di ormoni alla corteccia del surrene

Meccanismo a feedback negativo → gli ormoni corticoidi inibiscono la produzione di CRF.

Mineralcorticoidi → effetti sul metabolismo dei sali e dell'acqua

Glucocorticoidi (ormoni dello stress) → effetti metabolici, antinfiammatori, immunosoppressori

Quantità di cortisolo in un organismo → direttamente proporzionale allo stress

Glucocorticoidi:

Controllano anche l'asma bronchiale (non i broncodilatatori) → riducono il fenomeno

infiammatorio alla base.

Antinfiammatori steroidei:

Beclometasone

• Betametasone

• Cortisone

• Desametasone

• Desossicortisterone

• Fludrocostisone

• Idrocortisone

• Metilprednisolone

• Parametasone

• Prednisolone

• Prednisone

• Triamcinolone

Tutti derivati da un nucleo → colesterolo

I farmaci mineralcorticoidi (in sostituzione dell'aldosterone) vengono usati nei casi di diabete

insipido (produzione di molte urine ricche di Na), insufficienza del surrene

Glucocorticoidi: effetti metabolici.

Metabolismo dei carboidrati e delle proteine:

Stimolano la gluconeogenesi e stimolano la glicogenosintesi epatica

• Diminuiscono la captazione e l'utilizzo del glucosio nei tessuti: aumento della glicemia e

• della secrezione di insulina

Aumentano il catabolismo delle proteine

Metabolismo lipidico:

Attivano la lipolisi

• Inducono la ridistribuzione del grasso corporeo al collo, spalle, addome e viso

Metabolismo del calcio:

Riducono l'assorbimento del Calcio e la sintesi del collagene con riduzione della crescita

• ossea e induzione di osteoporosi

Azioni antinfiammatorie e immunosoppressive:

Riducono le manifestazioni dell'infiammazione per:

Diminuzione del numero, distribuzione e attività dei leucociti periferici che solitamente

• migrano nei tessuti infiammati. Diminuzione del numero dei monociti, dei linfociti T e B

Riduzione delle funzioni dei leucociti e i macrofagi tra cui la capacità di rispondere ad

• antigeni e mitogeni

Diminuiscono la produzione di citochine infiammatorie, di PD e leucotrieni, del fattore

• attivante le piastrine, dell'istamina

Riducono la produzione di anticorpi

• Riducono l'infiammazione cronica e le reazioni autoimmuni

Effetti cardiovascolari:

Diminuzione dell'escrezione renale di Na

• Aumento delle sensibilità dei vasi alle sostanze vasoattive come l'angiotensina II

• Questi due effetti possono dare ipertensione (aumento della volemia)

Effetti sull'osso:

Iniizione dell'attività dei osteoblasti

• Inibizione dell'assorbimento del CA

• Stimolazione della secrezione del paratormone (PTH) che agisce sugli osteoclasti

• aumentando il riassorbimento osseo

Indicazioni terapeutiche:

1. Patologie endocrine: terapia sostitutiva dell'insufficienza surrenalica primaria e secondaria

(Morbo di Addison)

2. Patologie non endocrine:

Malattie reumatiche: lupus, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite

reumatoide, sindromi vasculitiche, cardite reumatica

Asma bronchiale e BPCO

Malattie allergiche

Malattie renali: sindrome nefrotica, glomerolonefrite membranosa e membranoproliferativa

Malattie infettive: polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da Haemophilus Influenzae

di tipo B

Malattie cutanee: dermatosi su base allergica

Malattie oculari: iriti, uveiti

Come immunodepressori: profilassi del rigetto del trapianto di organiche

Malattie gastrointestinali: colite ulcerosa conica, malattia di Crohn

Malattie epatiche: epatite cronica su base autoimmune attiva

Malattie neoplastiche: leucemia linfatica acuta, linfoma; e come antiemetici in associazione

alla chemioterapia antineoplastica

Edema cerebrale: neoplasie, parassiti, traumi e accidenti vascolari → prolungare la vita

(tumori)

In ostetricia per accelerare la maturazione del polmone in caso di parto prematuro.

Sono farmaci di prima scelta nei pazienti con asma di grado lieve o moderato che hanno necessità di

inalare un farmaco beta2 adrenergico più di una volta al giorno.

Lo sviluppo dei corticosteroidi inalatori (beclometasone, triamcinolone, flunisolide) ha ridotto il

bisogno di corticosteroidi somministrati per via orale. Anche se vengono deglutiti, vengono

eliminati quasi completamente perché hanno elevato metabolismo di primo passaggio.

I pazienti con esacerbazioni dell'asma possono richiedere la somministrazione di corticosteroidi per

via e.v.

Reazioni avverse dei corticosteroidi per via inalatoria: immunosoppresione locale → possibilità che

si verifichi il mughetto, la candidiosi orale. Rimedio → sciacqui orali profondi post

somministrazione, per ridurre la permanenza del farmaco nel cavo orale.

Vie di somministrazione:

Via orale (tutte le molecole)

• Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone

• Topica inalatoria: beclo

• Topica: nelle malattie infiammatorie del tratto intestinale: budesonide

• EV e IM

• Le vie non sistemiche sono da preferire quando è possibile.

Effetti collaterali (uso cronico):

Euforia (sebbene alcune volte siano colti da depressione o sintomi psicotici e labilità

• emotiva

Gobba di bufalo

• Ipertensione

• Assottigliamento della pelle (striature, smagliature)

• Gambe e braccia sottili: distruzione

• Ipertensione endocranica benigna

• Cataratte

• Faccia tonda con guance rossastre

• Aumento del grasso addominale

• Necrosi ischemica della testa del femore

• Ecchimosi facili

• Scarsa cicatrizzazione delle ferite

• Anche: osteoporosi, tendenza all'iperglicemia, bilancio dell'azoto negativo, aumento

• dell'appetito, aumento della sensibilità alle infezioni, obesità

Soppressione corticosurrenalica:

Quando un cortisonico viene somministrato per un periodo prolungato si verifica la soppressione

della funzione corticosurrenalica.

La sospensione della terapia deve quando essere effettuata lentamente. Sono generalmente necessari

2-3 mesi per il ripristino della funzione ipofisaria mentre la produzione di cortisolo può richiedere

anche 6-9 mesi per tornare alla normalità.

Se la dose viene ridotta troppo rapidamente possono ripresentarsi i sintomi della malattia con

maggiore intensità.

Controindicazioni all'uso dei cortisonici:

Ulcera

• Cardiopatie

• Ipertensione con insufficienza cardiaca

• Infezioni

• Diabete

• Psicosi

• Osteoporosi

• Glaucoma (aumento pressione endooculare)

LE STATINE.

Farmaci che abbassano i livelli di colesterolo “cattivo” (LDL) nel sangue.

Inibitori della 3-idrossi-3-metailglutaril CoA reduttasi (HMG reduttasi)

Efficaci nella riduzione di LDL con una buona tollerabilità e sicurezza.

Sintetizzate negli anni '70 quando un Giapponese, Akira Endo, riuscì ad isolare una sostanza, la

Mevastatitna, dal brodo di coltura di un fungo, il Penicillium citrinum, sostranza risultata essere in

grado di inibire selettivamente la HMG-CoA reduttasi.

Classificazione:

Naturali: covastatina, provastatina, simvastatina

• Sintetiche: atorvastatina, fluvastatina, pitavastatina

Meccanismo d'azione:

Sono inibitori reversibili competitivi dell'enzima HMG-CoA reduttasi, enzima che converte

l'iHMGCoA a mevalonato (tappa limitante nella biosintesi del colesterolo).

Effetti terapeutici:

Agiscono come falsi substrati, interferendo con il dominio catralitico dell'enzima.

Effetto dose-dipendente.

Riduzione del colesterolo totale del 30-40%, soprattutto LDL (dal 20-25% al 50-60%) ed in misura

minore su quello VLDL; si riducono sensibilmente anche i trigliceridi plasmatici, mentre HDL

rimane inviariato e tende addirittura ad aumentare (10%).

Risultati apprezzabili si registrano già dopo un paio di settimane e raggiungono il loro culmine dopo

30-40 giorni.

Somministrazione per os.

Divisione in tre gruppi dal punto di vista del metabolismo epatico:

1. Lovastatina, simvastatina, atorvastatina:

Substrati del CYP3A4; più del 90% della dose è eliminata come metaboliti del fegato.

Alcuni metaboliti sono attivi. Tutti i substrati noti del CTP3A4 possono interferire con la

farmacocinetica di queste statine.

2. Fluvastatina

3. Pravastatina, Rosuvastatina: no modificazione CYP3A4-dipendente

Due gruppi a seconda dell'emivita:

1. Lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina → 1-2-3 ore

2. Atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina → 15-20 ore

La sintesi epatica di colesterolo è massima tra mezzanotte e le due del mattino, quindi le statine che

hanno un'emivita compresa da 1-3 ore devono essere assunte dopo il pasto serale o prima di andare

a letto, mentre la statine a emivita maggiore possono essere assunte in qualunque momento della

giornata.

Nonostante siano ben tollerate, due aspetti meritano particolare attenzione:

Epatotossicità: l'effetto sulla funzione epatica è dose dipendente, si manifesta entro i primi 3

• mesi e la sua incidenza è valutata intorno al 1-3%

Miopatia e Rabdomiolisi: il rischio di miopatia (mialgia, debolezza muscolare e incremento

• delle CPK di più di 10 volte) è stimato essere inferiore allo 0,1% nei pazienti in

monoterapia. Il rischio è dose-dipendente e pertanto esso sale considerevolmente nei

pazienti trattati con le posologie più elevate di statine.

Rabdomiolisi: la mioglobina viene riversata nel sangue e blocca la funzione renale.

Altri effetti delle statine:

Sono inoltre dotate di interessanti attività antinfiammatorie, attività protettiva sull'endotelio, attività

anticoagulante che proteggono le pareti dei vasi, stabilizzando la placca ateromatosa e riducendo il

rischio che si verifichino eventi avversi, come infarto, angina pectoris e rottura improvvisa di un

aneurisma.

FARMACI ANTIPERTENSIVI.

Ipertensione arteriosa primaria.

Eziologia sconosciuta

• l'interazione di condizionamenti ambientali (stress, livello di sedentarietà, obesità e

• componenti della dieta) e di influenze genetiche può favorire l'aumento dei valori e

influenzare il decorso e la prognosi.

Ipertensione secondaria.

Ha meccanismi patogenetici conosciuti

• Si sviluppa a causa di una patologia sottostante che, se identificata in tempo, può essere

• spesso corretta con la conseguente risoluzione dello stato ipertensivo

Può essere sospettata nelle persone giovani con ipertensione severa e nei pazienti che non

• rispondono alla terapia

Eziologia: stenosi arteriose, tumori secernenti adrenalina (surrene)

Cause di ipertensione:

La pressione arteriosa è proporzionale alla gittata cardiaca e alle resistenze periferiche.

Terapia per la pressione arteriosa

Approccio non farmacologico: regolarizzare la dieta, ridurre il sodio e i sali, praticare

• esercizio fisico, ridurre il peso (in particolare il grasso addominale)

Terapia farmacologica: inizialmente un solo farmaco (beta bloccanti o diuretici a basse

• dosi), oppure due (diuretico in aggiunta del farmaco principale).

Siti d'azione dei farmaci anti-ipertensivi:

Beta bloccanti: riducono la forza di contrazione del cuore e inibiscono il sistema renina –

• angiotensina – aldosterone (riducono la secrezione di renina da parte del rene) → riduzione

volume di liquidi

Diuretici: agiscono a livello renale (alcuni hanno anche proprietà vasodilatatorie): agiscono

• aumentando la diuresi, aumentando l'escrezione di acqua e sodio

ACE-Inibitori: impediscono la conversione da Angiotensina I in AII (forte vasocostrittore)

• bloccando l'enzima ACE

Antagonisti del recettore per Angiotensina II (Sartani): bloccano i recettori per AII

• Vasodilatatori: Alfa-bloccanti, vasodilatatori diretti, Ca-antagonisti

• Alfa2-agonisti: agiscono direttamente a livello cerebrale → riducono l'attività del sistema

• noradrenergico centrale

Classificazione dei farmaci antipertensivi:

1. Diuretici:

Tiazidici e derivati (idroclorotiazide)

Diuretici dell'ansa (furosemide)

Risparmiatori di K+ (amiloride)

2. Farmaci simpaticolitici

Ad azione centrale (clonidina)

Beta-bloccanti (propanolo, atenolo, etc..) → più utilizzati

Alfa-antagonisti (terazosina)

Alfa e Beta antagonisti (labetanolo, carvedilolo)

3. Bloccanti dei canali del Ca++ (Calcio-antagonisti)

Verapamil, diltiazem...

4. ACE Inibitori

Captopril (Acepress), enalapril (Converten, Enapren)

5. Antagonisti dei recettori dell'Angiotensina II

Losartan, candesartan, valsartan

6. Vasodilatatori → utilizzati specialmente nelle “emergenze ipertensive”

Arteriosi → (idralazina, minoxidil, diazossido)

Arteriosi e venosi → (nitroprussiato

E' difficile scegliere i farmaci per il trattamento dell'ipertensione: la scelta va fatta in base alle

condizioni cliniche del paziente.

I diuretici, i Beta-bloccanti e gli ACE inibitori sono i più prescritti.

DIURETICI.

Classificazione in base all'intensità d'azione:

1. A debole intensità d'azione → poco usati

-inibitori dell'anidrasi carbonica

-diuretici osmotici

-diuretici risparmiatori di Potassio

2. A media intensità d'azione:

-diuretici tiazidici: idroclorotiazide (Esidrex) – clortalidone (Igroton)

3. Ad alta intensità d'azione: → usati anche nelle emergenze

-diuretici dell'ansa: Furosemide (Lasix) – Bumetanide – Acido etacrinico

Diuretici risparmiatori di potassio:

1. Inibitori del canale Na+ epiteliale renale: amiloride e triamterene

Il più studiato è stato l'amiloride; agisce sul tubulo distale e sul dotto collettore, inibendo il

canale al Na+ che i trova sula parte luminale della membrana.

Si utilizzano, in genere, per evitare un'eccessiva perdita di K+ a causa degli altri diuretici.

Diuretici a media intensità d'azione: diuretici tiazidici e tiazide-like

Riducono la ritenzione di Na+ e acqua → riduzione di volume sanguigno e di gittata cardiaca

Effetto vasodilatatore → diminuzione resistenze periferiche

Usi clinici:

Ipertensione moderata, spesso in combinazione con altri farmaci antipertensivi

• Edemi di varia origine (epatica, renale, da terapia con corticosteroidi)

• Scompenso cardiaco congestizio

Effetti collaterali:

Ipokaliemia

• Perdita di Mg++ e di Cl-

• Ipercalcemia (sembra per effetto diretto sul tubulo prossimale) ed iperuricemia

• Ridotta tolleranza al glucosio, forse legata all'ipokaliemia (l'iperglicemia scompare se viene

• somministrato K+)

Diuretici a forte intensità d'azione: diuretici dell'ansa: furosemide, bumetadine, acido etacrinico,

piretanide

Usi clicini: → necessità di ridurre velocemente il volume sanguigno

Edema polmonare acuto

• Scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata

• Edemi gravi di varia origine (ascite)

• Emergenze ipertensive o ipertensioni difficilmente trattabili

Effetti collaterali:

Grave ipokaliemia

• Interazione con glicosidi cardioattivi

• Perdita di Mg++ (può provocare aritmie) e Ca++

• Ototossicità, che inizia con ronzii e lieve perdita dell'udito, fino ad arrivare a sordità

ACE INIBITORI.

Diminuzione dell'Angiotensina II → diminuzione PA

Dilatazione della muscolatura liscia vascolare

• Riduzione scariche del sistema nervoso simpatico

• Riduzione della ritenzione di sodio e acqua

• Aumento livelli di bradichinina

Reazioni avverse:

Tosse secca

• Eruzioni cutanee

• Iperkaliemia

• Ipotensione

• Febbre

Calcio-antagonisti:

Bloccano l'ingresso di Ca nelle cellule muscolari → dilatazione delle arterie

Utilizzati anche nell'angina pectoris, nelle tachicaridie sopraventricolari.

Effetti indesiderati:

Vampate di calore

• Stipsi

• Capogiri

• Cefalea

• Affaticamento

• Ipotensione

Antagonisti adrenergici → farmaci simpaticolitici

Bloccano i recettori Alfa o i recettori Beta.

Alfa-antagonisti: effetti farmacologici

Effetti cardiovascolari:

Riduzione della contrattilità

• Rilassamento della muscolatura liscia vascolare

• Diminuzione delle resistenze periferiche

• Diminuzione pressione arteriosa

Effetti indesiderati:

Aumento frequenza cardiaca

• Gittata cardiaca riflessa aumentata

• Ritenzione dei fluidi

Per questi motivi non sono quasi mai prescritti da soli, ma in associazione con i diuretici.

Usi terapeutici:

Crisi ipertensive

• Feocromocitoma

• Iperplasia prostatica benigna

• Impotenza maschile

Recettori Beta: recettori cardiaci e polmonari.

Effetti farmacologici:

Cardiocircolatorio → riduzione attivazione degli adrenorecettori Beta1 del cuore →

• riduzione gittata

Respiratorio

• Renale → riduzione secrezione di renina

Effetti broncopolmonari:

Broncocostrizione → pericoloso per i pazienti asmatici

Indicazioni farmaco-terapeutiche:

Ipertensione

• Cardiopatia ischemica

• Aritmie cardiache

• Cardiomiopatia ipertrofica

• Prevenzione dell'infarto miocardico

Controindicazioni:

Assolute → Insufficienza cardiaca, Blocco AV, Asma, BPCO

• Relative → Deficit circolatori periferici, Diabete insulino-dipendente, Scarsa tolleranza allo

• sforzo fisico, Dislipidemia, Depressione, insonnia, Impotenza

Per quanto riguarda il diabete, questi farmaci riducono i sintomi di un'eventuale ipoglicemia.

Emergenze ipertensive:

Nitroprussiato sodico → azione immediata, ma durata d'azione di 1-2 min

• Labetalolo → 5-10 min → 3-6 ore

• Diazossido

• Fenodolpam → 2-5 min → 30 min

• Nicardiapina → 5-10 min → 6-8 ore

• Idralazina

• Minoxidil

Farmaci vasodilatatori:

Indicati nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave:

1. Nitroprussiato di sodio → vasodilatatore arterioso e venoso –> forte rilassamento della

muscolatura liscia dei vasi

2. Diazossido → vasodilatatore arterioso

Effetto collaterale principale → eccessiva ipotensione (dura qualche ora anche dopo una

sola somministrazione)

Vasodilatatori attivi per via orale:

Idralazina

• Minoxidil

FARMACI ANTICOAGULANTI.

Intervento chirurgico → prevenzione trombosi (immobilità, allettamento, fratture)

Rischi di trombosi venose profonde: locali (arti), embolie polmonari (distacco del trombo e

ostruzione dei capillari polmonari).

Fattori della coagulazione.

Sono prodotti in forma inattiva dal fegato ed immessi nel circolo sistemico.

A seguito di stimoli, sono liberati enzimi che trasformano alcuni fattori nella loro forma attiva.

In una serie a cascata, i fattori attivi fungono da enzimi attivanti altri fattori, amplificando il segnale

ad ogni passaggio.

La funzionalità di diversi fattori attivati dipende dalla presenza e dalla capacità di legare ioni Ca2+

Cascata della coagulazione:

1. Via estrinseca: attivata da un fattore rilasciato dall'endotelio lesionato (Tissue Factor, TF,

tromboplastina) che lega il F VII attivandolo. Rapida, ma poco amplificata.

2. Via intrinseca: coinvolge molti fattori che sono presenti in forma inattiva nel plasma. Una

cascata di attivazione più lunga comporta più tempo manche una maggiore amplificazione

del fenomeno coagulativo. Lenta, ma rafforza la coagulazione.

Le due vie si ricongiungono nella attivazione del fattore X e quindi nella successiva attivazione

della trombina dal suo precursore (F II o protrombina).

Risultato finale → la trombina trasforma il fibrinogeno circolante in monomeri di fibrina che

rapidamente polimerizzano.

La fibrina polimerizzata è ancora solubile, ma viene resa insolubile dal fattore XIIIa il quale crea

legami crociati tra le catene. Nella rete vengono trattenuti i corpuscoli del sangue (piastrine e

globuli rossi in prevalenza) in quel momento presenti.

Farmaci anticoagulanti → azione

Eparina → agisce sulla trombina

Aspirina → antiaggregante, impedisce l'aggregazione piastrinica

EBPM → agisce sul fattore Xa

Anticoagulanti orali → antagonisti della vitamina K

Anticoagulanti fisiologici:

Alcuni fattori proteici fisiologici agiscono a feedback negativo per limitare il fenome coagulativo.

Per esempio, la proteina C (PC) viene attivata (APC) dal complesso trombina-trombomodulina.

Farmaci anticoagulanti:

Farmaci ad assunzione orale → Cumarine

• Farmaci ad assunzione parenterale → Eparine a diverso peso molecolare;

• Irudina ed altri farmaci antitrombinici


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DETTAGLI
Corso di laurea: Corso di laurea in infermieristica
SSD:
Università: Cagliari - Unica
A.A.: 2015-2016

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher framaxia94 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia generale e speciale e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Cagliari - Unica o del prof Pistis Marco.

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