Lezioni, Farmacologia

FARMACOLOGIA

Testo: Compendio di farmacologia generale e speciale, Roxas, Caputi, Tacca. UTET

Le basi della farmacologia, Howland, Mycek. ZANICHELLI

Farmacologia generale e speciale per le lauree sanitarie, Cella, Di Giulio, Gorio, Scaglione.

PICCIN

Studiare: introduzione, Cap 1, Cap 2, Cap 3 (variabilità, reazioni avverse, tossicologia), Cap 5

(recettori dei farmaci → leggere), Cap 6 NO, Cap 7 (farmaci antipertensivi pg 63-81, anticoagulanti

pg 91-98), Cap 8 (solo le statine pg 101-103), Cap 9 (altra parte dei farmaci anticoagulanti), Cap 10

e 11 NO, Cap 12 (FANS, Glucocorticoidi), Cap 13 e 14 e 15 NO, Cap 16 (oppioidi, sedativo-

ipnotici e ansiolitici), Cap 17 (antidepressivi), Cap 18 tutto (antibiotici), Cap 19 e 20 e 21 NO.

mpistis@unica.it

http://people.unica.it/marcopistis/

07/10/14

Introduzione alla Farmacologia.

Definizione: scienza biomedica che studia i farmaci e le loro interazioni con gli organismi viventi.

Le interazioni possono essere studiate a livello molecolare, cellulare, di organi, di sistema, di

individuo, di popolazione, di ambiente.

E' una scienza sperimentale che segue regole severe di sperimentazione e di valutazione oggettiva

dei risultato ottenuti in temini di efficaca terapeutica e grado di tossicità di una molecola.

Efficacia di un farmaco: l'effettiva modificazione di funzioni fisiologiche o di stati

• patologici da parte del farmaco.

“Beneficio del paziente”: si valuta analizzando il rapporto tra efficacia terapeutica ed effetti

• collaterali non desiderati.

Nell'indagine preclinica e nelle prime fasi di valutazione clinica di un farmaco il fine è quello di

accertare (su un animale):

efficacia

• tollerabilità

• durata dell'effetto terapeutico

• tossicità acuta e cronica di un farmaco.

• Parametri farmacocinetici (che influenzano la scelta della via di somministrazione)

•

Nelle fasi di sperimentazione clinica si valuta su un numero crescente di pazienti l'efficacia e la

sicurezza del farmaco, paragonandone (quando possibile) l'efficacia a quella di una molecola già

usata in terapia.

Compito della farmacovigilanza è il monitoraggio e la raccolta delle segnalazioni di effetti

terapeutici o tossici dopo l'introduzione in terapia del nuovo farmaco.

Per ragioni di sicurezza, in gravidanza si possono somministrare pochissimi farmaci.

Farmaco= dal greco Pharmacon= rimedio, veleno

Importante il rapporto rischio/beneficio e costo/beneficio. In un farmaco ideale, entrambi i rapporti

sono bassi.

Classificazione della disciplina.

Farmacologia generale (analisi di caratteristiche comuni a tutti i farmaci)

Farmacocinetica

• Farmacodinamica

•

Farmacologia speciale (analisi delle singole classi di farmaci)

Farmacocinetica.

Studia l'evoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi

fluidi e tessuti dell'organismo mediante l'analisi dei processi che ne regolano:

-Assorbimento

-Distribuzione

-Metabolismo

-Eliminazione

Tale studio viene effettuato prima di immettere il farmaco sul mercato, a dei volontari.

Obiettivi:

sviluppare nuovi farmaci

• selezionare la via di somministrazione

• scegliere la forma farmaceutica

• conoscere la capacità di accesso ad organi e tessuti

• conoscere le vie metaboliche

• caratterizzare i processi di eliminazione

• stabilire le relazioni con la risposta farmacologica

• migliorare i risultati dei trattamenti

•

Cinetica di un farmaco: si studia la concentrazione plasmatica dello stesso a intervalli regolari dopo

la somministrazione.

Prima fase.

Assorbimento del farmaco: passaggio di un farmaco dal sito di somministrazione al torrente

circolatorio.

Per arrivare facilmente al sangue il farmaco deve avere le seguenti caratteristiche chimiche:

lipofilo (attraversa le membrane cellulari)

• dimensione della molecola (meglio se piccola)

•

Il farmaco prima di essere assorbito deve attraversare diversi strati di membrane.

Meccanismi di passaggio:

diffusione semplice

• diffusione facilitata

• filtrazione (pori)

• trasporto attivo (trasportatori)

• endocitosi

•

La caratteristica che influenza di più l'assorbimento di un farmaco è la via di somministrazione:

Somministrazione enterale:

• - avviene attraverso parti del canale alimentare. Comprendono: Orale (PO), Sublinguale,

Rettale.

Somministrazione parenterale:

• -attraverso altre vie (tipicamente per iniezione). Per definizione dovrebbe comprendere tutte

le altre vie diverse da quella enterale.

Via ORALE.

E' la via più economica e più sicura (reazioni avverse di minore entità, rispetto alla via endovenosa)

Volumi di vendita molto elevati (a vantaggio delle case farmaceutiche).

Assorbimento variabile: gli effetti compaiono dopo 45-60 min (iniziano a presentarsi dopo circa 20

min). E' influenzato anche dall'eventuale presenza di cibo nello stomaco.

Le preparazioni retard (a rilascio prolungato) allungano la durata d'azione dei farmaci rallentandone

l'assorbimento.

Il paziente deve essere sveglio e collaborante.

Effetto (metabolismo) di primo passaggio.

Dopo somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti dall'intestino tenue e subito trasportati

attraverso il sistema portale al fegato, dove subiscono una notevole metabolizzazione.

L'effetto di primo passaggio può così limitare la biodisponibilità di un farmaco somministrato per

via orale da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione.

Via RETTALE.

Assorbimento variabile e incompleto (espulsione supposta, presenza di feci)

Effetto più rapido rispetto alla via orale.

Parziale effetto di primo passaggio (solo la parte superiore del circolo venoso del retto è collegata

alla vena porta).

Meno importante la collaborazione del paziente.

Via SUBLINGUALE.

Assorbimento rapido, l'effetto compare dopo pochi minuti (il farmaco passa attraverso grossi vasi

venosi superficiali).

Utilizzata anche in emergenza (angina pectoris, infarto, corticosteroidi).

Non c'è effetto di primo passaggio.

Aumentato rischio di effetti collaterali.

Somministrazione parenterale.

Vie INIETTIVE:

endovenosa

• intramuscolare

• sottocutanea (intradermica)

•

Vantaggi:

-assorbimento totale o quasi

-assorbimento più rapido

-effetti più rapidi

Svantaggi:

-può essere dolorosa

-può essere pericolosa

-richiede spesso costrizione

-richiede strumenti sterili

-richiede abilità dell'operatore

-spesso non utilizzabile a domicilio del paziente

Via Endovenosa:

Farmaco somministrato direttamente nel circolo sanguigno

• utilizzato in emergenza

• possono essere iniettati grandi volumi in infusione

• si possono somministrare sostanze irritanti diluite (ad es. antitumorali)

• non si possono somministrare sostanze oleose

• aumentato rischio di reazioni avverse

•

Via Intramuscolare:

iniezione all'interno di un muscolo (gluteo o deltoide)

• assorbimento rapido per le soluzioni acquose; gli effetti compaiono dopo 10-30 min.

• Assorbimento per farmaci sospesi in soluzioni oleose (assorbimento graduale, anche di

• giorni)

si possono utilizzare volumi moderati (fino a 5 ml)

• si utilizza per somministrare soluzioni oleose

• può essere dolorosa per sostanze irritanti

•

Attenzione a non scambiare soluzioni per via edovenosa con quelle per via intramuscolare:

eventuali anestetici locali presenti possono dare gravi reazioni avverse (convulsioni....).

Vie “D'ORGANO”

inalatoria

• transdermica

• intratecale (spazio tra le meningi, direttamente nel liquor)

•

09/10/14

Via Sottocutanea:

assorbimento rapido per le soluzioni acquose

• assorbimento lento per i farmaci in soluzione oleosa

• è utilizzata per somministrare farmaci insolubili e per l'impianto di pellets (piccole

• compresse) solidi

si possono somministrare piccoli volumi (non più di 2 ml)

•

VIE D'ORGANO

Via Inalatoria:

i farmaci vengono somministrati sotto forma di gas e di aerosol

• possono essere destinati sia ad un uso topico che sistemico

• l'assorbimento è molto rapido data la grande estensione della superficie assorbente (200 m2)

• e la stretta vicinanza tra epitelio alveolare ed endotelio capillare

Via transcutanea:

assorbimento molto lento

• non c'è effetto di primo passaggio

• durata d'azione prolungata

• cerotti (nicotina, ormoni, oppioidi analgesici, antidolorifici), pomate a rilascio prolungato

• farmaci lipofili, concentrazione elevata di un farmaco potente (ridotto volume disponibile)

• azione non solo locale ma anche sistemica (il farmaco entra nel sangue)

•

Non confondere la via transcutanea con pomate/preparazioni per uso topico (es. Gentalyn che ha un

uso locale, non viene assorbito, anche perché la Gentamicina è un antibiotico molto tossico).

La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata.

Il picco delle concentrazioni plasmatiche dipende dalla velocità di assorbimento. Più lento è

l'assorbimento, più basso sarà il picco plasmatico.

PARAMETRI FARMACOLOGICI.

Emivita.

E' il tempo di dimezzamento, quel valore di t per il quale C (concentrazione del farmaco al tempo t)

è la metà di C0 (concentrazione del farmaco al tempo 0)

Il tempo necessario perché la concentrazione si dimezzi, cioè t/2, è detto EMIVITA ed è costante

per ogni farmaco.

Per quasi tutti i farmaci l'emivita è rappresentata da una curva iperbolica.

Tempi di emivita:

Necessari per determinare:

• -Intervalli tra le dosi-Compliance (aderenza del paziente alla terapia)

-Durata dell'effetto benefico o tossico

-Tempi di sospensione

L'emivita condiziona anche la cosiddetta sindrome da astinenza o da sospensione: interrompendo

bruscamente una terapia si hanno dei sintomi di astinenza, che spesso risultano opposti agli effetti

del farmaco (ad es. Ipertensione)

I farmaci con un'emivita breve tendono, con più facilità, a dare una sindrome da astinenza se

sospesi bruscamente, poiché vengono eliminati molto rapidamente.

Per eliminare il 99,9% del farmaco sono necessarie 10 emivite (aspetto che non è correlato

all'azione terapeutica).

Intervallo tra le dosi: somministrando un farmaco a intervalli regolari ogni t/2, ogni 2t/2, ogni 0,5t/2

ecc. si hanno degli aumenti di concentrazione plasmatica fino a quando non si raggiunge uno stato

stazionario, le concentrazioni medie ad un certo punto diventano costanti.

In particolare, somministrando il farmaco ogni mezza emivita si verifica il fenomeno dell'accumulo

dello stesso, in cui le concentrazioni plasmatiche diventano molto alte (quindi possono essere

tossiche) prima di stabilizzarsi.

Biodisponibilità.

Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione

sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via.

Vie si somministrazione e biodisponibilità:

Endovenosa 100%

• Intramuscolare ≤ 100%

• Sottocutanea ≤ 100%

• Orale < 100% (tale via presenta la minore biodisponibilità)

• Rettale < 100%

• Inalatoria < 100%

• Transdermica ≤ 100%

•

La biodisponibilità si misura calcolando l'area al di sotto della curva delle concentrazioni; in un

grafico con il tempo in ascisse e la concentrazione plasmatica in ordinate.

Con la curva delle concentrazioni si possono calcolare altri parametri:

Tmax: tempo necessario per avere la Cmax (concentrazione massima)

• AUC: area al di sotto della curva delle concentrazioni

• CmE: concentrazione minima Efficace (per gli antibiotici concentrazione minima inibente),

• concentrazione minima al di sopra della quale si ottiene l'effetto terapeutico; concentrazione

minima che bisogna raggiungere nel sangue

Durata d'azione: intervallo di tempo compreso tra il momento in cui la concentrazione

• supera la CmE e il momento in cui la concentrazione diventa inferiore alla CmE.

Essa è importante soprattutto per gli antibiotici, che devono stare sempre al di sopra della

CmE, altrimenti il batterio potrebbe sviluppare resistenza per quell'antibiotico. Per alcuni,

come le penicilline (antibiotici tempo-dipendenti), è importante il tempo in cui la loro

concentrazione rimane al di sopra della CmE, poiché somministrandoli anche alcuni giorno

dopo l'apparente guarigione, si riduce la possibilità del batterio di sviluppare una resistenza;

evitando, quindi, delle ricadute.

Altri antibiotici, invece, richiedono concentrazioni elevate per pochi giorni.

CmT: conentrazione minima Tossica, che non dovrebbe essere superata nel sangue,

• altrimenti si corre il rischio di effetti tossici.

Intervallo terapeutico: distanza tra CmE e CmT. Parametro molto importante, in quanto, se

• risulta molto ampio, il farmaco è più maneggevole, è più basso il rischio di effetti tossici,

essendo più difficile raggiungere concentrazioni tossiche.

Bioequivalenza.

Due preparazioni farmaceutiche sono dette:

Chimicamente equivalenti: se contengono lo stesso farmaco alle stesse dosi.

• Biologicamente equivalenti: se portano alle stesse concentrazioni plasmatiche nel tempo.

• Ciò dipende dalla presenza di diversi eccipienti, dalla modalità di preparazione del farmaco

(più piccole sono le particelle, più velocemente saranno assorbite)

Terapeuticamente equivalenti: se danno lo stesso effetto terapeutico

•

Condizione necessaria e sufficiente affinché due preparazioni farmaceutiche, chimicamente

equivalenti, possano essere definite bioequivalenti è che esse abbiano Cmax, Tmax e AUC simili

(tolleranza +/- 20%).

Per quanto riguarda farmaci con un intervallo terapeutico molto breve, è sconsigliato, una volta

stabilizzata la patologia, passare ad un farmaco equivalente, prodotto da un'altra casa farmaceutica;

onde evitare un ridotto effetto terapeutico o altri effetti indesiderati e/o tossici.

16/10/14

Farmaco Generico:

Definizione OMS: è un medicinale intercambiabile con il prodotto originatore (bioequivalente) che

viene messo in commercio dopo che sono scaduti il brevetto e il certificato complementare di

protezione del farmaco originale.

Definizione di medicinale generico (legge italiana):

Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa

forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di

riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità.

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI (II fase della farmacocinetica)

Definisce i fenomeni che sono alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari

compartimenti dell'organismo.

Assorbimento--->Circolazione sistemica (Farmaco libero o farmaco legato a proteine plasmatiche)

Farmaco libero---> sito d'azione (legato/libero)

Farmaco libero---> depositi tissutali (legato/libero)

Farmaco libero---> Biotrasformazione---->metaboliti----> escrezione

Il farmaco legato alle proteine plasmatiche nella circolazione sistemica costituisce un deposito dello

stesso.

Distribuzione – parametri fondamentali:

Volume apparente di distribuzione (Vd)

• Legame con le proteine plasmatiche (si trova in quasi tutti i foglietti illustrativi)

•

Volume di distribuzione:

Volume apparente nel quale è sciolto il farmacocinetica

• Dipende da:

Distribuzione del farmaco nell'organismo

• Capacità di attraversare le membrane biologiche:

• -Grado di ionizzazione

-Liposolubilità

Volume di distribuzione:

Volume totale = 42 litri

• Volume intracellulare = 28 litri (acqua intracellulare)

• Volume extracellulare = 14 litri (Acqua interstiziale 10 litri; Plasma 4 litri)

•

-I farmaci liposolubili entrano nelle cellule.

-I farmaci ionizzati rimangono nel fluido extracellulare.

-I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli con un alto peso molecolare

rimangono nel plasma.

-I farmaci idrofili rimangono nel plasma e, in parte, nel liquido interstiziale.

-I farmaci lipofili sono capaci di attraversare le membrane ed entrare all'interno delle cellule, pur

rimanendo distribuiti, in piccola parte, anche nel plasma e nel LEC.

Vd = Dose / Concentrazione Plasmatica

Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata rispetto alla dose iniziale, più il valore

numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione.

Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è

distribuito in altri distretti dell'organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione.

Vd indica quanto un farmaco si distribuisce nei tessuti:

Vd < 5 = farmaco sequestrato nel plasma

Vd < 15 = farmaco distribuito nel LEC

Vd > 15 = farmaco distribuito nell'acqua corporea totale

Vd > 42 = farmaco concentrato in uno o più tessuti che fungono da deposito

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche.

Il plasma è costitutito da due compartimenti: la fase proteica che funge da organo di deposito

circolante per il farmaco e la fase liquida nella quale si trova il farmaco libero.

La quota libera è quella che si distribuisce ai tessuti e viene metabolizzata ed eliminata.

Il legame con le proteine plasmatiche è saturabile.

Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra

concentrazione di farmaco legato e concentrazione totale di farmaco