Lezioni, Farmacologia

PARAMETRI FARMACOLOGICI.

Emivita.

E' il tempo di dimezzamento, quel valore di t per il quale C (concentrazione del farmaco al tempo t)

è la metà di C0 (concentrazione del farmaco al tempo 0)

Il tempo necessario perché la concentrazione si dimezzi, cioè t/2, è detto EMIVITA ed è costante

per ogni farmaco.

Per quasi tutti i farmaci l'emivita è rappresentata da una curva iperbolica.

Tempi di emivita:

Necessari per determinare:

• -Intervalli tra le dosi-Compliance (aderenza del paziente alla terapia)

-Durata dell'effetto benefico o tossico

-Tempi di sospensione

L'emivita condiziona anche la cosiddetta sindrome da astinenza o da sospensione: interrompendo

bruscamente una terapia si hanno dei sintomi di astinenza, che spesso risultano opposti agli effetti

del farmaco (ad es. Ipertensione)

I farmaci con un'emivita breve tendono, con più facilità, a dare una sindrome da astinenza se

sospesi bruscamente, poiché vengono eliminati molto rapidamente.

Per eliminare il 99,9% del farmaco sono necessarie 10 emivite (aspetto che non è correlato

all'azione terapeutica).

Intervallo tra le dosi: somministrando un farmaco a intervalli regolari ogni t/2, ogni 2t/2, ogni 0,5t/2

ecc. si hanno degli aumenti di concentrazione plasmatica fino a quando non si raggiunge uno stato

stazionario, le concentrazioni medie ad un certo punto diventano costanti.

In particolare, somministrando il farmaco ogni mezza emivita si verifica il fenomeno dell'accumulo

dello stesso, in cui le concentrazioni plasmatiche diventano molto alte (quindi possono essere

tossiche) prima di stabilizzarsi.

Biodisponibilità.

Si definisce biodisponibilità la frazione di farmaco non modificato che raggiunge la circolazione

sistemica a seguito di somministrazione attraverso una qualsiasi via.

Vie si somministrazione e biodisponibilità:

Endovenosa 100%

• Intramuscolare ≤ 100%

• Sottocutanea ≤ 100%

• Orale < 100% (tale via presenta la minore biodisponibilità)

• Rettale < 100%

• Inalatoria < 100%

• Transdermica ≤ 100%

•

La biodisponibilità si misura calcolando l'area al di sotto della curva delle concentrazioni; in un

grafico con il tempo in ascisse e la concentrazione plasmatica in ordinate.

Con la curva delle concentrazioni si possono calcolare altri parametri:

Tmax: tempo necessario per avere la Cmax (concentrazione massima)

• AUC: area al di sotto della curva delle concentrazioni

• CmE: concentrazione minima Efficace (per gli antibiotici concentrazione minima inibente),

• concentrazione minima al di sopra della quale si ottiene l'effetto terapeutico; concentrazione

minima che bisogna raggiungere nel sangue

Durata d'azione: intervallo di tempo compreso tra il momento in cui la concentrazione

• supera la CmE e il momento in cui la concentrazione diventa inferiore alla CmE.

Essa è importante soprattutto per gli antibiotici, che devono stare sempre al di sopra della

CmE, altrimenti il batterio potrebbe sviluppare resistenza per quell'antibiotico. Per alcuni,

come le penicilline (antibiotici tempo-dipendenti), è importante il tempo in cui la loro

concentrazione rimane al di sopra della CmE, poiché somministrandoli anche alcuni giorno

dopo l'apparente guarigione, si riduce la possibilità del batterio di sviluppare una resistenza;

evitando, quindi, delle ricadute.

Altri antibiotici, invece, richiedono concentrazioni elevate per pochi giorni.

CmT: conentrazione minima Tossica, che non dovrebbe essere superata nel sangue,

• altrimenti si corre il rischio di effetti tossici.

Intervallo terapeutico: distanza tra CmE e CmT. Parametro molto importante, in quanto, se

• risulta molto ampio, il farmaco è più maneggevole, è più basso il rischio di effetti tossici,

essendo più difficile raggiungere concentrazioni tossiche.

Bioequivalenza.

Due preparazioni farmaceutiche sono dette:

Chimicamente equivalenti: se contengono lo stesso farmaco alle stesse dosi.

• Biologicamente equivalenti: se portano alle stesse concentrazioni plasmatiche nel tempo.

• Ciò dipende dalla presenza di diversi eccipienti, dalla modalità di preparazione del farmaco

(più piccole sono le particelle, più velocemente saranno assorbite)

Terapeuticamente equivalenti: se danno lo stesso effetto terapeutico

•

Condizione necessaria e sufficiente affinché due preparazioni farmaceutiche, chimicamente

equivalenti, possano essere definite bioequivalenti è che esse abbiano Cmax, Tmax e AUC simili

(tolleranza +/- 20%).

Per quanto riguarda farmaci con un intervallo terapeutico molto breve, è sconsigliato, una volta

stabilizzata la patologia, passare ad un farmaco equivalente, prodotto da un'altra casa farmaceutica;

onde evitare un ridotto effetto terapeutico o altri effetti indesiderati e/o tossici.

16/10/14

Farmaco Generico:

Definizione OMS: è un medicinale intercambiabile con il prodotto originatore (bioequivalente) che

viene messo in commercio dopo che sono scaduti il brevetto e il certificato complementare di

protezione del farmaco originale.

Definizione di medicinale generico (legge italiana):

Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa

forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di

riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità.

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI (II fase della farmacocinetica)

Definisce i fenomeni che sono alla base del trasferimento dei farmaci dal sangue ai vari

compartimenti dell'organismo.

Assorbimento--->Circolazione sistemica (Farmaco libero o farmaco legato a proteine plasmatiche)

Farmaco libero---> sito d'azione (legato/libero)

Farmaco libero---> depositi tissutali (legato/libero)

Farmaco libero---> Biotrasformazione---->metaboliti----> escrezione

Il farmaco legato alle proteine plasmatiche nella circolazione sistemica costituisce un deposito dello

stesso.

Distribuzione – parametri fondamentali:

Volume apparente di distribuzione (Vd)

• Legame con le proteine plasmatiche (si trova in quasi tutti i foglietti illustrativi)

•

Volume di distribuzione:

Volume apparente nel quale è sciolto il farmacocinetica

• Dipende da:

Distribuzione del farmaco nell'organismo

• Capacità di attraversare le membrane biologiche:

• -Grado di ionizzazione

-Liposolubilità

Volume di distribuzione:

Volume totale = 42 litri

• Volume intracellulare = 28 litri (acqua intracellulare)

• Volume extracellulare = 14 litri (Acqua interstiziale 10 litri; Plasma 4 litri)

•

-I farmaci liposolubili entrano nelle cellule.

-I farmaci ionizzati rimangono nel fluido extracellulare.

-I farmaci fortemente legati alle proteine plasmatiche e quelli con un alto peso molecolare

rimangono nel plasma.

-I farmaci idrofili rimangono nel plasma e, in parte, nel liquido interstiziale.

-I farmaci lipofili sono capaci di attraversare le membrane ed entrare all'interno delle cellule, pur

rimanendo distribuiti, in piccola parte, anche nel plasma e nel LEC.

Vd = Dose / Concentrazione Plasmatica

Più la concentrazione plasmatica di un farmaco è elevata rispetto alla dose iniziale, più il valore

numerico del Vd sarà piccolo ad indicare che il farmaco ha un basso volume di distribuzione.

Al contrario una bassa concentrazione plasmatica rispetto alla dose indicherà che il farmaco si è

distribuito in altri distretti dell'organismo e sarà dotato di un alto volume di distribuzione.

Vd indica quanto un farmaco si distribuisce nei tessuti:

Vd < 5 = farmaco sequestrato nel plasma

Vd < 15 = farmaco distribuito nel LEC

Vd > 15 = farmaco distribuito nell'acqua corporea totale

Vd > 42 = farmaco concentrato in uno o più tessuti che fungono da deposito

Legame dei farmaci alle proteine plasmatiche.

Il plasma è costitutito da due compartimenti: la fase proteica che funge da organo di deposito

circolante per il farmaco e la fase liquida nella quale si trova il farmaco libero.

La quota libera è quella che si distribuisce ai tessuti e viene metabolizzata ed eliminata.

Il legame con le proteine plasmatiche è saturabile.

Il grado di legame di un farmaco alle proteine plasmatiche è espresso dal rapporto tra

concentrazione di farmaco legato e concentrazione totale di farmaco nel plasma.

Un farmaco è fortemente legato se il rapporto è > 0,9.

Un farmaco è scarsamente legato se il rapporto è < 0,2.

E' importante conoscere il legame con le proteine plasmatiche per studiare le interazioni

farmacologiche tra più farmaci assunti contemporaneamente, che potrebbero competere per le

proteine a cui legarsi. Perciò il farmaco col legame più forte non lascia siti di legame liberi per il

secondo. La quota libera nel plasma di quest'ultimo rimane elevata e quindi, oltre all'effetto

terapeutico, anche la tossicità rimane elevata.

Farmaci di classe I: la dose è più bassa dei siti di legame disponibili (conc. Farmaco libero bassa)

Farmaci di classe II: la dole è più elevata dei siti di legame disponibili. (conc. Farmaco libero alta)

Somministrazione di un farmaco di classe I e di un farmaco di classe II: viene spiazzato il farmaco

di classe I.

Le proteine plasmatiche più importanti per l'interazione con i farmaci sono l'albumina, l'alfa1-

glicoproteina acida, l'alfa2-macroglobulina.

Il legame dei farmaci alle proteine plasmatiche non è selettivo.

Fattori che modificano il legame farmaco-proteico.

Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche:

• -Insufficienza epatica

-Insufficienza renale

-Enteropatie

-Parassitosi

-Ustioni

Se aumenta la quota libera:

• -Aumento dell'effetto

-Aumento della velocità di eliminazione

Permeabilità capillare:

Sinusoidi epatici, milza, midollo osseo (fenestrae)----> molto permeabili

• Muscoli lisci e striati, Glomeruli renali (lamina basale)-----> mediamente permeabili

• Cervello, Midollo spinale (Lamina basale, no fenestrae, giunzioni serrate, cellule della glia),

• (barriera emato-encefalica)----> difficilmente permeabili

La Barriera emato-encefalica (BEE):

E' localizzata a livello delle cellule endoteliali, nei capillari cerebrali.

• Utilizza meccanismi molecolari selettivi per impedire che determinate sostanze presenti nel

• sangue possano penetrare nel liquido cerebrospinale.

La BEE limita l'accesso al liquor alla maggior parte degli agenti terapeutici.

•

Sostanze che attraversano la BEE:

Glucosio