Lezioni, Farmacologia

Farmacologia del sistema nervoso autonomo

Occhio

α₁ → midriasi; M₃ → miosi

Cuore

β₁ → + frequenza, + contrattilità, + velocità

M₂ → - frequenza, - contrattilità, - velocità

Vasi

α₁ → costrizione, β₂ → dilatazione

Endotelio

M₃ → sintesi NO

Bronchi

β₂ → rilassamento, - secrezione

M₂/M₃ → contrazione, + secrezione

Stomaco/Intestino/Colecisti

β₂ → - motilità, α₂ → - secrezione

M₃ → + motilità, + secrezione

Vescica

β₂ → rilassamento; M₃ → contrazione

Organi sessuali maschili

α₁ → eiaculazione; M₃ → erezione

Fegato

α₁ → glicogenolisi, β₂ → gluconeogenesi

Pancreas

α₂ → - insulina; β₂ → + insulina

Antagonisti glutamatergici

• Feniclidina/Ketamina: sedazione, anestesia, amnesia
• Memantina: inibizione flusso Ca⁺⁺ → terapia Alzheimer
• Riluzolo: inibizione rilascio Glu → terapia SLA

Antistaminici

• Cetirizina (Zirtec): antiemetico, sedazione, antirussoico, antiallergico (H₁)
• Ranitidina/Cimetidina: antiacidi (H₂)

Agonisti oppioidi

• Morfina: inibizione nocicettiva, analgesico
• Metilmorfina (Codeina): analgesico, sedazione, antitussivo
• Diacetilmorfina (Eroina): contrazione sfinteri, miosi, analgesia orgasmo addominale
• Teibaina/Etorfina: analgesici (μ++)
• Fentanyl: anestesia generale

Antibiotici - Sulfamidici

• Salvarsan/Prontosil/Trimetoprim/Bactrim: inibizione sintesi acido folico

Antibiotici - β-Lattamici

• Penicillina/Amipenicillina/Amoxicillina: inibizione Ala-Ala-Transpeptidasi PBP per parete batterica
• Cefalosporine (Cefaclor/Cefotaxima): anello a 6 di idrotiazidico → gram + e gram -
• Carbapenemi (Imipenem): anello a 5 → resistente β lattamici
• Monobattamici (Aztreonam): gram -

Antibiotici peptidici

• Vancomicina/Teicoplanina: inibizione parete → gram-
• Gramicidina/Polimixina: inibizione membrana

Antibiotici a bassa traduzione

• Tetracicline (Tetraciclina, doxiciclina): lega subunità ribosomiale 30S → interrompe traduzione → batteriostatico
• Ammoglicosidici (Streptomicina, Gentamicina): 30S → peptidi aberranti → battericida
• Cloramfenicolo: 50S → batteriostatico → penetra BEE
• Macrolidi (Eritromicina): 50S → batteriostatico
• Lincosamidi (Clindamicina): 50S → batteriostatico

Antibiotici (DNA)

• Chinoloni (Norfloxacina, Piperazina, Levofloxacina, Ciprofloxacina): inibizione DNA-girasi (gram-) e topoisomerasi IV (gram+)

Antivirali

• Amantadina/Rimantadina: inibizione M2 → inibizione uncoating
• Oseltamivir: inibizione neuramminidasi → inibizione budding
• Aciclovir: attivato da timidina chinasi → inibizione DNA polimerasi
• Zidovudina/Lamivudina: inibizione trascrizione inversa
• Raltegravir: inibizione integrasi
• Boceprevir/Telaprevir: inibizione NS3 proteasi di HCV
• Fomivirsen: oligosilentesco vs citomegalovirus

Blocanti canali ionici

• Amiloride: inibizione ENaC (Na⁺) in TCD → diuretico
• Lidocaina/Mepivacaina/Bupivacaina: inibizione Na⁺ → anestesia locale e antiaritmico
• Procainamide/Chinidina: inibizione Na⁺ → anestesia locale e antiaritmico
• Encainide/Propafenone/Flecainide: inibizione Na⁺ → antiaritmico ventricolare
• Etosuccimide: inibizione canali T(Ca²⁺) → antiepilettico
• Diidropiridine: inibizione LCh(Ca²⁺) → vasodilatatore, antipertensivo
• Verapamil/Diltiazem: inibizione LCh → antiaritmico, antianginoso
• Amiodarone: inibizione GTM ch(K⁺) → antiaritmico, antifibrillazione
• Sulfaniluree: inibizione KATP-SUR2 ch(K⁺) → ipoglicemizzante
• Pindecil: apre KATP-SUR2 → midipent vasodilatatore
• Diazossido: apre KATP-SUR1/2 → iperglicemizzante, vasodilatatore

Antipsicotici

• Aloperidolo/Droperidolo/Clorpromazina: inibizione D₂ → sedativo, antipsicotico, antiemetico

Tossicologia

• Anticolinergici: visione offuscata, coma, ↓ movimenti intestinali, delirio → paleosacc, ↑ sudorazione, febbre, rossore, allucinazioni, midriasi, midollo, ipertensione, tachicardia
• Colinergici: ↑ salivazione, confusione, diarrea, ↑ sudorazione, miosi, convulsioni deboli, bradicardia, emesi, broncospasmo
• Oppioidi: coma, miosi, confusione, delirio, depressione respiratoria, shock, bradicardia
• Sedativi stessi: visione offuscata, coma, confusione, diplopia, allucinazioni, sedazione rapida

Agonisti serotoninergici

• Buspirone: ansiolitico, antidepressivo (5-HT_1A)
• Sumatriptan/Naratriptan/Rizatriptan: vasocostrizione emicranica (5-HT_1D)

Antagonisti serotoninergici

• Matisergide/Ketanserina: antidepressivo terapia emicranica (5HT₂)
• Ondansetron: antiemetico (5HT₃)
• Clozapina: terapia schizofrenia anti-dopaminergico (5HT_2A/C)

Inibitori reuptake serotonina

• Fluoxetina (Prozac): inibizione SERT antidepressivo

Benzodiazepine

• Diazepam (Valium)/Clorobenzodiazepoxido: ansiolitici
• Clorzepan/Nitrazepam/Lorazepam: proinductori
• Midazolam: anestetico
• Clonazepam: anticonvulsivante

Barbiturici

• Pentobarbital/Amobarbital/Secobarbital: sedativi
• Fenobarbital: anticonvulsivante
• Fenilzina: anestetico locale, amilarti
• Tiopentale (Pentothol): anestetico generale
• Abitano/Propofol/Etomidato: anestetico generale, amnesia

Curari

Non depolarizzanti - competitivi

• D-Tubocurarina: paralisi muscoli volontari, rilascio istamina
• Neuroni/Atracurio/Panouronio: paralisi

Depolarizzanti - sensibilizzanti

• Decametonio/Succime: insiede attivazione → paralisi
• Succinilcolina: insiede fascicolazioni → paralisi, iperkaliemia, ipertermia maligna (Ca²⁺)

Anticolinesterasici

• Fisostigmina: conta muscoli ciliare → glaucoma
• Neostigmina/Piridosstigmina: antiduraviale, mobilità GI e muscoli → miastenia gravis
• Edrofano: determinazione dose anticolinesterasici in muscoli grandi
• Parathion/Matation: insetticidi
• Gas nervini (Tabun, Sarin, Soman): broncocostrizione, rimorcea, bradicardia, ipotensione, paralisi
• Ecolofato: muscoli → glaucoma
• Donepezil/Rivastigmina: trattamento Alzheimer

COXIB

• Acido acetilsalicilico (Aspirina)/Paracetamolo/Indometacina/Diclofenac (cox2): anti-infiammatori

LOXIB

• Cefirlukast/Monteklusat/Zileuton: terapia asma

Farmaci catecolaminergici indiretti

• α-Metiltirosina: inibizione tirosina idrossilasi
• Benserazide e Carbidopa: inibizione DOPA decarbossilasi
• Reserpina: inibizione VMAT → antipertensivo
• Amfetamine: spiazzano vescicole catecol. dalle vescicole → simpaticomimetico
• Isoniazide/Iproniazide/Pargilina: inibizione MAO → antidepressivo
• Amitriptilina: inibizione NET → antidepressivo
• Cocaina: inibizione NET e DAT → simpaticomimetico
• Metilfenidato (Ritalin): inibizione NET e DAT → trattamento ADHD
• Efedrina: broncodilatatore (β₂), simpaticomimetico

Agonisti adrenergici

• Adrenalina: aumento attività cardiaca, vasocostrizione, vasodilatazione (basse dosi, β₂): vasocostrizione e riduzione frequenza cardiaca (alte dosi α₁); + contrazione cardiaca (β₁); costrizione arteria renale (α₁); broncodilatazione (β₂); inibizione insulina (α₂); midriasi (α₁); distensione cristallino (β₂)
• Noradrenalina: aumento pressione (α₁); ↓ frequenza cardiaca (α₁); aumento gittata sistolica
• Dopamina: vasodilatazione (basse dosi D₁); attivazione cardiaca e pressoria (medie dosi β₁) vasocostrizione; + pressione (alte dosi α₁)

Agonisti β

• Dobutamina: stimolazione cardiaca (β₁; α-)
• Isoprenalina: broncodilatatore (β₂); attività cardiaca (β₁)
• Salbutamolo: broncodilatatore (β₂)
• Albuterolo: broncodilatatore (β₂) → sostituto amido fenilico

Agonisti α

• Fenilefrina: vasocostrizione (α₁)
• Metaramnolo: vasocostrizione (α₂)
• Clonidina: antipertensivo, ipotensivo, riduzione sintomi vascolari di astinenza (α₂)

Antagonisti non selettivi α

• Fentolamina/Fenossibenzamina: vasodilatazione (α₁), rilascio catecolamine (α₂)

α₁ blocanti

• Prazosina/Terazosina: vasodilatazione → potenza, ortostasi
• Tamsulosina: rilascio muscolo liscio (prostata)

α₂ blocanti

• Yohimbina: vasocostrizione, erezione

β blocanti

• Propranololo¹: antipertensivo, riduzione lavoro cardiaco, attività antiaritmica, stabilizzazione membrana → metabolismo epatico
• Nadololo¹: antipertensivo → escrezione renale
• Timololo¹: contrazione muscolo liscio (β₂) → glaucoma
• Pindololo²: antipertensivo → agonista parziale
• Metoprololo²: antipertensivo, attività antiaritmica (β₃) → induzione epatica
• Atenololo²: antipertensivo → escrezione renale (β₂)
• Acebutololo²: antipertensivo (β₁) → agonista parziale
• Bisoprololo²: antipertensivo (β₁) → t 1/2 = 12h
• Esmololo²: attività antiaritmica (β₂) → t 1/2 = 10 min
• Labetalolo: antipertensivo (β₁,α₁)
• Bunololo
• Carvedilolo/Celliprololo/Nebivololo: vasodilatatore (β₂)
• Sotalolo: antiaritmico (blocco K⁺)

Antagonisti: colinergici indiretti

• Tossina botulinica: taglia SNARE
• Edrofonio: inibizione colina trasferimento
• Vesamicol: inibizione trasporto vescicolare ACh

Agonisti muscarinici

• Carbacelo: miosi (M₃)
• Betanecolo: + peristalsi, stimolazione muscolo vescica (M₃)
• Metacolina: broncocostrizione (M₃)
• Pilocarpina: miosi (M₃)

Antagonisti muscarinici

• Atropina: blocco riflesso vagale cardiaco, - mobilità GI, impotenza, broncodilatazione; - secrezione acquosa
• Antidoto vs anticolinergici
• Scopolaminio: antiemetico, depressione SNE, amnesia
• Buscopan: - motilità GI e uterina
• Ipratropio: broncodilatatore
• Pirenzepina: inibizione secrezione acida gastrica (H₂)

Antagonisti: nicotinici gangliari

• Esmetonio/Trimetafano: antipertensivo, ipotensione ortostatica

Equazioni farmacocinetiche

C_p = C_ss · e^{-k_e · t}

CL = ^Q_e/_Css = ^Q_e/_Cp = V_d · k_et/2 = ^0,693/_ke = ^V_d/_CL

V_d = ^Q/_Cp

CL_o = (^{C_in - C_out}/_Cp) Φ_o

K_es = 1 - ^C_out/_Cp

C_ss = 1,443 · D ^t/_t/2 · 1/^V_d

D_L = 1,443 · D ^t/_t/1/2

FR = [F] · [^R_tot/_{Vd + [F]}]

Concetti generali

k_e = quota di farmaco eliminato

V_d = Volume di distribuzione

Q = quantità di farmaco

C_Lo = Clearance d'organo

Φ = flusso ematico d'organo

K_es = coefficiente di estrazione

D_L = dose di carico

FR = quantità di complessi farmaco-recettore

V_d = K_on costante di associazione / K_off dissociazione

Kd = concentrazione di farmaco necessaria a legare metà dei recettori totali

EC50 = concentrazione di farmaco necessaria a dare metà dell'effetto totale

ED50 = dose di farmaco necessaria a dare un effetto nella metà della popolazione

LD50 = dose di farmaco necessaria a dare un effetto letale o negativo nella metà della popolazione

Indice Terapeutico = _LD50/_ED50

Effetti fisiologici

Contrazione: G_q + G_s -

Secrezione: G_q + G_s +

Frequenza cardiaca: G_s + G_q + G_i -

M₂ β₁ → G_s

Midriasi: G_q + G_s + → α₁ β₁

Miosi: G_q + → M₃

Broncocostrizione: G_q + → M₃

Broncodilatazione: G_s → β₂

Erezione: G_q + → M

Recettori specifici

Recettore GABA_A: canale pentamerico (15 subunità) sito di legame allosterico

Recettore AMPA: canale tetramerico 3 passaggi transmembrana P loop

Na⁺ e K⁺ (AMPA, kainato) e Ca²⁺ (NMDA)

Trattamento Parkinson

• Atropina
• LDOPA + Benserazide o Carbidopa
• Dopamino agonisti (Apomorfina, Bromocripina, Pergolide)
• I-MAOB (Selegilina, Rasagilina)
• Deep Brain Stimulation

Oppioidi endogeni

β-endorfine, dinorfina, encefalina

Cannabinoidi endogeni

Anandamide (CB1), 2-arachidonoilglicerolo (CB1/2)