Lezioni, Farmacologia

Farmacologia

Finestra terapeutica e formulazioni farmacologiche

Le principali caratteristiche farmacologiche si possono riassumere in: qualità, sicurezza ed efficacia. Occorre infatti valutare gli effetti collaterali, che dipendono in primis dalla dose somministrata. La risposta in funzione della dose del farmaco è la seguente: curva sigmoidale. Vi ritroviamo la finestra terapeutica, compresa tra la minima dose attiva e la massima dose tollerabile senza effetti tossici. NB ci possono essere effetti collaterali anche nella finestra terapeutica.

In un medicinale, il farmaco è sempre associato a degli eccipienti (o veicoli) che sono sostanze senza attività farmacologica ma che possono modificare i vari processi farmacocinetici. Inoltre, danno forma e consistenza al farmaco. Il farmaco può avere diversi tipi di formulazione: solida (polvere, compressa, capsula, confetto, supposta), liquida (soluzioni, sospensioni, emulsioni, gocce, sciroppi), e a rilascio controllato (micro o nanosfere, cerotti transdermici, liposomi, sistemi osmotici etc). Queste ultime hanno diversi vantaggi: controllano il livello ematico del farmaco, diminuiscono il numero di somministrazioni giornaliere, evitano fenomeni di sovra-sottodosaggio e minimizzano quindi gli effetti collaterali.

Di seguito un confronto tra somministrazione di un farmaco convenzionale vs farmaco a rilascio controllato:

• Area A: zona di inefficacia (no effetto terapeutico)
• Area B: zona terapeutica
• Area C: zona di tossicità

La somministrazione orale di un farmaco provoca un iniziale innalzamento della concentrazione del farmaco in circolo dopo essere stato assorbito nell’intestino, per poi diminuire man mano che l’organismo provvede al suo smaltimento. Con queste oscillazioni di concentrazione, il farmaco può facilmente raggiungere le aree A e C. In un farmaco a rilascio controllato invece, la sua concentrazione aumenta progressivamente fino ad arrivare a plateau (quando la velocità di assorbimento eguaglia la velocità di eliminazione), permettendo quindi di ridurre il numero di somministrazioni.

Farmacodinamica

Un farmaco può agire in modo specifico o in modo aspecifico. Nel primo caso, la maggior parte di farmaci appartenenti a questo gruppo determina il proprio effetto legandosi in modo specifico a macromolecole (pompe, trasportatori, enzimi, canali ionici, acidi nucleici). I farmaci invece aspecifici agiscono mediante le proprietà chimico-fisiche del farmaco stesso, hanno come bersaglio soprattutto l’acqua e sono utilizzati come lassativi o diuretici o come sostanze che aumentano il volume ematico.

La farmacodinamica studia in particolare l’interazione tra i farmaci ed i recettori. Un farmaco ha due principali tipi di interazione con un recettore, e a seconda di questo ritroviamo:

• Farmaco agonista: farmaco che si lega al recettore e genera una risposta biologica; in genere un agonista riproduce gli effetti di un composto endogeno.
• Farmaco antagonista: Gli antagonisti sono farmaci che si legano con alta affinità ai recettori, ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica. L’effetto farmacologico di un antagonista è dovuto alla sua proprietà di inibire l’effetto dell’agonista endogeno che agisce attraverso lo stesso recettore. A sua volta, l’antagonista si distingue in competitivo (che si lega allo stesso sito recettoriale dell’agonista con un legame debole, quindi compete con l’agonista per quel recettore e può essere spiazzato da esso) e in non competitivo (lega lo stesso sito recettoriale dell’agonista con un legame covalente, oppure ad un sito diverso sullo stesso recettore, quindi non può essere spiazzato dall’agonista). L’antagonismo competitivo è di tipo reversibile, mentre quello non competitivo è di tipo irreversibile.

Altri concetti importanti in farmacodinamica sono:

• La potenza di un farmaco, ossia la capacità di indurre un effetto con una certa dose
• L'efficacia di un farmaco, ossia l'entità massima dell'effetto che il farmaco può indurre
• La EC50 di un farmaco, ovvero la concentrazione di farmaco che genera un effetto pari al 50% dell'efficacia
• L'IT di un farmaco, ovvero l'indice terapeutico di un farmaco, è il rapporto tra la DL50 (dose che provoca la morte del 50% dei soggetti) e la DE50 (dose capace di dare il 50% dell'effetto massimo ottenibile da quel farmaco). Tanto più il risultato è maggiore di 1, tanto più il farmaco può ritenersi sicuro; al contrario con valori prossimi a 1 il farmaco risulta più pericoloso e necessita di dosaggi più attenti.

Farmacocinetica

La farmacocinetica studia il destino del farmaco nell’organismo, si occupa quindi dell’assorbimento, della distribuzione, del metabolismo e della eliminazione (ADME) del farmaco. Esistono vie di somministrazione possibili: le vie enterali (in cui il farmaco viene introdotto attraverso l’apparato digerente – via linguale, sublinguale, rettale) e le vie parenterali (in cui il farmaco viene introdotto al di fuori dell’apparato digerente, ma per via intravascolare, intramuscolare, inalatoria o cutanea per esempio).

Assorbimento

È l’insieme dei processi (attivi e passivi) che consentono il passaggio del farmaco dal suo sito di somministrazione alla circolazione sistemica. Per far ciò, il farmaco deve superare diverse barriere biologiche, di numero e di tipo diverso a seconda della via di somministrazione utilizzata (barriera epiteliale, endoteliale e metabolica per i farmaci somministrati oralmente per es.). L’assorbimento di un farmaco è regolato da:

• La natura chimico-fisica del farmaco stesso: più il farmaco è piccolo, più verrà assorbito facilmente; il farmaco deve avere un buon coefficiente di ripartizione olio-acqua (CR), avere in altre parole un buon grado di idrolipofilia: deve essere abbastanza idrofilo da rimanere in soluzione ma abbastanza lipofilo per poter attraversare le membrane biologiche.
• Le caratteristiche anatomo-fisiologiche della superficie assorbente: un farmaco verrà assorbito più velocemente maggiore è la superficie di assorbimento, maggiore è la permeabilità e la vascolarizzazione di tale superficie.

Un concetto da evidenziare è la biodisponibilità del farmaco. La biodisponibilità è la frazione di farmaco somministrato che raggiunge la circolazione sistemica in forma chimicamente immodificata. È determinata dall’efficienza con cui il farmaco viene assorbito. Chiaramente un farmaco somministrato per via endovenosa ha una biodisponibilità del 100%, a differenza di un farmaco somministrato per via orale che può essere metabolizzato a livello epatico o inattivato dal pH acido dello stomaco e quindi avere una biodisponibilità minore). Come si calcola:

• Curva 1: farmaco somministrato per via endovenosa
• Curva 2: farmaco somministrato per via orale
• Biodisponibilità: AUC orale/AUC endovenosa * 100 (dove AUC = area sottesa alla curva)

Distribuzione

È il processo che implica la distribuzione del farmaco dal compartimento plasmatico a quello extravasale. Infatti, una volta che il farmaco è entrato in circolo, per poter agire deve trasferirsi nei tessuti e negli organi bersaglio. La distribuzione è influenzata da diversi fattori, quali il flusso ematico (il farmaco tende ad accumularsi più rapidamente nei tessuti maggiormente perfusi), la permeabilità capillare, il legame con proteine plasmatiche (legame reversibile ma che comunque rallenta l’accesso del farmaco al sito d’azione e anche l’eliminazione del farmaco dall’organismo, può creare inoltre fenomeni di competizione). Il trasferimento del farmaco liberato dal sangue ai tessuti può comportare un significativo aumento della concentrazione del farmaco sul suo sito d’azione e l’insorgenza quindi di effetti tossici. Inoltre, ogni compartimento del nostro corpo possiede particolari costituenti chimici con diversa affinità per il farmaco: si parla di volume di distribuzione apparente. Altro concetto importante è il tempo di dimezzamento (il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica del farmaco dimezzi).

Metabolismo

È il processo di biotrasformazione che ha lo scopo di modificare nell’organismo la struttura del farmaco per renderlo più idrosolubile e polare.