Lezioni, Farmacologia

FARMACOLOGIA

1. FINESTRA TERAPEUTICA E FORMULAZIONI FARMACOLOGICHE

Le principali caratteristiche farmacologiche si possono riassumere in: qualità, sicurezza ed efficacia. Occorre

infatti valutare gli effetti collaterali, che dipendono in primis dalla dose somministrata. La risposta in

funzione della dose del farmaco è la seguente: Curva sigmoidale. Vi ritroviamo la FINESTRA

Finestra Terapeutica

Risposta TERAPEUTICA, compresa tra la minima dose attiva e

la massima dose tollerabile senza effetti tossici.

NB ci possono essere effetti collaterali anche nella

finestra terapeutica.

Log (dose farmaco)

In un medicinale, il farmaco è sempre associato a degli ECCIPIENTI (o veicoli) che sono sostanze senza

attività farmacologica ma che possono modificare i vari processi farmacocinetici. Inoltre, danno forma e

consistenza al farmaco. Il farmaco può avere diversi tipi di formulazione: solida (polvere, compressa,

capsula, confetto, supposta), liquida (soluzioni, sospensioni, emulsioni, gocce, sciroppi), e a rilascio

controllato (micro o nanosfere, cerotti transdermici, liposomi, sistemi osmotici etc). Queste ultime hanno

diversi vantaggi: controllano il livello ematico del farmaco, diminuiscono il numero di somministrazioni

giornaliere, evitano fenomeni di sovra-sottodosaggio e minimizzano quindi gli effetti collaterali. Di seguito

un confronto tra somministrazione di un farmaco convenzionale vs farmaco a rilascio controllato:

Concentrazione ematica del farmaco

Riconosciamo: C

Area A: zona di INEFFICACIA (no effetto terapeutico)

Area B: zona TERAPEUTICA B

Area C: zona di TOSSICITA’ A

tempo

La somministrazione orale di un farmaco provoca un iniziale innalzamento della concentrazione del

farmaco in circolo dopo essere stato assorbito nell’intestino, per poi diminuire man mano che l’organismo

provvede al suo smaltimento. Con queste oscillazioni di concentrazione, il farmaco può facilmente

raggiungere le aree A e C. In un farmaco a rilascio controllato invece, la sua concentrazione aumenta

progressivamente fino ad arrivare a plateau (quando la velocità di assorbimento eguaglia la velocità di

eliminazione), permettendo quindi di ridurre il numero di somministrazioni.

2. FARMACODINAMICA

Un farmaco può agire in modo SPECIFICO o in modo ASPECIFICO. Nel primo caso, la maggior parte di

farmaci appartenenti a questo gruppo determina il proprio effetto legandosi in modo specifico a

macromolecole (pompe, trasportatori, enzimi, canali ionici, acidi nucleici). I farmaci invece aspecifici

agiscono mediante le proprietà chimico-fisiche del farmaco stesso, hanno come bersaglio soprattutto

l’acqua e sono utilizzati come lassativi o diuretici o come sostanze che aumentano il volume ematico.

La farmacodinamica studia in particolare l’interazione tra i farmaci ed i recettori. Un farmaco ha due

principali tipi di interazione con un recettore, e a seconda di questro ritroviamo:

- FARMACO AGONISTA: farmaco che si lega al recettore e genera una risposta biologica; in genere

un agonista riproduce gli effetti di un composto endogeno.

- FARMACO ANTAGONISTA: Gli antagonisti sono farmaci che si legano con alta affinità ai recettori,

ma non sono in grado di indurre di per sé una risposta biologica. L’effetto farmacologico di un

antagonista è dovuto alla sua proprietà di inibire l’effetto dell’agonista endogeno che agisce

attraverso lo stesso recettore. A sua volta, l’antagonista si distingue in COMPETITIVO (che si lega

allo stesso sito recettoriale dell’agonista con un legame debole, quindi compete con l’agonista per

quel recettore e può essere spiazzato da esso) e in NON COMPETITIVO (lega lo stesso sito

recettoriale dell’agonista con un legame covalente, oppure ad un sito diverso sullo stesso recettore,

quindi non può essere spiazzato dall’agonista). L’antagonismo competitivo è di tipo reversibile,

mentre quello non competitivo è di tipo irreversibile.

Altri concetti importanti in farmacodinamica sono:

la potenza di un farmaco, ossia la capacità di indurre un effetto con una certa dose;

l'efficacia di un farmaco, ossia l'entità massima dell'effetto che il farmaco può indurre;

la EC50 di un farmaco, ovvero la concentrazione di farmaco che genera un effetto pari al 50%

dell'efficacia.

l'IT di un farmaco, ovvero l'indice terapeutico di un farmaco, è il rapporto tra la DL50 (dose che

provoca la morte del 50% dei soggetti) e la DE50 (dose capace di dare il 50% dell'effetto massimo

ottenibile da quel farmaco). Tanto più il risultato è maggiore di 1, tanto più il farmaco può ritenersi

sicuro; al contrario con valori prossimi a 1 il farmaco risulta più pericoloso e necessita di dosaggi più

attenti.

3. FARMACOCINETICA

La farmacocinetica studia il destino del farmaco nell’organismo, si occupa quindi dell’assorbimento, della

distribuzione, del metabolismo e della eliminazione (ADME) del farmaco.

Esistono vie di somministrazione possibili: le vie ENTERALI (in cui il farmaco viene introdotto attraverso

l’apparato digerente –via linguale, sublinguale, rettale) e le vie PARENTERALI (in cui il farmaco viene

introdotto al di fuori dell’apparato digerente, ma per via intravascolare, intramuscolare, inalatoria o

cutanea per esempio).

a) ASSORBIMENTO

È l’insieme dei processi (attivi e passivi) che consentono il passaggio del farmaco dal suo sito di

somministrazione alla circolazione sistemica. Per far ciò, il farmaco deve superare diverse barriere

biologiche, di numero e di tipo diverso a seconda della via di somministrazione utilizzata (barriera

epiteliale, endoteliale e metabolica per i farmaci somministrati oralmente per es.). L’assorbimento

di un farmaco è regolato da:

- natura chimico-fisica del farmaco stesso: più il farmaco è piccolo, più verrà assorbito facilmente; il

farmaco deve avere un buon coefficiente di ripartizione olio-acqua (CR), avere in altre parole un

buon grado di idrolipofilia: deve essere abbastanza idrofilo da rimanere in soluzione ma abbastanza

lipofilo per poter attraversare le membrane biologiche.

- dalle caratteristiche anatomo-fisiologiche della superficie assorbente: un farmaco verrà assorbito

più velocemente maggiore è la superficie di assorbimento, maggiore è la permeabilità e la

vascolarizzazione di tale superficie.

Un concetto da evidenziare è la BIODISPONIBILITA’ del farmaco. La biodisponibilità è la frazione di

farmaco somministrato che raggiunge la circolazione sistemica in forma chimicamente

immodificata. È determinata dall’efficienza con cui il farmaco viene assorbito. Chiaramente un

farmaco somministrato per via endovenosa ha una biodisponibilità del 100%, a differenza di un

farmaco somministrato per via orale che può essere metabolizzato a livello epatico o inattivato dal

pH acido dello stomaco e quindi avere una biodisponibilità minore). Come si calcola:

Concentrazione F plasmatica Curva 1: farmaco somministrato per via endovenosa;

Curva 2: farmaco somministrato per via orale;

1 BIODISPONIBILITA’: AUC orale/AUC endovenosa * 100

(dove AUC = area sottesa alla curva)

2 tempo

b) DISTRIBUZIONE

È il processo che implica la distribuzione del farmaco dal compartimento plasmatico a quello

extraplasmatico. Infatti una volta che il farmaco è entrato in circolo, per poter agire deve trasferirsi

nei tessuti e negli organi bersaglio. La distribuzione è influenzata da diversi fattori, quali il flusso

ematico (il farmaco tende ad accumularsi più rapidamente nei tessuti maggiormente perfusi), la

permeabilità capillare, il legame con proteine plasmatiche (legame reversibile ma che comunque

rallenta l’accesso del farmaco al sito d’azione e anche l’eliminazione del farmaco dall’organismo,

può creare inoltre fenomeni di competizione). Il trasferimento del farmaco liberato dal sangue ai

tessuti può comportare un significativo aumento della concentrazione del farmaco sul suo sito

d’azione e l’insorgenza quindi di effetti tossici. Inoltre ogni compartimento del nostro corpo

possiede particolari costituenti chimici con diversa affinità per il farmaco: si parla di VOLUME DI

DISTRIBUZIONE APPARENTE. Altro concetto importante è il TEMPO DI DIMEZZAMENTO (il tempo

necessario affinché la concentrazione plasmatica del farmaco dimezzi).

c) METABOLISMO

È il processo di biotrasformazione che ha lo scopo di modificare nell’organismo la struttura del

farmaco per renderlo più idrosolubile e polare (quindi facilmente eliminabile). La maggior parte dei

farmaci viene metabolizzata prima di essere escreta, ma non tutti: alcuni lasciano l’organismo

immodificati (Barbital). Gli enzimi preposti alla biotrasformazione si trovano in intestino, rene,

cervello, sangue e fegato. Le reazioni catalizzate da questi enzimi possono essere divise in 2

categorie:

1) Reazioni di fase 1, che comprendono reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi e

idratazione grazie alle quali il farmaco acquisisce gruppi chimici grazie ai quali il metabolita

che si forma (più idrosolubile del composto di partenza) possa essere coniugato con un

composto endogeno fornito dall’organismo (chiamati cofattori) dalle reazione di fase 2.

2) Reazione di fase 2 (o di coniugazione), che fornisce cofattori (quali acido glucuronico,

amminoacidi, acido acetico, gruppi metilici, glutatione etc) che favoriscono poi l’escrezione

del farmaco.

d) ESCREZIONE

È il meccanismo di eliminazione del farmaco. Gli organi deputati a tale scopo sono quelli

appartenenti all’apparato respiratorio, il rene e l’intestino. Tramite l’apparato respiratorio

vengono eliminate sostanze gassose o volatili a temperatura corporea (v. anestetici inalatori). Il

rene provvede all’eliminazione di farmaci idrosolubili e piccoli tramite i processi di filtrazione

glomerulare (che filtra solo il farmaco in forma libera), secrezione tubulare (i metaboliti coniugati

vengono trasferiti tramite carrier nei tubuli prossiimali e in questo caso viene filtrato anche quella

quantità di farmaco che prima era legata a proteine plasmatiche a seguito della loro dissociazione)

e riassorbimento tubulare (facilitato dal riassorbimento di acqua da parte del nefrone) che portano

alla formazione dell’urina. La capacità del rene di estrarre il farmaco dal sangue viene misurata con

la clearance renale (volume di sangue depurato dal sangue nell’unità di tempo da parte del rene).

Dopo somministrazione orale, la maggior parte del farmaco viene riversata nell’intestino con la bile

(escrezione biliare). La quota di farmaco nella bile viene secreta dagli epatociti mediante carriers.

Nel lume intestinale sono presenti infine enzimi in grado di scin