Lezioni, Farmacologia

ARITMIE

3)

Le aritmie le possiamo distinguere in due diversi tipi: 6

- Anomalie del ritmo: in cui si ha un’anomalia del sito di insorgenza dello stimolo depolarizzante che da

origine alla sistole;

- Anomalie da conduzione: in cui si ha un anomali nella conduzione dello stimolo depolarizzante.

Vi sono vari meccanismi che spiegano l’insorgenza di queste aritmie, ma quello che è il prototipo è il

cosiddetto “fenomeno del rientro”, meccanismo di insorgenza di vari tipi di aritmie tra cui le EXTRASISTOLI

che sono benigne. Il potenziale d’azione una volta generato, siccome il cuore è circolare, si dirige in un

senso e nell’altro, A e B, con uguale velocità, per poi incontrarsi nel punto opposto a quello di partenza dove

gli stimoli si neutralizzano, il potenziale d’azione termina e il cuore va in refrattarietà. Se però i due potenziali

A e B non viaggiano alla stessa velocità ed uno è ritardato rispetto l’altro, supponiamo B, mentre A no,

succede che A non incontra B nel punto di incontro poiché non è ancora arrivato e supera questo punto di

incontro e trova tratto del percorso in refrattarietà assoluta e non si ha nessun danno poiché in refrattarietà

assoluta non si può generare un nuovo potenziale d’azione. Il potenziale B invece essendo in ritardo non

incontra A nel punto di incontro poiché lo ha superato e quindi ripercorre un tratto di strada fatto già dallo

stimolo A e che è in refrattarietà relativa e lo può eccitare di nuovo. Questo diventa perciò focus ectopico di

un nuovo potenziale che si propaga in tutto il cuore. Si ha praticamente una sistole anticipata rispetto a

quando dovrebbe verificarsi, è interposta tra due sistoli normali, ecco perché è chiamata extrasistole. Il

tempo che intercorre tra due sistoli è detta copula e quindi diremo che avremo una serie di extrasistoli a

copula costante. Se la quantità di extrasistoli (salve) è breve non si hanno danni, mentre se è lunghissima

avremo una lipotimia (transitoria ischemia cerebrale con svenimento) poiché la diastole è così breve che il

ventricolo non si riempie.

FARMACI

• + +

BLOCCANTI DELLA POMPA Na /K ATP-asi : questi farmaci si oppongono alla eccitabilità della

membrana e quindi all’insorgenza di un potenziale d’azione. Questa classe di farmaci la possiamo a sua

volta suddividere in sottoclassi: +

Gruppo 1B: tra cui troviamo la LIDOCAINA, che blocca i canali del Na . È anche un anestetico locale

 poiché blocca, tra le varie cose, anche la percezione dello stimolo doloroso. Inoltre abbiamo la

FENITOINA.

Gruppo 1A: in cui troviamo la CHINIDINA

 + +

Gruppo 1C: oltre che interferire con i canali Na interferiscono anche con i canali K .



• Β-BLOCCANTI : bloccano i recettori β-adrenergici, terminano tutti con il suffisso –OLO, e i più importanti

sono il PROPANOLOLO, il TIMOLOLO, l’ATENOLOLO, l’ESMOLOLO e il METOPROLOLO.

• +

BLOCCANTI DEI CANALI DEL K : il prototipo è il SOTALOLO, che inizialmente fu sintetizzato e si

pensava essere un β-bloccante, ma si osservò che esso non aveva attività β1-bloccante ma che bloccava

+

i canali del K . Questo è un effetto paradosso perché questi canali fisiologicamente quando sono aperti

permettono una ripolarizzazione della membrana con minore eccitabilità e pertanto il blocco di questi

canali dovrebbe portare all’effetto opposto, ovvero quello di aumentare l’eccitabilità della membrana ma

in realtà provoca una minore eccitabilità della membrana.

• 2+ 2+

BLOCCANTI DEI CANALI DEL Ca : bloccano i canali Ca e ciò porta ad un meno precoce

raggiungimento della soglia di attivazione del potenziale d’azione. Nelle cellule del nodo seno atriale

+

all’innesco del potenziale d’azione non contribuiscono solo gli ioni Na in ingresso nella cellula, ma

2+ 2+

contribuiscono anche gli ioni Ca , pertanto la sottrazione di ioni Ca toglie il contributo al precoce

raggiungimento della soglia di attivazione che contraddistingue le cellule del nodo seno atriale. tra questi

farmaci troviamo il DILTIAZEM e il VERAPAMIL. Non possiamo usare la NIFEPIDINA poiché ha più

2+

affinità per i canali del Ca+ dei vasi ed è più indicato come antipertensivo. 2+

Tra tutti questi farmaci quelli maggiormente usati in tutte le forme di aritmie sono i β-bloccanti e i Ca -

antagonisti.

IPERTENSIONE

4)

L’ipertensione è un aumento durevole della pressione diastolica oltre 85 mmHg e della pressione sistolica

oltre 130 mmHg. L’ipertensione è una malattia che si sviluppa per fattori ambientali che però si combinano

con fattori genetici. Inoltre può essere una conseguenza di altre patologie quali la stenosi renale in cui il rene

è ipoperfuso e attiva il sistema renina-angiotensina-aldosterone che porta a ritenzione idrico-salina che si

trasforma in ipertensione. Altra causa può essere il feucrocitoma, che è un tumore benigno non metastatico

che porta ad un iperincrezione di catecolamine che provocano uno stato ipertensivo molto grave.

La pressione arteriosa è comunque controllata da 3 fattori:

- Volemia:

- Resistenze periferiche:

- Gittata cardiaca:

Invece i fattori scatenanti l’ipertensione sono principalmente 4:

7

- Stress : portano ad una iperincrezione di catecolamine (NA e A) che vasocostringono provocando un

aumento del ritorno venoso aumentando così la gittata cardiaca, ovvero il lavoro del cuore;

- +

Eccesso di Na : porta ad una ritenzione idrico-salina che agisce sulla volemia che a sua volta controlla la

pressione;

- Obesità

- Ischemia renale : ovvero si ha un ipoperfusione che dal rene è letta come una mancata perfusione e si

attiva l’asse renina-angiotensina-aldosterone che porta la produzione di catecolamine che sono

vasocostrittrici e inducono un aumento pressoreo.

L’ipertensione però può evolvere dando complicanze al cuore in cui causa una disfunzione diastolica, al

cervello in cui provoca demenza senile, al rene in cui provoca insufficienza renale e ai grandi vasi in cui si

può avere un aneurisma che può essere mortale.

Abbiamo detto che i 3 principali fattori che condizionano l’ipertensione sono la volemia, le resistenze

periferiche e la gittata cardiaca, e perciò per trattare l’ipertensione andremo ad agire su questi tre possibili

bersagli. Escludiamo la gittata cardiaca poiché per modificarla dovremmo andare ad agire o sulla frequenza

oppure sulla gittata sistolica, ma non è la via più semplice. La strada più semplice è invece modificare la

volemia, poiché dipende dall’attività renale e quindi è più facile da regolare, ed inoltre possibili effetti

collaterali saranno rivolti semplicemente al rene.

FARMACI

• ACE-INIBITORI : sono i farmaci di 1°scelta in monoterapia, come abbiamo già visto nella ICC, ma anche

nell’ipertensione. Riducono il controllo noradrenergico da parte dell’angiotensina 2 sulle resistenze

periferiche, portano ad un aumento dell’emivita della bradichinina (vasodilatatore), si riduce la quantità di

angiotensina 2 presente (vasocostrittrice), e infine si inibisce il rilascio di aldosterone. A questa classe di

farmaci appartengono 3 sottoclassi, ovvero:

1°classe: ACE-inibitori che contengono un gruppo tiolico, il cui capostipite è il CAPTOPRIL, prima

 molecola sintetizzata dopo che ci si accorse che un veleno di un serpente che conteneva un dipeptide

provocò un brusco calo pressoreo a causa di un disquilibrio tra volemia e resistenze periferiche. Il

CAPTOPRIL è un peptido-mimetico che ha questa attività. Però presenta anche effetti collaterali quali

la tosse stizzosa, ma si capì, dopo anni, che era un effetto farmacodinamico inevitabile associato

all’effetto primario. Inoltre questi venivamo degradati velocemente e allora si cercarono altre molecole

e si arrivò alla classe successiva;

2° classe: ACE-inibitori che contengono un gruppo dicarbossilico, il cui precursore è l’ ENALAPRIL.

 Questi sono profarmaci e ciò ne aumenta l’emivita.

3° classe: ACE-inibitori che presentano un gruppo fosforico, il cui capostipite è il FOSINOPRIL,

 anch’essi profarmaci.

Gli ACE-inibitori sono antipertensivi efficaci sia in ionoterapia, sia in associazione, la loro azione è infatti

potenziata dalla cosomministrazione di un diuretico. Questi hanno molti vantaggi, quali il fatto di essere

subito efficaci in pazienti responsivi alla terapia, non sono controindicati nè in pazienti con insufficienza

cardiaca, a contrario dei diuretici, né in pazienti anziani. Tra gli effetti collaterali, rari, troviamo la tosse

stizzosa, iperpotassiemia, edema angioneurotico, condizione molto grave che consiste in una risposta

acuta da parte del sistema linfatico a livello tonsillare che causa il rigonfiamento della glottide e tonsille

impedendo il passaggio di arie e si può morire per asfissia. Quest’ultima è l’unica causa grave dell’uso di

questi farmaci. La tosse stizzosa non è infatti una condizione grave, anche se i chimici farmaceutici

cercarono di risolvere questo problema e inventarono una nuova classe di farmaci detti SARTANI, tutti

terminano con il suffisso –SARTAN e il capostipite è il LOSARTAN. Sono antagonisti competitivi del

recettore AT1 dell’angiotensina 2 e si pensava non provocassero la tosse stizzosa poiché agendo a valle

del sistema ACE non aumentavano i livelli di bradichinina, ritenuta la responsabile della tosse. Però non

fu così, poiché, seppur in grado minore davano ugualmente tosse stizzosa e per di più era più numerosi i

dasi di edema angioneurotico.

• DIURETICI : sono farmaci spesso usati in associazione, agiscono direttamente sulla volemia senza

andare ad intaccare altri organi e sistemi eccetto il rene, e regolano perciò direttamente la pressione.

Hanno bassa incidenza dieffetti collaterali. I diuretici furono scoperti per un osservazione casuale fatta

sulla SULFANILAMIDE che è il 1° SULFAMIDICO, che aveva appunto un effetto diuretico con urine

alcaline. Da questo furono sintetizzati altri farmaci diuretici. Secondo il meccanismo d’azione possiamo

suddividerli in 6 classi:

DIURETICI OSMOTICI

 DIURETICI INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA: sono blandi diuretici ma modificano il pH delle

 urine alcalinizzandolo, fanno cioè perdere bicarbonato.

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DIURETICI DELL’ANSA: il bersaglio di questi farmaci è il cotrasportatore elettricamente neutro Na-K-

 Cl che inibisce il r