Lezioni, Farmacologia

Antinfiammatori

L'organismo, per difendersi da patogeni esterni, mette in atto due meccanismi sequenziali tra di loro che sono:

• Infiammazione: processo non specifico identico per ogni tipo di patogeno. È immediato ma richiede l'intervento di numerosissimi mediatori cellulari;
• Immunità: è invece specifica per ogni patogeno ma ha come svantaggio il tempo, infatti richiede circa 2 settimane per produrre una risposta immunitaria.

L'infiammazione serve quindi per tamponare il tempo di latenza dell'immunità. Può però capitare che la risposta infiammatoria non si spenga e si inneschi quello che è chiamato automatismo patogenetico, che è dovuto a un'infiammazione cronica, come ad esempio le malattie reumatiche.

Infiammazione

L'infiammazione si presenta con 5 segni caratteristici, che sono:

• Rubor: è un'iperemia locale (aumento di sangue in una determinata zona) dovuta alla vasodilatazione per liberazione di istamina;
• Dolor: è una sensibilizzazione dei nocicettori;
• Tumor: è un rigonfiamento dovuto al passaggio di plasma dal letto capillare all’interstizio, ovvero è un edema, anch'esso dovuto all’istamina;
• Calor: è anch’esso dovuto a un'iperemia locale per vasodilatazione che provoca una maggiore perfusione locale;
• Functio lesa: consiste in una funzione impedita.

I mediatori dell'infiammazione vengono prodotti da un processo detto cascata dell’arachidonato. Si parte dai fosfolipidi di membrana che vengono degradati ad opera di un enzima detto fosfolipasi A2 che porta alla formazione dell’acido arachidonico. L’acido arachidonico poi subisce metabolismo secondo varie vie, le più importanti sono:

• Via ciclossigenasica: grazie all'azione dell'enzima COX (PGH-sintasi) porta alla formazione di prostaglandine e trombossani, detti anche prostanoidi.
• Via lipossigenasica: invece grazie all'enzima 5-lipossigenasi porta alla formazione dei leucotrieni.

Questi tre, prostaglandine, trombossani e leucotrieni, sono i veri mediatori dell'infiammazione. Questi però, oltre ad intervenire nei processi infiammatori, intervengono anche in altre funzioni fisiologiche dell’organismo, e questo è il motivo per cui gli antinfiammatori presentano effetti collaterali.

La fosfolipasi A2 nel nostro organismo è presente in due isoforme, una è la sPLA2 secretoria che libera acido arachidonico dal versante esterno della cellula o che l’ha prodotta, o della cellula vicina, oppure da una cellula lontana, che servirà per produrre prostanoidi necessari per i processi fisiologici; e l’altra è la cPLA2 citosolica, che invece libera acido arachidonico degradando i fosfolipidi di membrana sul versante esterno della membrana nucleare che servirà per produrre i mediatori che intervengono nel processo infiammatorio. Per questo motivo la PLA2 secretoria è prodotta da quasi tutte le cellule, è ubiquitaria, mentre la PLA2 citosolica è prodotta da monociti, macrofagi e neutrofili.

Vie dell'acido arachidonico

Una volta formato l’acido arachidonico intervengono le due vie per formare i mediatori.

Via ciclossigenasica

Porta alla formazione di prostanoidi per degradazione dell’acido arachidonico da parte di un enzima detto COX. Della COX esistono due isoforme:

• COX-1: è espressa costitutivamente su molti tessuti quali cervello, stomaco, rene, piastrine, ecc. e questo lavora utilizzando arachidonato fornito dalla sPLA2.
• COX-2: è invece inducibile e lavora utilizzando arachidonato che è fornito dalla cPLA2.

Via lipossigenasica

Porta alla formazione di leucotrieni per azione dell’enzima 5-lipossigenasi sull’acido arachidonico fornito dalla PLA2.

Le funzioni di questi mediatori, oltre che intervenire nel processo infiammatorio, sono moltissime poiché intervengono nei processi fisiologici dell’organismo. Ecco perché i farmaci antinfiammatori presentano effetti collaterali.

Prostaglandine

Le prostaglandine trovano recettori in vari distretti dove mediano diverse funzioni fisiologiche. Questi sono i recettori EP e ne conosciamo varie isoforme:

• EP3: è espresso dalle cellule parietali gastriche e trasduce per α. Le PG interagiscono con questo recettore causando uno stop alla secrezione acida dello stomaco portando ad un innalzamento del pH. Le PG sono quindi gastroprotettori. Antinfiammatori che bloccano la produzione di PG saranno di conseguenza gastrolesivi poiché non permettono di bloccare la secrezione gastrica.
• EP1: sono espressi dalla muscolatura uterina e trasducono per α, e fanno quindi aumentare i livelli di Ca²⁺ intracellulare provocando contrazione della muscolatura uterina durante il parto. Per questo motivo antinfiammatori che bloccano la produzione di PG non possono essere somministrati nel 3^o trimestre di gravidanza altrimenti si inibisce il travaglio di parto.
• EP2 ed EP4: sono espressi dalla muscolatura liscia bronchiale e trasducono per α portando ad un aumento di cAMP e provocano quindi un rilasciamento dei muscoli bronchiali. Infatti un altro effetto collaterale degli antinfiammatori è la bronco costrizione. Inoltre, questi recettori li troviamo anche a livello delle arteriole renali dove ne provocano il rilasciamento. Quindi con antinfiammatori si può presentare una nefropatia dovuta ad ipofunzionalità del rene.

Leucotrieni

I leucotrieni invece sono le sostanze maggiormente broncocostrittrici e sono infatti coinvolti nella patogenesi dell’asma. Prostaglandine e trombossani inoltre svolgono un’altra importante funzione, ovvero sono antagonisti sull’aggregazione piastrinica. Da un lato le PG antiaggreganti piastriniche, dall’altro i TX sono pro aggreganti.

Farmaci

I possibili bersagli farmacologici per andare a bloccare il processo infiammatorio sono vari:

• Inibitori della PLA2 - Corticosteroidi: sono farmaci analoghi ai corticosteroidi endogeni prodotti dal surrene a partire dal colesterolo e sono i mineralcorticoidi (aldosterone) e glucocorticoidi (cortisolo). Tra questi troviamo il prednisone, il prednisolone, il metilprednisolone e il desametasone. Agiscono inducendo una proteina che è la lipocortina 1 prodotta per trascrizione genica. Questa inibisce entrambe le isoforme della PLA2, la cPLA2 poiché si lega direttamente all’enzima inibendone la fosforilazione, e la sPLA2 poiché si lega ai fosfolipidi di membrana impedendo l’azione della PLA2. Bloccando entrambe le isoforme, questi farmaci disturberanno anche funzioni fisiologiche. Inoltre, dopo una terapia con cortisonici, bisogna smettere gradualmente per far riprendere il surrene a produrre le molecole endogene.
• Inibitori della COX1 e COX2 - FANS: questi farmaci hanno 3 proprietà, ovvero sono antinfiammatori, analgesici e antipiretici e vengono classificati in base alla presenza o meno di queste proprietà. Per esempio, il paracetamolo ha attività analgesica e antipiretica, ma non antinfiammatoria. Per il loro meccanismo d’azione possiamo classificare i FANS in:
  • Farmaci che agiscono con un meccanismo competitivo e semplice: segue la legge dell’azione di massa e sono ibuprofene analgesico e antipiretico, poi naprossene sodico che ha pari attività analgesica, antipiretica e antinfiammatoria;
  • Farmaci che agiscono con un meccanismo competitivo e lentamente reversibile: l’interazione tra farmaco e bersaglio è più duratura nel tempo e questi presentano maggiore intensità. Tra questi troviamo il diclofenac (Voltaren) che ha attività antidolorifica ma è tanto gastrolesivo e per questo per una terapia maggiore di 3-4 giorni si associa ad esso un inibitore della pompa protonica (omeprazolo). Poi abbiamo ketoprofene (Oki) che ha ottime attività antidolorifiche e antinfiammatorie.
  • Farmaci che creano un legame irreversibile con l’enzima: ne abbiamo solo uno di questo tipo, è acido acetilsalicilico (Aspirina), che ha ottime attività antinfiammatorie, antipiretiche e analgesiche; ma allo stesso tempo è molto gastrolesivo e nefrotossico. È invece ottimo come antiaggregante piastrinico.

I FANS possono essere utilizzati per l’analgesia in sindromi quali mal di testa, dismenorrea, mal di schiena (sciatalgia), dolori di vario genere; come antinfiammatori per le malattie reumatiche quali artrite reumatoide dovuta all’infiammazione cronica, oppure la gotta.

La gotta è dovuta alla precipitazione in forma cristallina degli urati, quando raggiungono il Kps del sangue, nell’articolazione metatarso-falangea dell’alluce che causa un'infiammazione dolorosa ed invalidante. È dovuta alla presenza di un eccesso di urati. Per la gotta, o un trattamento preventivo con allopurinolo per abbassare i livelli di urati ma presenta effetti collaterali quali diabete, insufficienza renale e gastrolesività; oppure febuxostat usato per abbassare i livelli di acido urico nei soggetti intolleranti all’allopurinolo; oppure il probenecid. Tra i farmaci per trattarla troviamo invece i FANS tra cui indometacina e naprossene; steroidi tra cui il prednisone e la colchicina. Non è invece utilizzata l’aspirina poiché può indurre un aumento di acido ureico. I FANS possono essere anche usati come antipiretici come il paracetamolo.

Gli inibitori delle COX possono però essere di vario tipo, ovvero non selettivi come l’aspirina e i suoi analoghi e ciò determina tossicità farmacodinamica, COX-2 preferenziali come la nimesulide che inibisce la COX-2 ma anche un pochino la COX1, oppure i COX-2 selettivi – COXIB che non inibivano la COX-1 ed erano perciò privi di effetti collaterali, ora sono però fuori commercio poiché provocavano infarto del miocardio.

Aspirina come antiaggregante piastrinico

Questo è l’unico effetto positivo dell’aspirina, e fa ciò solo lei poiché è l’unica che stabilisce un legame irreversibile con la COX-1. Questo effetto di antiaggregante è dovuto al fatto che le piastrine non presentano nucleo e quando l’aspirina le priva della COX-1 queste non fanno più prostanoidi, ovvero trombossano, uno degli stimoli che porta alla formazione del trombo. Il processo opposto a questo è mediato dalle cellule endoteliali che sempre attraverso la COX-1 fanno prostaciclina, che invece è antiaggregante. Le cellule endoteliali però presentano il nucleo e quindi possono risintetizzare, a contrario delle piastrine, la COX-1. In pratica, in certe condizioni, l’aspirina sbilancia questo equilibrio dalla parte delle prostacicline inibendo così il processo proaggregante. Questo succede perché piastrine e cellule endoteliali si differenziano per il nucleo, ovvero mentre le cellule endoteliali presentando il nucleo sono capaci di risintetizzare la COX-1 dopo che l’aspirina l’ha bloccata irreversibilmente, le piastrine sono anucleate e pertanto non possono sintetizzare ex novo la COX-1 e la perdono definitivamente. Le condizioni che devono essere rispettate quindi per osservare questo effetto sono 3:

• Dose: non deve superare 50-100 mg altrimenti questo effetto non si vede più poiché a dosi superiori si compromette la COX-1 anche delle cellule endoteliali e si compromette la produzione di prostaciclina;
• Assunto per via orale: poiché essendo assorbita dai villi intestinali per essere convogliata al fegato passa attraverso la vena porta e in questo punto l’aspirina, in elevate concentrazioni, viene a contatto con il sangue e quindi con le piastrine, andando a bloccare la loro COX-1;
• Durata di 10 giorni: se ripetiamo ciò per dieci giorni permettiamo a tutte le piastrine di passare attraverso la vena porta e quindi di venire a contatto con l’aspirina.

Le piastrine vivono 1 mese e dopo il trattamento di 10 giorni il soggetto presenta piastrine prive di COX-1 per un mese e non sono perciò in grado di produrre trombossano.

Aborto farmacologico RU486

Questo tipo di aborto ha, rispetto all’aborto chirurgico, dei pro e dei contro. Innanzitutto è più sicuro, meno invasivo, può essere effettuato in qualsiasi momento, l’unico ostacolo è di carattere economico poiché molto costoso. Per questo aborto si utilizza una combinazione di due farmaci che sono:

• Mifepristone: antagonista del recettore del progesterone che ha attività trofica sull’endometrio. Se cioè manca il progesterone l’endometrio atrofizza e si ha la perdita della mucosa uterina con l’eventuale prodotto del concepimento. Succede cioè quello che si verifica durante una normale mestruazione.
• Misoprostolo: agisce sui recettori EP1 (recettore per le prostaglandine) inducendo una forte contrazione uterina forzata per espellere tutto con un flusso mestruale.

Sistema cardiovascolare

Tra le patologie cardiovascolari troviamo quelle che colpiscono il parenchima cuore come l’infarto del miocardio (dovuto all’occlusione di una coronaria che porta a necrosi di una parte del muscolo cardiaco) o la cardiopatia ischemica (perdita progressiva della capacità delle coronarie di portare ossigeno e nutrienti in periferia); quelle che colpiscono il parenchima cervello e infine quelle che colpiscono il sistema circolatorio in generale. Queste patologie riguardano due caratteristiche del miocardio, ovvero sono anomalie nell’inotropismo, capacità del cuore di svolgere un lavoro, e anomalie nel ritmo cardiaco.

Insufficienza cardiaca congestizia (ICC)

È un difetto del muscolo cardiaco di produrre lavoro, e ciò che modifichiamo è la gittata cardiaca (gittata sistolica * frequenza), che è la quantità di sangue che il cuore deve pompare per soddisfare i bisogni di O₂ della periferia. In un soggetto con ICC il primo parametro che varia sarà la frequenza, ovvero l'intervallo di tempo che vi è tra due sistoli, e diventa tachicardico. Poi, quando ciò non basta più, si modifica la gittata sistolica, quantità di sangue eiettato ad ogni sistole. Mentre in un soggetto sano l’aumento della gittata sistolica segue la Legge di Starling (il riempimento tele diastolico dipende dalla quantità di fibre che sono distese e più ne sono distese e maggiore sarà il riempimento, ovvero aumenta il precarico) e quindi si pompa un' extra quantità di sangue, nel soggetto affetto da ICC ciò non avviene poiché si ha un difetto dell’inotropismo e non viene rispettata la legge di Starling quindi l’extra quantità di sangue che è arrivata al ventricolo sinistro non sarà eiettata alla sistole successiva e si avrà quindi un aumento di sangue a monte del cuore, ristagno, e un difetto di sangue a valle del cuore, ovvero in periferia. Questa condizione se non viene trattata può essere fatale poiché il sangue ristagnando nel cuore provoca un aumento della pressione idrostatica che provoca un accumulo di liquidi negli alveoli polmonari e si ha edema polmonare.

Farmaci

• ACE-inibitori: sono i farmaci di prima scelta nel trattamento della ICC, sia per la qualità dell’effetto, sia per la mancanza di seri effetti collaterali. Sono infatti farmaci patogenetici, a contrario dei digitalici che sono sintomatici, e ciò vuol dire che controllano i meccanismi che stanno alla base della malattia e la sua progressione migliorando la qualità di vita del paziente e allungandone la sopravvivenza. Sono considerati farmaci di prima scelta poiché riducono i livelli pressori e quindi riducono il postcarico ed il lavoro che il cuore deve compiere. Questi farmaci agiscono inibendo un enzima, ENZIMA ACE, che ha il compito di convertire l’angiotensina 1 in angiotensina 2 e inoltre interagiscono quindi con il sistema renina-angiotensina-aldosterone, deputato al controllo della volemia. L’angiotensina 2 ha varie funzioni. Va ad interagire con i recettori AT1 delle cellule della muscolatura liscia vasale che trasducono per α che a sua volta determina ingresso di Ca²⁺ e si ha vasocostrizione periferica che fa confluire sangue dalla periferia al rene. Inoltre, attiva la produzione di aldosterone, ormone che modula il recupero di Na nella parte finale del tubulo renale e determina ritenzione idrico-salina. Infine, l’angiotensina 1 agisce a livello delle terminazioni presinaptiche simpatiche favorendo il rilascio di noradrenalina che è un potente vasocostrittore che provoca vasocostrizione sistemica con maggiore perfusione renale. Inibendo quindi questo enzima si provocano vari effetti sinergici ovvero, innanzitutto viene inibita la sensibilizzazione delle terminazioni presinaptiche simpatiche poiché non si ha angiotensina 2, si perde l’attività vasocostrittrice dell’angiotensina 2 quando si lega ai recettori AT1 della muscolatura liscia vasale che quindi si dilata, e infine, inibendo l’enzima ACE, non si catabolizzano più le bradichinine, sostanze vasodilatatrici, che normalmente vengono catabolizzate dall’enzima ACE e quindi si prolunga la loro azione vasodilatatrice. Tutto ciò rallenta il processo di...