Lezioni, Farmacologia

Introduzione

La farmacologia è la scienza che tratta i farmaci e che studia l’interazione di qualsiasi sostanza chimica con i sistemi biologici al fine di possibili applicazioni terapeutiche. Quando si parla di farmacologia è doveroso fare una distinzione all’interno di essa tra la farmacologia generale, quella speciale e la tossicologia. Inoltre all’interno della farmacologia generale ne è compresa una parte definita di base che a sua volta studia:

• La farmacognosia
• La farmacodinamica
• La farmacocinetica
• La farmacoterapia
• La farmacotossicologia

Con il termine di farmaco invece si intende una qualsiasi molecola chimica (unica oppure mescolata ad altre sostanze attive/inattive) che abbia la possibilità di determinare nell’organismo vivente, se usata in opportune condizioni d’uso e non per necessità, una o più variazioni funzionali tramite l’interazione tra le sue proprietà fisiche, chimiche o fisico-chimiche e quelle analoghe della materia vivente. Sicuramente nella visione comune i farmaci vengono considerati come sostanze che in generale apportano dei benefici all’organismo attraverso i loro effetti sullo stesso, ma in realtà qualsiasi farmaco è da vedere come un giano bifronte, ovvero una medaglia a due facce, dato che accanto agli effetti fondamentali, desiderati e benefici di un farmaco purtroppo si devono rilevare ed associare ad essi anche effetti collaterali, di minore entità che possono essere indesiderati e non, oltre ad effetti secondari che conseguono direttamente ed indirettamente dai fondamentali e dai collaterali.

Classificazione generale dei farmaci

• Farmaci orfani se:
  • Ritirati dal commercio poiché tossici (es. talidomide)
  • Usati in malattie rare
  • Ritirati poiché poco redditizi
  • Antidoti di eccezionali intossicazioni acute (metil-4-pirazolo nell’intossicazione da metanolo)
  • Diagnostici per malattie rare (fentolamina per feocromocitoma)
• Farmaci generici: si tratta di quei farmaci il cui principio attivo ha perso il brevetto, bioequivalenti che hanno le stesse caratteristiche del prodotto originale ma che sono venduti ad un prezzo inferiore del 20%
• Farmaci da banco: si tratta di quei farmaci venduti senza prescrizione medica.
• Farmaci innovativi: vale a dire tutti quelli che rappresentano nuovi principi terapeutici e sono un perfezionamento di quelli vecchi.
• Farmaci tradizionali: quelli utilizzati nel passato e tramandati sotto varie forme.

Da un punto di vista chimico i farmaci derivano da sostanze presenti in natura nel mondo vegetale, animale e minerale; e la farmacologia moderna sfrutta le conoscenze acquisite tra i cui vantaggi c’è quello riguardante l’assenza di impurità nel prodotto finale. In commercio i farmaci non si trovano disponibili per il paziente tal quali ma sotto forma di specialità medicinali, ovvero le preparazioni commerciali disponibili di un farmaco. Ogni specialità commerciale è composta da un principio attivo, che rappresenta il farmaco stesso, ovvero quello che produce l’azione farmacologia e da una serie di eccipienti che non hanno azione farmacologia ma nella maggior parte dei casi servono a dare un gusto più gradevole ad un determinato farmaco.

La farmacocinetica

Nella farmacocinetica viene preso in esame il destino di un farmaco in un organismo vivente, e le tappe che caratterizzano ciò sono 4: l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione.

Assorbimento dei farmaci

Con il termine di assorbimento dei farmaci si vogliono indicare i processi attraverso i quali il farmaco passa dall’ambiente esterno all’interno dell’organismo, e quindi nel sangue circolante. Per poter parlare però di assorbimento è necessario parlare delle varie vie di somministrazione e schematicamente se ne distinguono due grandi modalità:

• Vie enterali o naturali: ovvero quelle vie che utilizzano gli orifizi naturali, la cute e le mucose accessibili, e tra queste ricordiamo: la via digerente che permette l’assorbimento per bocca o per via rettale, la via polmonare per via inalatoria.
• Vie parenterali o artificiali: sono quelle che necessitano di un mezzo per permettere al farmaco di essere somministrato. Tra queste ricordiamo: la sottocutanea, l’endovenosa, l’intramuscolare, l’intrarteriosa ecc.

Il farmaco però una volta introdotto nell’organismo deve poter raggiungere il proprio sito d’azione attraversando una serie di strutture quali: membrane cellulari, pseudosoluzioni dei citosol plasmatici, liquidi acquosi presenti negli spazi intercellulari. Quindi si riconoscono differenti meccanismi molecolari di passaggio, tra cui:

• Diffusione passiva
• Diffusione attraverso canale
• Diffusione mediata da trasportatore o trasporto attivo
• Diffusione per endocitosi
• Diffusione mediata da recettore

Vie enterali o naturali

Tra le vie enterali o naturali vanno menzionate:

• La via orale
• La via sublinguale
• La via rettale
• La via cutanea
• La via inalatoria

Vie parenterali o artificiali

Le vie parenterali permettono un più rapido assorbimento rispetto a quelle enterali e tra esse ricordiamo:

• La via endovenosa
• La via intramuscolo e sottocutanea

In pratica ogni via determina una differente rapidità di assorbimento, pertanto a seconda delle necessità e del tipo di effetto che si vuole ottenere si predilige una via o l’altra. Infatti la velocità con cui un farmaco viene assorbito determina il cosiddetto picco plasmatico in corrispondenza del quale l’azione farmacologia del farmaco è ai massimi livelli. Non a caso ogni farmaco possiede un proprio andamento, definito a plateau secondo il quale una volta raggiunto il picco si ha la massima forza farmacologia che poi decresce progressivamente. Il fattore principale che determina le velocità di assorbimento dei farmaci è rappresentato dall’irrorazione specifica dell’organo o tessuto in cui il farmaco stesso deve agire. Altri fattori secondari, non meno importanti che possono influenzare l’assorbimento dei farmaci. Essi sono:

Fattori fisiologici

• L’assunzione di cibo in concomitanza con la somministrazione del farmaco
• pH del sito di assorbimento
• Area della superficie assorbente
• Mobilità gastrica

Proprietà chimiche

• Natura chimica
• Peso molecolare
• Coefficiente di ripartizione
• Solubilità

Distribuzione dei farmaci

Con il termine di distribuzione infatti si vuole indicare il processo di trasferimento reversibile di un farmaco da una parte all’altra dell’organismo, e la velocità di distribuzione dello stesso dipende da:

• Distribuzione del flusso ematico
• Legame farmaco-proteico: Questo legame tra farmaco e proteine, principalmente le albumine, si verifica alla dosi terapeutiche e rappresenta un fattore limitante l’azione dei farmaci.

Quindi per concludere la velocità con cui un farmaco si distribuisce tra il sangue ed i vari compartimenti tissutali e l’entità della distribuzione dipendono da vari fattori quali:

• Flusso ematico nei compartimenti
• Volume dei compartimenti
• Capacità del farmaco di attraversare le membrane
• Capacità del farmaco di legarsi alle proteine
• Affinità del farmaco per i diversi compartimenti

L’insieme di tutti questi fattori porta a stabilire concentrazioni nel sangue e nei tessuti che possono essere diverse tra loro anche una volta raggiunto l’equilibrio di distribuzione.

Metabolismo dei farmaci

Un farmaco introdotto nell’organismo, può da questo venire allontanato come tale, cioè in forma modificata, o subire una serie di biotrasformazioni che vanno sotto il nome di metabolismo. Il metabolismo di un farmaco rappresenta quindi una delle modalità attraverso le quali un organismo vivente si libera di una sostanza, e a questo scopo esso si avvale di sistemi enzimatici deputati. I sistemi enzimatici deputati al metabolismo dei farmaci sono localizzati principalmente a livello epatico, e precisamente a livello del reticolo endoplasmatico liscio, la cosiddetta frazione microsomiale. Attività enzimatiche sono però presenti anche a livello di altri organi come il rene, i polmoni, l’epitelio del tratto gastrointestinale, sebbene in quantità più modeste.

Eliminazione dei farmaci

I farmaci vengono eliminati attraverso tutti gli emuntori naturali e l’eliminazione di un farmaco dipende da tutti gli altri processi farmacocinetici. L’eliminazione del farmaco può avvenire per screzione del farmaco immodificato o dei suoi metabolici. Tre fattori giocano un ruolo fondamentale nell’eliminazione di un farmaco: il suo legame alle proteine plasmatiche, la sua ionizzazione in funzione del pH, la sua biotrasformazione. Le principali vie di eliminazione dei farmaci sono 2: quella renale, quella biliare anche se esistono anche altre vie dette accessorie quali quella polmonare, quella salivare, quella cutanea, etc.

Eliminazione renale

Il rene provvede all’eliminazione della maggior parte di farmaci attraverso le urine, l’unità funzionale del rene è il cosiddetto nefrone che agisce mediante tre meccanismi differenti:

• Filtrazione glomerulare
• Secrezione tubulare attiva e riassorbimento
• Diffusione passiva attraverso l’epitelio

Eliminazione biliare

Pochi farmaci vengono eliminati tramite la via biliare (digitossina, morfina), in quanto le cellule epatiche sono provviste degli stessi sistemi, presenti a livello del tubulo renale, che consentono il passaggio di varie sostanze dal plasma alla bile. I farmaci ed i loro metabolici una volta secreti nella bile vengono da quest’ultima convogliati nell’intestino. Da qui una minima parte può essere riassorbita per prolungare il tempo di permanenza nell’organismo, la maggiore invece viene eliminata attraverso le feci definitivamente.

Eliminazione per altre vie

L’escrezione dei farmaci che avviene prevalentemente, come detto attraverso la via renale ed epatica, può avvenire inoltre attraverso altre vie dette secondarie le quali sono:

• Eliminazione attraverso il latte
• Eliminazione polmonare
• Eliminazione con il sudore
• Eliminazione con la saliva e le lacrime
• Eliminazione artificiale: le vie di eliminazione artificiale sono rappresentate dalla lavanda gastrica, dalla diarrea provocata, dalle modificazioni del pH urinario, dalla diuresi osmotica.

Parametri farmacocinetici

I parametri farmacocinetici sono quelli che permettono di prevedere e di studiare il comportamento cinetico dei farmaci, e tra di essi ricordiamo la biodisponibilità, il volume apparente di distribuzione, l’emivita e la clearance.

• Biodisponibilità: esprime la frazione di principio attivo che, liberatasi da una preparazione farmaceutica, raggiunge il sito di azione e la velocità con cui ciò avviene. La biodisponibilità può essere studiata attraverso due metodi:
  • Metodo Farmacodinamico: consiste nel misurare relativamente al tempo l’intensità di un effetto farmacologico.
  • Metodo Farmacocinetico: utilizza la misurazione della concentrazione dei farmaci e/o dei metabolici nei liquidi biologici.
• Emivita: si definisce emivita o tempo di dimezzamento (t=1/2) il tempo necessario affinché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi. Il valore di emivita pertanto esprime l’efficienza dei processi di eliminazione ed è indipendente dalla concentrazione del farmaco.
• Volume apparente di distribuzione (Vd): rappresenta un parametro fittizio che sta ad indicare il volume di liquido che sarebbe necessario per contenere tutto il farmaco presente nell’organismo alla stessa concentrazione in cui si trova nel plasma o nel sangue.
• Clearance (CI): la clearance rappresenta il volume di sangue che virtualmente viene ripulito nell’unità di tempo dai processi di eliminazione. Questo parametro è indispensabile per progettare un regime razionale di somministrazione di un farmaco. Analiticamente la CI è data dal prodotto tra frazione di farmaco costante che viene eliminata nell’unità di tempo e il volume di distribuzione: CI=Ke · Vd e viene espressa in ml/min.

La farmacodinamica

La farmacodinamica rappresenta quella parte della farmacologia che si occupa dello studio, dell’assunzione, movimento, combinazione ed dei farmaci nel loro sito d’azione, quindi in parole semplici essa si occupa di stabilire come si muove il farmaco all’interno dell’organismo e dove esso va ad agire.

Meccanismi di azione dei farmaci

• Meccanismo specifico: rappresenta l’interazione selettiva con macromolecole, quasi sempre proteine, che hanno uno specifico ruolo fisiologico, quello di essere dei recettori. Il farmaco in questo caso quindi mima la funzione dei neurotrasmettitori presenti nell’organismo. Questo meccanismo avviene attraverso una sequenza precisa di fasi:

1) I farmaci si legano ad un sito specifico (sito di legame) della proteina, provocando una modifica della conformazione della stessa.

2) La modifica conformazionale determina un’alterazione dell’attività fisiologica o patologica della macromolecola.

3) Questa sua volta determina una modificazione della funzionalità cellulare e, di conseguenza della funzionalità del tessuto bersaglio.

Azione farmacologica

Una sostanza introdotta nell’organismo come è noto viene definita farmaco se è in grado di far variare una o più attività funzionali attraverso la sua interferenza fisica, chimica e spesso fisico-chimica con la materia vivente. La variazione funzionale indotta dal farmaco può essere di due tipi:

• Stimolante, se produce un aumento della normale attività fisiologica
• Inibente, se al contrario determina una riduzione fino alla scomparsa.

Rapporti tra azione farmacologica e tempo

L’azione farmacologica in relazione al tempo ha un caratteristico andamento: inizia dopo un determinato intervallo dalla somministrazione, detto tempo di latenza, si accresce progressivamente (incremento) fino a raggiungere un massimo (acme), infine decresce progressivamente fino a scomparire (decremento).

Farmaci che inibiscono l’attività di enzimi (inibitori enzimatici)

Se gli enzimi inibiti dall’azione del farmaco erano deputati alla formazione del composto endogeno attivo si avrà una riduzione dell’attività. Ad esempio gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-Angiotensin Converting Enzyme), causano una riduzione della formazione di angiotensina II, un peptide che esercita molte azioni cardiovascolari, attraverso la stimolazione di produzione di aldosterone che: riduce le scariche del SN simpatico, e aumenta la dilatazione della muscolatura liscia vasale (Bradicardia).

Al contrario se l’enzima invece è deputato alla degradazione di un composto attivo, l’inibizione enzimatica porterà all’aumento dell’attività. Ad esempio la colinesterasi, che è l’enzima che degrada acetilcolina, per mezzo dei suoi inibitori si determina un aumento della stimolazione colinergica ed effetti simili a quelli degli antagonisti colinergici.

Inibitori dei trasportatori

Un aumento dell’attività farmacologica si determina anche come conseguenza di un blocco di ricaptazione (uptake) dei neurotrasmettitori, attraverso l’inibizione dei loro trasportatori. In questo modo si determina il perdurare dell’azione. L’esempio tipico è quello della cocaina che blocca la ricaptazione dei vari neurotrasmettitori, determinando un aumento della loro attività.

Farmaci che agiscono sui canali ionici

Essi hanno il compito di bloccare le dinamiche d’apertura in risposta a stimoli fisiologici. Ad esempio i farmaci antiaritmici bloccano l’apertura dei canali per il Na cardiaci. Ciò come conseguenza determina una diminuzione dell’eccitabilità della cellula ed una correzione dell’eccitabilità anomala del tessuto cardiaco.

Fattori che possono influenzare l’azione farmacologica

Esistono numerosi fattori che possono influenzare l’azione di un farmaco:

• Caratteristiche riguardanti il farmaco in quanto tale: dose, stato eventuale proprietà fisico-chimiche
• Associazione ad altri farmaci o sostanze: interazione o altri tipi di interferenza
• Preparazione farmaceutica: che condiziona la biodisponibilità del principio attivo
• Soggetto che riceve il farmaco
• Ambiente temporo-spaziale in cui avviene la somministrazione del farmaco: stagione, clima, altitudine, temperatura
• Farmacocinetica: assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione.
• Altri fattori: età, razza, peso e persino la condizione sociale e l’orientamento psichico.

Concetto di dose

È un fattore in grado di influenzare la natura, il segno, l’intensità, la durata, la latenza, la costanza e la reversibilità dell’azione farmacologica. Il numero delle dosi è infinito, però le dosi impiegabili in senso diagnostico-terapeutico sono limitate. Come zona di somministrazione delle dosi medicamentose si sceglie quella in cui le dosi siano in grado di esplicare l’effetto desiderato entro un certo tempo, per una data durata e con una certa potenza. Nella pratica sperimentale per studiare l’influenza delle dosi sull’azione farmacologica si ricorre al rapporto tra la dose letale al 50% e la dose efficace al 50% (DL50/DE50).

Associazione tra farmaci

Nella pratica terapeutica si ricorre spesso alla polifarmacoterapia, cioè al trattamento di un’affezione morbosa usando più medicamenti contemporaneamente o a breve distanza l’uno dall’altro. Se in alcuni casi, in generale l’associazione tra farmaci, è utile e benefica per il malato, in altri invece è pericolosa e dannosa, con il rischio che si riduca l’effetto terapeutico, aumentino gli effetti tossici e si riduca la tollerabilità dei farmaci. Questi rischi sono dovuti per lo più ad interazioni di tipo farmacocinetico e farmacodinamico.

Interazioni farmacocinetiche

In assorbimento

Un farmaco può interferire con l’assorbimento interno o esterno di un altro farmaco aumentandolo o diminuendolo, accelerandolo o ritardandolo.