Lezioni, Farmacologia

RISPOSTE ANOMALE ALLA SOMMINISTRAZIONE DI FARMACI

Farmacoidiosincrasia

La farmacoidiosincrasia è la forma più classica di farmacoipersensibilità o farmacoiperreattività congenita,che può

manifestarsi per motivi genetici in risposta a vari farmaci,per cui dosi medicamentose del farmaco determinano

un’azione tossica come se fossero state somministrate delle dosi tossiche appunto.Tra i numerosi farmaci che

possono indurre questi fenomeni si hanno:

-la Succinilcolina che per deficit di pseudocolinesterasi plasmatica,legata ad un carattere a trasmissione autosomica

recessiva,può indurre apnea di lunga durata.

-la Defenildantoina che per deficit dell’idrossilasi legata ad un carattere a trasmissione autosomica dominante

determina disturbi cerebellari.

-la Primachina,la Chinidina,la fenacetina,in assenza del Glucosio 6 fosfato possono comportare anemia emolitica.

-i Glucocorticoidi nel 5% della popolazione degli USA,a causa di problemi genetici,comporta glaucoma,cioè

ipertensione oculare.

-i Barbiturici a causa del deficit dell’ac.aminolevulonico sintetasi provocano anemia emolitica.

Farmacoallergia

La farmacoallergia rappresenta quel processo che comporta varie possibilità di formazione in vivo di complessi

aptene-proteina.Questi processi possono aver luogo dai metabolici del farmaco,da prodotti di degradazione,da sue

impurità o dal farmaco stesso o al farmaco stesso che si comporta come antigene o aptene legandosi a proteine

macromolecole.Infatti il meccanismo della reazione allergica prevede che l’esposizione iniziale al farmaco induce la

formazione di anticorpi,per cui la successiva reintroduzione del farmaco può determinare lo scatenamento della

reazione antigene-anticorpo di vario tipo con danno cellulare.In particolare in farmacoallergia si riconoscono

reazioni antigene-anticorpo di I,II,III e IV tipo.

Interazione tra farmaci ed alimenti

I rischi connessi all’interazione tra farmaci ed alimenti vanno dalla comparsa di deficit nutrizionali alla

modificazione dell’azione del farmaco;infatti i farmaci possono interferire sull’equilibrio nutrizionale del paziente

riducendo,sopprimendo o al contrario aumentando lo stimolo della fame,oppure interferendo con la digestione e/o

l’assorbimento delle sostanze nutritive,oppure alterandone il metabolismo o l’utilizzazione da parte

dell’organismo,o infine modificandone l’escrezione.Gli alimenti invece a loro modo possono modificare la cinetica

e/o l’azione di un farmaco:riducendo o aumentando l’effetto terapeutico.

Problemi legati all’introduzione ed alla reintroduzione dei farmaci

Un qualsiasi farmaco una volta che è stato introdotto nell’organismo per una sola volta ad una dose prefissata può

dar vita ad una serie di circostanze:

-può sviluppare una risposta normale consueta a quella che si riscontra nella maggior parte dei soggetti trattati,si

parla dunque di normosensibilità.

-può sviluppare una risposta aumentata,si parla dunque di ipersensibilità,iperreattività congenita o idiosincrasia.

-può sviluppare una risposta ridotta(iposensibilità),o a volte alcun effetto nel caso di insensibilità congenita.

Nel caso in cui lo stesso farmaco viene impiegato per somministrazioni ripetute alla medesima dose allo stesso

individuo,si possono verificare altre circostanze quali:

-le azioni successive alla prima si mantengono sempre uguali a quella sviluppata dalla prima somministrazione con

caratteristiche di frequenza,intensità e di durata costante.

-risposta aumentata con il succedersi delle somministrazioni ma con costante sensibilità-

reattività(Farmacoaccumulo).

-Farmacoaccumulo

può dipendere da una reintroduzione troppo ravvicinata,cioè prima che si sia conclusa l’azione farmacologica della

dose precedente,da un rallentamento nell’eliminazione de principio attivo,da interazione farmacologica come nel

caso della farmacorepressione,o da alterata metabolizzazione e/o escrezione,nel caso di alcune patologie renali ed

epatiche.

-Farmacoabitudine(alla dose e non al farmaco):Questa viene definita falsa se il farmaco viene sempre meno

assorbito a causa di lesioni o atrofie della via assorbente,così che il farmaco perviene al sangue in quantità

progressivamente inferiore;viene definita vera invece quando restando immutato l’assorbimento e le concentrazioni

ematiche e tissutali del farmaco,la sua azione si riduce progressivamente per una migliore tolleranza

dell’organismo.

-Sindrome da astinenza o Effetto rebound:è un quadro clinico che si può osservare al momento della sospensione

brusca del trattamento prolungato con alcuni farmaci come i corticosteroidi ed i β-bloccanti.Essa può essere di varia

natura:

a)Semplice o terapeutica:in cui si verifica l’assenza di disturbi dopo la sospensione del farmaco con assenza di

desiderio dello stesso.

b)Viziosa o voluttuaria:la sospensione del farmaco porta ad uno più o meno spinto desiderio di esso,inoltre

comporta un lieve disturbo psichico come irritabilità ed umore nero,(caffeina,nicotina).

c)Tossicomanigena:la sospensione del farmaco porta alla crisi di astinenza con disturbi psichici e somatici gravi

come:salivazione,pallore,vomito,diarrea,agitazione psicomotoria,convulsioni e collasso.Tipici esempi sono quelli

dovuti all’utilizzo di allucinogeni,alcolici e stupefacenti.

RECETTORI E TRASDUZIONE DEL SEGNALE

Il recettore è una molecola di natura proteica che lega in modo specifico uno o più mediatori e attraverso una

modificazione conformazionale è in grado di determinare un effetto biologico.le più recenti acquisizioni scientifiche

hanno permesso di suddividere i recettori nn solo in base ai farmaci per i quali essi sono affini ma anche in base alla

loro struttura primaria e hanno permesso di ottenre informazioni sulla:

-Localizazzione –peso molecolare –struttura primaria –composizione in subunità dei recettori stessi –struttura

molecolare e meccanismi d’interazione farmaco-recettore e di traduzione del segnali

Dal punto di vista chimico, sono coinvolti i seguenti legami chimici:

-Legami ionici, che si formano fra atomi di carica opposta

-Legami idrogeno, dove un atomo di idrogeno è in compartecipazione fra due atomi elettronattrattori

-Interazioni di Van der Waals che si generano tra due atomi qualsiasi a distanza molto ravvicinata

-Interazioni idrofobiche che convolgono le molecole d’acqua connesse al sito recettoriale

Nella maggior parte dei casi,farmaco e recettore sono tra loro uniti da forze chimiche deboli responsabili

dell’interazione che è reversibile ovvero limitata nel tempo.In alcuni casi l’interazione è di tipo irreversibile e

caratterizzata dalla formazione di legami convalenti

Classificazione dei recettori

In base alla loro topologia, i recettori possono essere classificati in recettori di membrana e recettori intracellulari .

Recettori di membrana

I recettori di membrana so.no proteine che si estendono attraverso tutto il doppio strato lipidico della membrana

cellulare.L’attivazione di un recettore di membrana è quel fenomeno nel quale un composto endogeno, sia esso un

ormone o un neurotrasmettitore, o un farmaco, interagisce con la porzione idrofilia extracellulare del recettore

determinando una variazione conformazionale nelle porzione del recettore posta sul lato citoplasmatico della

membrana.I recettori di membrana possono essere subclassificati in sei principali classi: Recettori accoppiati a

proteina G, Recettori Canale,Recettori per i fattori di crescita, Recettori per l’adesione cellulare e Recettori con

attività Guanilato-Ciclasica intrinseca.

Recettori accoppiati a proteina G

Tutti questi recettori sono costituiti da una singola catena polipeptidica avente all’estremità N-terminale

exstracellulare,sette regioni trasmembrana e l’estremità C-terminale intracitoplasmatica. Le proteine G,cosi definite

per la loro capacità di legare GTP (è un nucleotide incorporato nella catena di RNA durante la sua sintesi, ed

utilizzato come fonte di energia per la sintesi proteica. È coinvolto anche nella formazione dei cappucci dell'mRNA,

nella formazione dei microtubuli e nel meccanismo di transduzione del segnale, dove viene convertito in GDP

attraverso l'azione delle GTPasi), sono proteine ancorate al versante citoplasmatico della membrana e sono

costituite da 3 subunità alpha,beta e gamma. Attualmente sono state identificate una 20 di subunità alpha, 5 subunità

beta e 10 subunità gamma, la combinazione dele varie subunità,regola la selettività di accoppiamento tra proteine G

e specifici sotto tipi recettoriali.Una specifica attribuzione di effetti regolatori tra subunità di proteine G ed effettori

intracellulari è stata identificata prevalentemente per le sununità alpha.Per cui la classificazione delle tali proteine G

si basa sull’attività della subunità alpha consentendone la suddivisione in famiglie delle quali le meglio

carattericazzate sono: Gs-Gi,Gq e Go.

Le proteine Gs e Gi controllano rispettivamente, l’attivazione e l’inibizione dell’attività dell’adenil-ciclasi che

catalizza la formazione di AMP ciclico (L'adenosina monofosfato è un metabolita delle cellule prodotto grazie

all'enzima adenilato ciclasi a partire dall'ATP. È un importante "secondo messaggero" coinvolto nei meccanismi di

trasduzione del segnale all'interno delle cellule viventi in risposta a vari stimoli, come quelli indotti dagli ormoni

glucagone o adrenalina, che non sono in grado di attraversare la membrana cellulare. La sua principale funzione

consiste nell'attivazione di protein chinasi a (PKA) per regolare il passaggio transmembrana di calcio attraverso i

canali ionici oppure tramite cascata, porta all'aumento del glucosio disponibile come conseguenza di una

degradazione del glicogeno.)

Le proteine Gq attivano enzima Fosfolipasi C PLC (Le PLC sono enzimi citoplasmatici, costituiti da un unico

polipeptide; il sito catalitico è interposto tra i siti di ancoraggio alla membrana)

Recettori canale

Chiamati anche “canali ionici controllati da ligando), sono complessi macromolecolari formati da subunità

proteiche che si assemblano a delimitare un canale idrofilico. Neurotrasmettitori diffusi nel snc e snp quali

acetilcolina,serotonina, acido glutammico,glicina e GABA, possiedono sottotipi recettoriali legati a canali ionici;il

primi 3 permeabili a cationi di sodio e di calcio, mentre i recettori ionotropi per GABA e glicina sono permeabili ad

anioni del cloro.Quasi tutte le popolazioni cellulari esprimono qualche componente della famiglia dei recettori

canale, ma le massime concetranzioni si riscontrano a livello delle cellule nervose.In base alla composizione e

struttura delle varie subunità,i recetto