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l’azione inibitori del vago e a livello snc e del sna. I recettori M3 sono responsabili delle azioni stimolanti del Ach,

liberata dal sistema parasimpatico sulle ghiandole sudoripare, salivari e della contrazione muscolatura liscia del

tratto intestinale e delle vie urinarie.Inoltre regolano la secrezione di insulina dalle cellule pancreatiche beta e a

livello ipotalamico intervengono nel controllo dell’appetito.I recettori M4 sono coinvolti nella regolazione della

percezione del dolore e i recettori M5 hnno un ruolo nei meccanismi tossico dipendenza.

Agonisti dei recettori muscarinici,sono anche chiamati farmaci Colino Mimetici Diretti,in quanto riproducono le

azioni dei Ach agendo direttamente sui recettori e sono di origine naturale (muscarina,pilocapina) e di sintesi (esteri

della colina).La muscarina non ha interesse teraupetico ma solo tossicologico,essa è stata estratta da fungo.I

principali colino mimetici di sintesi sono gli esteri della colina,Carbacolo utilizzato in terapia come miotico sotto

forma di collirio nella terapia del glaucoma,Betanecolo,sono usati per via sistemica per il trattamento della

ritenzione urinaria post operatoria o da vescica neuro genica e ipotonica, può essere usato anche per stimolare la

motilità intestinale ed infine la Metacolina, viene oggi usata sotto forma di aerosol, per i test di stimolazione

bronchiale per la diagnosi di sindrome bronco-ostruttiva e diasma.

Antagonisti dei recettori muscarinici,Essi sono chiamati anche parasimpaticolitici perché bloccano le azioni del

sistema parasimpatico in quanto sono antagonisti competiti,riversibili del Ach.Gli antagonisti dei recettori

muscarinici sono numerosi e possono essere di origine naturale,il quale prototipo è Atropina,derivati semi sintetici o

composti di sintesi.Le azioni farmacologiche dell’atropina sono numerose in quanto essa inibisce in maniera

dipendente della dose,tutte le funzioni del sistema parasimpatico e per tanto sono numerosi anche gli impieghi

terapeutici sia dell’atropina e sia dei derivati.In oculistica,applicata localmente sottoforma di collirio per la diagnosi

e per l’esame del fondo dell’occhio.I farmaci antimuscarinici hanno numerosi impieghi, in gastroenterologia

soprattutto per le loro proprietà anti spatiche.Sono indicati per le coliche addominali incluso il colon irritabile, e

biliari e usata per controllare la diarrea spesso in associazione con altri farmaci antidiarroici.L’unico muscarinico

attualmente utilizzato per il trattamento dell’ulcera gastrica e duodenale è la Pirenzepina.A livello dell’apparato

respiratorio, atropina e isuoi derivati riducono tutte le secrezioni pertanto aggiunti in piccole dosi ai preparati per il

raffreddore posso portare sollievo nella renite acuta.Nella patologia del tratto genito-urinario gli antagonisti

muscarinici sono impiegati come antispastici nelle coliche renali e nella dismenorrea spastica e per il controllo della

incontinenza urinaria.Sono impiegati nell’anestesia per prevenire i riflessi vagali indotti dalle manovre chirurgiche

sui organi viscerali.L’Atropina è usata come antidoto in tossicologià nelle intossicazione da funghi.

Trasmissione SEROTONINERGICA

Sintesi e metabolismo della serotinia,i neuroni sintetizzano la serotina appartire dall’amminoacido L-Triptofano

Rilascio e ricapitazione della serotina,la serotina viene rilasciata dai terminali dei neuroni nei quali è

immagazzinata in specifiche vescicole,in seguiro ad una depolarizzazione della membrana.

Recettori Serotoninergici,Classificazione,la serotina si esplica i suoi principali effetti attraverso interazione con un

ampi varità di recettori di membrana,localizzati sia nel snc e snp e sia negli organi periferici.Essi sono stati infatti

localizzati anche in organi quali il cuore anche in altri organi dell’apparato cardio-circolatorio e

nell’intestino.Irecettori della serotina sono quasi esclusivamente di tipo metabotropo. Essi sono infatti accoppiati a

proteine G.Recettori Serotoninergici accoppiati a proteine G,sono stati divisi in 7 diverse sottofamiglie ( da 5ht1 a

5ht7) sulla base della loro caratteristica famrcologiche, della sequenza amminoacidica,sono proteine strettamene

associate al doppio strato lipidico e dotate di 7 putativi domini transmembrana di natura idrofobia collegati da 3

segmenti intracellulari e da altri 3 extracellulari.5HT1, comprende 5 membri chiamati 5ht1 (a-b-d-e-f) recettori della

famiglia 5ht1 sono principalmente accoppiati a proteine Gi/O,I recettori 5ht1a è distribuito in tutto il sistema

nervoso centrale come recettore postsinaptico e abbonadante in aree libiche come ipocampo, nel setto e nel

amigdala.l’attività di qst recettorie sembra particolarmente importante in alcune malattie psichiatriche come

depresione ed ansia.A livello ipotalamico i recettori 5ht1a è uno dei principali responsabili della regolazione della

sintesi e della secrezione dell’ormone Adrenocorticotropo (Acth).5ht1b,è situato nel snc ed è espresso ad alti livelli

del nuclei di base,nello striato e nella corteccia frontale mentre negli organi periferici è presente nei tessuti

vascolari.interesse per qst recettore è cresciuto ed è utilizzato nel trattamento delle emicranie.5ht2,a questa classe

appartengono 3 distinti recettori chiamati 5ht2 (a-b-c).alcune osservazioni portano a considera i possibili ruoli di qst

recettori nelle allucinazioni e nelle psicosi.5ht3,sono state identificate due proteine,codificate da geni distinti e

chiamate 5ht3a 5ht3b.la maggior densità di legame per il recettore 5ht3 è stata riscontrata nei Brain-steam, ed in

particolare ne nucleo del tratto solitario nell’area postrema e nei nuclei motori dorsali del nervo vago che sn

profondamente coinvolti nel controllo nel riflesso del vomito.infatti i farmaci dotati di attività antagonista a livello

del recettori 5ht3 sono utilizzati nel controllo delle emesi da che mio-terapici.

Distribuzione del sistema serotoninergico,negi mammiferi si trovano alti livello di serotonina nell’intestino, nel

sangue,nei polmoni,nei reni,nei testicoli,nei gangli superiori e ne cervello.

Ruolo della serotina nel snc,la serotina, attraverso le sue proiezioni verso le diverse aree celebrali partecipa al

controllo di numerosi funzioni come il sonno,il tono umore,ansia e la paura,aggressività,la motivazione e la

ricompensa,il pentimento e la memoria,il controllo della fame,le funzioni sessuali,la regolazione dei ritmi

circadiani,la regolazione del sistema neuro-endocrino,la risposta allo stress e la sensibilità al dolore.nel cervello

adulto la riduzione di livelli di serotina provoca alterazioni sia biochimiche che comportamentali ed una perdita di

sinapsi.Alternazioni della normale attività dei neuroni serotoninergici sembrano essere coinvolta in malattie

psichiatriche e neurologiche come la depressione e schizofrenia, disturbi d’ansia,la sindrome di down,la malattia

alzheimer,autismo,distirubi dell’attenzione, alcolismo e le apnee notturne.inoltre il sistem serotoninergico ha un

ruole inportante nel controllo delle risposte comportamentali autonomiche ed endocrine ai stimoli stressanti.

Ruolo della serotina endocrino,sia nell’uomo che negli animali, la serotina regola attività dell’asse ipotalamo-

ipofisi-surrene (Hpa).I molteplici ruoli della serotina nel controllare le funzioni neuro-endocrine hanno anche

rafforzato ipotesi di una stretta correlazione tra attività del sistema serotoninergico ed e il diabete,i pazienti affetti da

diabete I hanno bassi livelli di triptofano.Inseguito,nuemerosi studi clinici e preclinici hanno dimostrato la capacità

della seotina di ridurre i livelli plasmatici del glucosio

Ruolo della serotina degli organi periferici, la serotonina presente nel snc e che finge da neurotrasmettitore

rappresenta solamente una piccola frazione di quella presente nell’organismo.i maggiori livelli di qst molecola si

ritrovano infatti nei sistemi dove inizialmente è stata scoperta e caratterizzata intestino e sangue.Sistema gastro

intestinale,principalmente attraverso la stimolazione del recettore 5ht4,presente nelle cellule muscolari liscie, la

serotonina controlla la motilità intestinale.Sistema cardio circolatorio,Piastrine,non sono in grado di sintetizzare la

serotina perché non possiedono enzimi necessari alla sua biosintesi.essi presentano però, i trasportatori della

serotonina sulla loro membrana plasmatici.la serotina contenuta nelle piastrine è rilasciata anche durante attacchi

emicrania.studi sui pazienti con emicrania hanno dimostrato alcune anomalie nella funzionalità piastrinica con una

riduzione della concentrazione e del Turnover della serotonina nell’intervallo tra due attacchi, mentre si osserva un

aumentato rilascio durante una crisi.Questo aumentato rilascio di serotonina, viene controllato dalla

somministrazione di triptani,farmaci utilizzati proprio per il trattamento delle emicranie.Controllo del tono vasale,la

serotonina regola la funzione cardio vascolare sia durante embriogenesi che nel individuo adulto.Gli effetti della

serotina sulla funzione cardio vascolare sono molto complessi e spesso di difficile interpretazione.Per esempio gli

antagonisti dei recettori 5ht hanno spesso azioni contrastanti accompagnandosi a bradicardia o

tachicardia,ipertensione o ipotensione,vasodilatazione o vasocostrizione.Molto caratteristica risulta la stimolazione

dei recettori 5ht-1° centrali che provoca una brusca caduta della pressione arteriosa accompagnata da una riduzione

di frequenza di contrazione del cuore.recenti studi molecolari hanno dimostrato importanza della serotonina nel

corretto mantenimento della funzionalità e struttura del cuore.

Neuro trasmissione mediata da AMMINOACIDI INIBITORI

Diversi amminoacidi si trovano in alte concentrazioni del cervello ed alcuni di qst sono da tempo considerati

neurotrasmettitori.Nel snc,GABA è il principale mediatore della neurotrasmissione. Le sinapsi GABAergiche

rappresentano un bersaglio selettivo per numerosi farmaci attivi su snc, che includono in ansiolitici,sedativo-

ipnotici,gli anestetici generali,i rilassanti muscolari.Il sistema glicinergico è il sito d’azione di alcuni anestetici

generali ed etanolo.

Recettore del GABA,Classificazione farmacologia,convenzionalmente questi recettori sono stati denominati GABAa

e GABAb.GABAa,mediano l’azione inibitoria veloce (minore di 100ms) sono recettori sinaptici e vengono attivati

ogni volta che due molecole di GABA interagiscono sui siti specifici.Ai recettori GABAa sono associati di legami

specifici per altri molecole di notevole importanza farmacologica capaci di modularne la funzione,quali le

Benzodiazeprine e i Barbiturici.GABAb,questi recettori mediano inibizioni sinaptica ed extrasinaptica lenta

(maggiore di 100 ms) non sono associati direttamente ad un canale ionico ma sono accoppiati a proteine G

inibitorie.Si differenziano dai recettori GABAa perché sono attivati in maniera selettiva da un derivato del GABA,

il Bacofle.Da un punto di vista farmacologico si differenziano da quest’ultimi per la loro insensibilità alle

benzodiazeprine e ai barbiturici.

Sito dei barbiturici,sono farmaci utilizzati in anestesia e nel controllo delle epilessie.

Sito delle Benzodiazeprine,facilitano la trasmissione inibitoria potenziando azione del GABA.hanno proprietà

ansiolitiche,sedative,ipnotiche,anticonvulsionanti e miorilassanti

Anestetici Generali ed Etanolo,Queste diverse sotanze modulano positivamente il rcettorie GABAa.Sito di legame

specifici per questa sostanza non sono state ancora identificate.

Modulazione farmacologia,tra gli effetti farmacologici più importanti degli agonisti dei ricettori GABAb,quello

miorilassante è i più utilizzato dal punto di vista clinico.Gli agonisti del recettore GABAb, sono efficaci nel ridurre

il CRAVING e l’assunzione di diverse sostanze d’abuso,come cocaina,eroina,alcol e nicotina.Comprendono

l’effetto anti dosse rilassamento bronchiolare,rilassamento vescica urinaria,aumento della motilità gastro intestinale

ipotensione ed inibizione del rilascio di ormoni.

Glicina,esercita la sua attività inibitoria sulla eccitabilità dei neuroni attivando specifici recettori postsinaptici che

sono accoppiati a canali permeabili,essa svolge un ruolo cruciale nella funzione di alcune sinapsi accetatorie.Le

sinapsi glicinergiche inibitorie, sono distribuite in molte regioni del snc,ma predominano nel midollo spinale nel

tronco encefalico e nella retina,dove sono implicate nel controllo del tono muscolare,nella coordinazione delle

risposte muscolari riflesse e ne controllo di diversi segnali sensoriali.Per contro,alternazioni patologiche della

normale funzione glicinergica possono associarsi a disturbi caratterizzati nell’alterazione nella regolazione del tono

muscolare e nella percezione dei segnali visivi,uditivi e nocicettivi.molecole che sono in grado di potenziare

selettivamente le risposte mediate dai recettori per la glicina sono potenziali agenti per il trattamento del disturbo

neuro-motorio,della spasticità e di varie forme di dolore.

Metabolismo Glicina,viene sintetizzata dalla serina mediante attività dell’enzima serina.La glicina viene quindi

immagazzinata nelle vescicole sinaptiche.L’azione della glicina a livello postsinaptico,termina con la sua

ricottura.La glicina viene quindi degradata nel mitocondrio astrocitari mediante un sistema metabolico specifico.

Recettori Glicina,Recettore nativo per la glicina è un complesso macromolecolare,composto da una combinazione

di due sub-unità omologhe,denominate Alpha e Beta.Sono state finora clonate 4 isoforme della subunità alpha

(Alpha1-4) e una sola forma subunità beta.Presentano4 domini trasmembrana.In aggiuntaè presenta polipeptide,la

Gefirina,che viene copurificato con recettore per glicina.La Gefirina,è una proteina periferica altamente idrofila,

localizzata a livello citoplasmatico in prossimità delle membrane postsinaptiche.La funzione di questa proteina e di

cruciale importanza nell’andensamento del recettori della glicina.Le subunità dei recettore per la glicina sono

espresse anche nella retina,ghiandola surrenale,nel rene,nel fegato e nelle cellule spermatiche.

Aspetti funzionali glicina,durante la fase iniziale dello sviluppo,la glicina può agire come neurotrasmettorie

eccitatorio.

Modulazione farmacologia,allo stato attuale si conoscono solo poche sostanze capaci di esercitare un’attività

modulatoria sui recettori sulla glicina e la maggior parte di esse manca di specificità.Tra queste sicuramente alcuni

anestetici generali e il alcoli tra cui etanolo,sono quelle migliori caratterizzate.Per contro i recettori per la glicina

sono pressoché insesibili all’azione del barbiturici e degli anestici endovenoso.

Neurotrasmissione mediata da AMMINOACIDI ECCITATORI

Ruolo del glutammato celebrale,Il glutammato può essere considerato il neurotrasmettitore più abbondante nel sn.é

stato infatti stimato come il 40% delle sinapsi celebrali rilascino tale molecola in seguito a stimolazione.Le cellule

glanulari del cervelletto,le cellule piramidali del ipocampo,le cellule di Betz nella corteccia motoria e le proiezioni

dal lobo frontale ai gangli della base sono strutture cellulari a predominate componente glutammanergica.Molte

funzioni proprie del cervello (apprendimento,memoria,percezione localizzata della sensazione e del

doloroe,controllo della funzione motoria)sono mediate da glutammato.Tale neuro trasmettitore è coinvolto nella

patogenesi di diverse patologie snc quali:epilessie,la morte neuronale ischemiche o ipoglicemiche,le malattie neuro

degenerative, invecchiamento celebrale,le psicosi e schizofrenie.

Sintesi e metabolismo del glutammato,è ampiamente ed uniformemente distribuito nel snc.Esso è presente a

concetrazioni più elevate rispetto ad altri tessuti ed è riscontrabile sia nelle cellulegliali che neuronali.Il glutammato

può avere origine anche da metabolismo del glucosio,in particolare dalla glicolisi e da successivo circolo di

Krebs,esistono altre vie per la sintesi del glutammato ad esempio a partire dall’ornitina.Il glutammato neuronale è

solidamente depositato in vescicole sinaptiche in concentrazione particolarmente elevate.

Trasportatori glutammato,esistono 5 proteine trasportatrici indicate con EAAT1 fino a EEAT5 le quali hanno un

differente distribuzione cerebrale e una differente affinità.Le EAAT2 ha una localizzazione molto ampia sia

cerebrale che spinale,le EAAT1 ha prevalente localizzazione cerebellare mentre le EAAT3 è un trasportatore

abbondamente espresso nei neuroni che negli epiteli intestinali e renali.

Recettori glutammato,oggi sono stati identificati 24 geni responsabili della sintesi di recettori di membrana per il

glutammato che vengo classificati in due classi,i recettori ionotropi,responsabili delle risposte rapide ed i i recettori

metabotropi a sette domini trasmembrana.

Recettori Ionotropi,per il glutammato sono complessi polimerici generalmente costituiti da 4 subunità che

partecipano a formare un canale ionico trasmembrana permeabile,essi vengono distinti in tre sottogruppi in base

all’agonista selettivo,1) recettori AMPA,2) recettori per il kainato e 3)recettori NMDA.Nel subunità dei recettori

ionotropi per il glutammato sono costituite da proteine,un domino aminoacidico terminale (ntd;s1), tre segmenti

transmembrana (M1/3) e un core sito di legame (S2) tra i segmenti M2 e M3, un canale rientrante (P) ed una coda

terminale intracellulare carbossilica (11/15).

Recettori AMPA, sono compresi da 4 differenti subunità che formano un canale,possono essere costituiti da un

qualunque delle combinazioni delle 4 subunità seguenti;iGluR1-2-3-4.

Farmacologia e localizzazione,esistono caratteristiche differenze nella distribuzione nel snc delle 4 subunità,a

livello celeberale,cellule granulari e della Glia di pegman esprimono iGluR2-4,mentre a livello ipocampale la

regione ca1,ha una forte espressione di iGluR1 a differenza della ca3 dove l’espressione è minore.

Recettore per il Kainato,sono state clonate 5 subunità che formano i recettori per il kainato,iGluR5-6-7 che si

combinano ka1 e ka2.I messaggeri per queste subunità sono diffusamente espressi nel snc,ciò si indica che i

recettori per il kainato sono importanti nel funzionamento di molte reti neuronali.

Farmacologia e localizzazione,la localizzazione dei recettori per il kainato segue uno specifico pattern nel snc che

corrisponde al vunerabilità di specifiche aree neuronali alla patologie neuro-degenerative.Questi recettori sono

prevalentemente espressi nello stirato,nei nuclei reticolari de talamo nel ipotalamo,negli strati profondi della

corteccia celebrale, nello strato delle cellule granulari del cervelletto,nel giro dentato e nello strato lucido dell’area

ca3 del ipocampo

Funzioni per il recettore del kainato,le funzioni dei recettori specifici per il kainato non sono ancora ben

individuate,essi sono presenti nel snc e sono meno abbondanti dei recettori AMPA.I recettori per il kainato

sembrano svolgere un ruolo importante nello sviluppo e nella plasticità del snc in quanto alla nascità variano nel

numero e nel espressione delle diverse subunità e sono inoltre coinvolti nella Long term potentiation.

Recettori NMDA,I recettori NMDA possono essere costituiti da combinazioni di 3 subunità denominate NR1-2-

3.Ognuna delle quali può esistere nelle varie isoforme e varianti, esistono per tanto molte isoforme diverse dei

recettori.La configurazione minima sembra essere uguale a quella costituita da due coppie di subunità NR1-2.La

subunità NR1 e comune a tutti i recettori NMDA;le subunità NR2 sono classificate in NR2a-b-c-d.

Farmacologia e localizzazione, il recettore NMDA è principalmente localizzato postsinapticamente viene attivato

solo in presenza del glutammato e glicina, rendendo tale ricettore unico fra i vari neurotrasmettitori.

Funzioni,l’azione combinata dell’agonista (glutammato) e dei co-attivatori (glicina e D-serina) attiva il canale

ionico dei recettore NMDA.L’apertura dello ionoforo determina ingresso di Ca2+.Ingresso di calcio mediato da

recettore NMDA ha effetti biologici importanti sui neuroni:1)Attivazione fosfolipasi A2,2)Attivazione della

nitrossido sintesi che genera ossido nitrico,3)Attivazione dell’ornitina decarbosilassi,4)Attivazione di una proteina

Chinasi C e 5)Espressione di gene precoci.

Recettori Metabotropio,per il glutammato costituiscono la prima famiglia dei recettori accoppiati alle proteine G.I

recettori MGLU costituiscono una famiglia di 8 sottotipi recettoriali MGL1/8 suddivisi in tre gruppi,1)appartengono

i recettori MGLU1-5,2)costituito da recettori MGLU2-3,3) rappresentato dai recettori MGLU4-6-7-8.

Struttura dei recettori Mglu,Sono recettori di membrana costituiti da una larga porzione N-terminale extracellulare,

da 7 domini trasmembrana connesse da tre anse extracellulari e tre anse intrecellulari e da una porzione C-terminale

intracellulare.

Localizzazione Mglu,controllano eccitabilità del snc ed i processi di plasticità (apprendimento,memoria e

cordinazione motoria) infatti, a differenza dei recettori ionotropici che sono i responsabili della trasmissione

sinaptica eccitatoria, irecettori Mglu fungono da modulatori della sinapsi glutammaterngica.Mglu 1gruppo sono

localizzati prevalentemente a livello postsinaptico dove a loro funzione e quella di rinforzare la trasmissione

glutammatergica durante fenomeni di plasticità sinaptica.Mglu 2 gruppo,hanno localizzazione prevalentemente pre

sinaptica e svolgono un ruolo di tipo inibitorio sulla sinapsi glummatergica.I recettori Mglu3 si possono ritrovare

anche a livello postsinaptico, ma sono espressi primariamente dalle cellule gliali.Nel snc umano, unica

localizzazione dei recettori mglu6 e nelle cellule dipolari della retina.I recettori mglu sono anche espressi negli

organi periferici,quali cuore,timo,pancreas,fegato,intestino,testicoli,cute.

Meccanismo di traduzione del segnale,I recettori mglu del primo gruppo potenziano la funzione dei recettori

ionotropici per il glutammato.Quelli del 2 e 3 gruppo sono recettori a funzione inibitoria che hanno il compito di

mantenere la trasmissione glutammatergica nel range fisiologico, in modo da prevenire condizioni di ipereccitabiità

neuronale.

Farmacologia dei recettori mglu,il glutammato e il ligando endogeno responsabile dell’attivazione di tutti i recettori

mglu benché la sua potenza sia molto variabile fra i vari sotto tipi.I sotto tipi mglu1-2-3-5 rispondono a dosi

micromolari di glutammato,mentre i sottotipi mglu2-4-8 a concentrazioni superiosi ed il sotto tipo mglu7 ha

concentrazione minori.

SISTEMA OPPIOIDE

È un importante sistema neuro trasmettitoriale coinvolto in nuerosi funzioni fisiologiche e rappresenta il target

d’azione dei farmaci oppiodi come la morfina.Al sistema oppioide endogeno appartengono:i recettori oppiodi e i

peptici.

Recettori Oppioide,sono stati riconoscuti tre principali tipi di recettori oppiodi per ognuno dei quali sono stati

identificati molteplici sotto tipi u1-2-3, gamma 1-2 e poi k1-2-3, con classica struttura molecolare caretterizzazte da

una regione cellulare N-terminale, sette domini tramsmembrana ed una regione intrecellulare C-terminale legati a

proteine Gi/Go.Irecettori oppiodi sono ampiamente distribuiti sia a livello centrale che periferico.Infatti,un alta

densità di recettori oppiodi si ritrova nel sistema libico dove mediano i comportamenti emotivi e gli effetti

rinforzanti degli oppioidi nella sostanza gelatinosa del nucleo spinale e di quello trigeminale caudale.Nel nucleo del

tratto solitario e nel nucleo talamici dove dove sovrintendono al controllo del dolore sia spianale che

sovraspinale.Recettori oppiodi sono stati evidenziati anche nell’area postrema, a livello gastro intestinale

(stomaco,duodeno,colon,vie biliari pancreas).

Biosintesi,metabolismo e secrezione

I peptidi oppioidi derivano per digestione endopepitidasica da tre propeptidi o proteine precursore, pro-oppio-

melanocotina (es alfa-endorfina), proenchefalina (es peptidiE) e prodinofina (es alfa-neoendorfina).

Ruolo fisiologico

Gli effetti farmacologici dei peptidi oppioidi endogeni sono marcatamente simili a quelli indotti dalla

somministrazione degli alcaloidi naturali o sintetici (es morfina). Sicuramente la unzione fisiologica che presenta un

maggior riscontro clinico pratico e il controllo della percezione del dolore. La potenza analgesica di ciascuno +

peptide sembrerebbe essere direttamente proporzionale alla lunghezza della catena amminoacidica. Di conseguenza

la beta-endorfina risulta essere tra le + potenti anche + della morfina, mentre le enchefaline, dalla corta catena, sono

le meno analgesiche. Oltre al ruolo primario nella modulazione del dolore, i peptidi oppioidi endogeni svolgono

ruoli modulatori su altri importanti funzioni fisiologiche come: controllo della temperatura corporea, della funzione

respiratoria, della diuresi, delle funzioni cardiovascolari, dell assunzione del cibo, del bere, dell attività sessuale e di

alcuni processi di memoria. I peptidi oppioidi avrebbero un ruolo anche nella risposta dell organismo allo stress,

infatti dopo stress acuto o cronico i livelli di questi peptidi risultano alterati in specifiche regioni di SNC o

periferico. Come gli alcaloidi oppioidi anche i peptidi endogeni interagiscono con il sistema endocrino producendo

un aumento di rilascio dell’ormone della crescita, della prolatina e dell’ormone antidiuretico e una riduzione dei

livelli circolanti acth, dell’ormone nuteinizzante e folicolistimolante, diminuiscono la motività della muscolatura del

tratto gastrointestinale causando un rallentamento del transito del suo contenuto.Modificazione di livelli endogeni di

questi peptidi nei tessuti cerebrali sembrerebbero inportanti in alcune patologie e psichiatrie come le manie, la

schizofrenia e la depressione.I oppioidi endogeni cosi come i farmaci oppioidi, producono effetti

graditificanti,dovuti sia all’assunzione delle droghe sia a stimoli naturali (cibo,sesso ecc)

Nuove famaglie di peptidi con analogie strutturali o funzionali ai peptidi oppioidi endogeni

Endomorfinie,L’endomorfina 1-2, sono presenti negli strati superficiali delle corna dorsali del midollo spinale,nel

nucleo spinale dei trigemino,nel nucleo ambiquo,nel setto,nel ipotalamo,amigdala, e nella sostanza grigia e quindi

sostanzialmente in circuiti neuronali coinvolti nella modulazione del dolore.Endormofina 1 è distribuita soprattutto

nei nuclei cerebrali e l’endormorfina 2 nel midollo spinale.Le endomorfine sono degli peptidi ad elevata attività

analgesica ma con effetti di rinforzo o di depressione cardiorespiratoria inferiori a quelli degli oppioidi classici.

Locicettina/Orfanina,è un peptide.Neuroni contenenti orfanina sono presenti in molte strutture

cerebrali:corteccia,ipocampo,ipotalamo e talamo, nel complesso sensorio del trigemino e ne nucleo del raffe.Isuoi

effetti sulla percezione del dolore sono contrastanti e complessi,passando da iperalgesia ad allargesia.

Neuropeptidi

, Numerosi neuro peptidi sono stati identificati come prodotti secretori di cellule neuronali,tanto che

cono ormai considerati veri neurotrasmettotori organizzati in una rete di trasmissione peptidergica.Sono rilasciati

dalla terminazioni nervose nervose in maniera Ca2+ dipendente,negano specificifici recettori accoppiati a proteine

G,infatti,i neuroni secernenti i peptidi per la produzione del loro neurotrasmettiotore hanno necessità di sintesi

proteica,a differenza di quelli amminergici,colinergici o glutammatergici,la sintesi del neuropeptidi avviene

esclusivamente nel corpo neuronale o nei dentriti,dove sono presenti i ribosomi,le concetrazione di neuropeptidi a

livello delle terminazioni nervose sono molto più basse rispetto a quelle dei neurotrasmettitori classici.Un'altra

importante pecularietà della trasmissione peptitergica è rappresentata dal fatto che i peptidi spesso esistono anche

come con trasmettitori in neuroni che rilasciano neurotrasmettiotri classici.Questa scoperta ha consentito

identificazione di una funzione per neuropeptidi che hanno anche il ruolo di neuromodulatori,la trasmissione

peptidergica riguarda piccoli interneuroni la cui attività sensibilizzata la risposta di neuroni di altri circuiti alla

stimolazione con il neurotrasmettitore classico o controlla,attraverso connessioni con i terminali presinaptici,in

maniera positiva o negativa,il rilascio del trasmettitore stesso.Di seguito sono analizzati i principali neuropeptidi

identificati a livello del sistema nervoso.

Vasopressina ed Ossitocina,La massima concentrazione di questi peptidi e a livello del nuclei sopraottico e

paraventricolare del ipotalamo,questi peptidi rappresentano importanti regolari endocrini.Esistono però altri nuclei

neuronali che utilizzano questi peptidi in qualità di neurotrasmettitori.In particolare la vasopressina è stata

localizzata in neuroni dei nucleo della Stria terminalis.Il ruolo specifico di questi circuiti non è ancora

completamente definito,ma è stato dimostrato che e in grado di bloccare la trasmissione vasopressinergica centrale

determinano un significativa inibizione delle prestazioni mnemoniche.

Tachichinine,(neuro-chinine),Sono una famiglia di peptidi il quale capostipite è la sostanza P,mentre gli altri

componenti,le neurochinine a-b sono stati identificati successivamente a partire da seguenze di peptidi di anfibi.3

rcettori per le tachichinine sono stati finora clonati:Nk1-2-3.Benché siano tutti in grado di legare le

tachichinine,Nk1 ha maggior affinità per la sostanza P,Nk2 per la neuro chinina A e Nk3 per la neuro chinina B.Essa

è stata identificata in neuroni che proiettano dalle radici dei gangli dorsali alla sostanza gelatinosa del midollo

spinale,percui sembra svolgere un ruolo primario come trasmettitore delle fibre sensoriali afferenti nella

trasmissione di stimoli nocicettivi acuti(termici,chimici o meccanici a livello cutaneo o da distensione viscerale).A

livello cerebrale la sostanza P è stata identificata diffusamente in varie aree cerebrali caudato-putamen,

corteccia,ipotalamo.Il suo ruolo a livello cerebrale sembra essere correlato prevalentemente alla funzionalità dei

neuroni dopaminergici.

Peptide vasoattivo intestinale (Vip) e i peptidi correlati ,I Vip è un peptide di 29 amminoacidi originariamente

isolato da cellule intestinali,ma che successivamente è stato identificato in elevate concentrazioni a livello del snc,

periferico ed autonomo.Nel snc, neuroni a trasmissione Vipergica sono stati identificati soprattutto a livello corticale

mentre in periferia i Vip è stato identificato in neuroni inervanti gli sinteri del tratto gastro intestinale,i polmoni e la

tiroide.Infine sono stati identificati una serie di peptidi correlati a Vip express, come il Vip stesso,sia a livello gastro

interico che neuronale.Tra questi ricordiamo i Glucagone,la secretina e il Gip.Tutti questi peptidi agiscono via

recettori accoppiati a proteine G.

Neuro peptidi Y (Npy) e i peptidi correlati ,L’Npy è un peptide di 36 ammonoacidi isolato da snc ed identificato in

alte concentrazioni sia nel snc che ne nel snp.Appartengono a questo gruppo di peptidi anche peptide YY (PYY) ed

il polipeptide pancreatico (PP), anche se la localizzazione di quest’ultimo è prevalente nel tratto gastro-

intestinale.L’Npy è altamente espresso a livello dell’ipotalamo,del sistema libico e della neo corteccia. In molte aree

cerebrali e a livello del sistema simpatico,Npy agisce da cotrasmettiote con la noradrenalina,gli effetti del Npy sono

mediati dall’attivazione di 5 recettori accoppiati a proteine G denominati Y1-2-4-5-6.Nel snc,l’Npy regola diverse

funzioni (agente ansiolitico endogeno,regolatore dei ritmi circadiani e della percezione dolorosa ) anche se il

principale ruolo fisiologico di questo peptide sembra essere la regolazione del comportamento alimentare.Inoltre è

stata dimostrata una precisa correlazione tra la concentrazione cerebrale di Npy ed il comportamento iperfagico in

soggetti obesi (livelli aumentati) o il comportamento anoressico (livello diminuiti).

Acth e peptidi oppiodi,i peptidi oppioidi (encelafine-endorfine) derivano da tre principali precursori:insieme alla

Acth, e alla Msh, la beta-endorfina è originata da un precursone comune, la Proppiomelanocortina (POMC).

Somatostatina,la localizzazione principale del somatostatina è a livello del ipotalamo medio-basale dove

rappresenta il principale regolatore inibitorio della secrezione di Gh da parte dell’ipofisi.Nel snc,la somatostatina è

stata identificata anche a livello di varie aree corticali,ipocampo,amigdala e caudato-putamen.Inoltre è stata

localizzata a livello delle radici degli gangli dorsali e del innervazione autonoma dell’intestino.I 5 recettori della

somatostatina sono invece espresse diffusamente in tutte le aree cerebrali.Numerosi evidenze sperimentali e cliniche

hanno identificato un ruolo per qst peptide nei processi cognitivi, di memorizzazione ed apprendimento.

Colestistochinina,Identificata inizialmente a livello gastro enterico, come molti altri peptidi, e anche espressa a

livello del snc, con livelli anche superiori a quelli presenti nello stomaco.è un peptide di 8 amminoacidi, sono stati

identificati due recettori per colestistochinina denominati,CCKa e CCKb distinguibili,dal punto di vista

farmacologico per la capacità di legare la CCK in forma solfatta, il primo ed in forma non solfatta il secondo.I

recettori per CCK sono accoppiati a proteine G.A livello periferico i recettori CCKa è la forma prevalente a livello

del pancreas,mentre a livello del snc è stato identificato negli neuroni dei nucleo del tratto solitario,dell’area

postrema,dell’ipotalamo posteriore.I recettori CCKb è espresso a livello dello stomaco.

Neurotensina,calcitoni,gene-relativo peptide (CGRP),ormone rilasciante Adrenocorticotropima (CRH) e Oresine ,

esistono inoltre molti altri peptidi di ui sono state identificate proprietà di neurotrasmettitori e neuromodulatori in

specifiche aree cerebrali.Ad esempio, neurotensina è localizzato a livello ipotalamico,del setto, dei neuroni

dopaminergici nigrali ed in neuroni isolati nel tronco encefalico e nel midollo spinale.La neuro tensina è dotata di

potenti attività analgesiche,ipotermizzanti e potenzia attività ipnotica di barbiturici ed etanolo.Il CGRP è un peptide,

il suo ruolo fisiologico ,mediato da attivazione di due sottotipi recettoriali,è collegato 3 specifiche localizzazioni: i

motoneuroni spinali, dove regola attività dei recettori colinergici,i neuroni sensoriali delle radici dei glangli dorsali

dove insieme alla sostanza P,media la trasmissione di stimoli locicettivi e dell’infiammazione neurogenica.A livello

della amigdala attivazione dei recettori per i CGRP partecipa alla regolazione di alcuni aspetti della risposta

individuale alla interazione sociale.I CRH è stato identificato in neuroni corticali e del amigdala coinvolti nella

risposta allo stress.è stato infatti dimostrato che il CRH aumenta l’attività locomotoria spontanea e ha un effetto

ansiogeno.Le Oresine a-b sono neuropeptidi a prevalente localizzazione nei neuroni dell’ipotalamo lateralee

posteriore.Esistono due recettori per questi peptidi denominati: OX1-2.L’attività dei neuroni del ipotalamo

posteriore che rilasciano Oresine controllano lo stato di veglia e la termogenesi, mentre quelli localizzati nel

ipotalamo laterale regolano i comportamenti alimentare.

Trasmissione Purinergica

L’adenosina è un nucleotide endogeno costituito da un anello purifico.essa e le sue forme fosofrilate

(ATP_ADP_AMP) sono presenti in diversi tessuti animali.L’ATP e l’adenosina esercitano potenti effetti

extracellulari ed influenzano diversi processi fisiologici.

Adenosina e recettori P1 ,L’adenosina ha molto in comune con i neurotrasmettitori classici:esercita i suoi effetti

attraverso un interazione cn recettori specifici,la sua azione può essere bloccata da antagonisti selettivi,gli enzimi

della sua sintesi sono presenti al livello delle sinapsi,le sue azioni terminano tramite un efficiente sistema di

ricaptazione e di metabolismo. L’adenosina però non è un neurotrasmettitore in senso stretto poiché uno dei criteri

importanti per identificazione di un trasmettitore non è soddisfatto,non esistono infatti evidenze che esso venga

immagazzinato o rilasciata da specifici nervi purinergici quindi questo nucleoside viene definito come

neuromodulatore.Essi sono stati suddivisi in 4 distinti sottotipi A1-A2a-A2b-A3,si ritene che la funzione più

importante della adenosina si esplichi nell’adattare il rifornimento di energia o di ossigeno alla richiesta locale dei

tessuti.Recettori A1,localizzati localmente su cellule di lavoro di un tessuto (per esempio neuroni e catiomiociti),I

recettori A2a,distribuiti principalmente su elementi vascolari, ne aumentano l’apporto,per tanto il ruolo

dell’adenosina sembra essere duplice:un ruolo omeostatico e normali condizioni fisiologiche e un ruolo protettivo in

situazioni di emergenza.è stato suggerito che adenosina possa utilizzare recettori A3 e A2b anche a concentrazioni

fisiologiche per attivazioni delle MAP-chinasi che giocano un ruolo importante nei processi di

proliferazione,differenziamento e morte cellulare.Inoltre,in condizioni patologiche sembra che il sottotipo A3 svolga

una funzione importante nella ischemia cerebrale e cardiaca,nell’asma,nelle infiammazioni e nella

cancerogenesi,mentre il recettore A2b può svolgere un azione rilevante nei processi infiammatori causati da reazioni

allergiche,in particolare nell’asma,nel diabete autoimmune di tipo I e nei processi di diarroici.

Potenziale terapeutico dell’Adenosina

SNC,uno degli effetti principale dell’adenosina è quello di ridurre attività neuronale e quindi il consumo di ossigeno

comportandosi da agente neuro protettivo,l’attivazione di recettori A1, ampiamente diffusi in tutto snc,adenosina a

livello presinaptico inibisce la conduttanza al calcio e stimola quella del potassio riducendo il rilascio di neuro

trasmettitori eccitatori e a livello post sinaptico contrasta l’ingresso di ioni calcio attraverso i recettori

NMDA,contemporariamente,attraverso recettori A2a localizzti sulla parete delle arterie,Adenosina uamenta

l’apporto sanguigno alle aree ischemiche, riduce il danno ossidativi.A livello spinale l’adenosina, via recettori A1,

produce effetti anti nocicettivi,i recettori A2a, localizzati in maniera elettiva a livello dei neuroni striatari, regolano

negativamente i recettori D2 della dopamina;in particolare adenosina inibisce il movimento mentre la dopamina lo

stimola.Quest’effetto dell’adenosina trova applicazione nella terapia del morbo di parkinson,dove a causa di un

degenerazione dei neuroni dopaminergici i pazienti presentono bradicinesia e tremori.

CUORE,a livello cardiaco,adenosina esercita un importante ruolo protettivo,il suo principale effetto terapeutico e

quello di ritardare la conduzione a livello del nodo atrovertricolare e per questo viene indicata per il trattamento

delle tachicardie sopraventricolari.Anche i recettori A3 sono coinvolti nei meccanismi di cardio protezione,protegge

il miocardio,inoltre adenosina,attraverso attivazione di recettori A2a presenti nella muscolatura liscia

coranaica,media effetti di vasodilatazione e viene utilizzata in concomitanza a tecniche radio diagnostiche di per

fusione miocardia (adeno-scan).

Sistema Periferico,Cellule endoteliari,adenosina induce neo vascolarizzazione,adipociti,determinano un calo dei

livelli AMP ciclico e inibiscono attività dell’enzima lipasi,importante per la scissione dei trigliceridi in acidi grassi e

glicerolo.

RENI,a livello renale adenosina determina,tramite i recettori A1,inibizione della secrezione di renina,riduzione della

velocità di filtrazione cromerulare.

POLMONI,nell’apparato respiratori l’adenosina induce broncocostrizione nei pazienti asmatici.Questo effetto

sembra essere mediato per lo più dai recettori A3 e A2b,la cui attivazione aumenta marcatamente il rilascio di

potenti mediatori della risposta contrattile.Inoltre i recettori A2b sono localizzati a livello delle cellule epiteliali e

muscolari bronchiali e anche responsabile di effetti anti infiammatori e di bronco dilatazione che potrebbero ridurre

efficacia degli antagonisti dell’asma.Un ruolo nell’asma è stato orservato anche per i recettori A1,localizzati sia a

livello delle cellule muscolari bronchiali.

INTESTINO,adenosina è responsabile di un effetto stimolatorio,via recettore A2b, sul canale del cloro a livello

delle cellule epiteliali intestinali impiego i antagonisti A2b come agenti anti diarroici.

CELLULE INFIAMMATORIE,a livello delle cellule del sistema immunitario,l’adenosina, attraverso interazione

con i recettori A2a e A3 esplica vari effetti antinfiammatori.Negli linfociti,determina inibizione della proliferazione

e della citossicità;negli neutrofili,inibisce adesione all’endotelio vascolare.Inoltre,considerando la stretta relazione

esistente fra processi infiammatori e difesa anti tumorale,è stato dimostrato che la somministrazione di antagonisti

dei recettori A2a,in combinazione con linfociti citotossici,riduce lo sviluppo del tumore,anche i recettori A3 possono

rappresentare un potente bersaglio nella lotta contro i tumori,sono in grado di inibire la crescita di varie cellule

tumorali.I agonisti A3 inoltre eccitano effetti antinfiammatori a livello delle articolazioni.

ATP e recettori P2,i recettori accoppiati a canali ionici vennero classificati come P2x e i recettori accoppiati a

proteine G come P2y.Irecettori P2x fino ad oggi clonati comprendono 8 sottotipi di proteine (P2x1-8) costituite da

due domini trasmembrana,dopo attivazione con ATP determinano un apertura di un canale per il passaggio di cationi

(Na+-Ca2+-K+).recettori P2y invece sono suddivisi in 8 gruppi (P2y1-2-4-6-11-12-13-14),sono prevalentemente

accoppiati a proteine Gq.

Potenziale teraupetico dell’ATP,viene prodotto in ogni cellula ed influenza,attraverso l’attivazione dei vari sottotipi

di recettori la funzione di quasi tutti gli organi.

SNC,l’ATP è stato classificato come un neurotrasmettitore eccitatorio nelle trasmissioni sinaptiche veloci.Recettori

dell’ATP,sia di tipo P2x-y,sono presenti anche neuroni e cellule gliali.

CUORE,ATP esercita effetti depressivi che potrebbero essere causati dalla sua degradazione ad adenosina.Nei vasi

sanguigni,media effetti di costrizione inseguito ad attivazione di recettori P2x presenti nella muscolatura liscia.

RENI,ATP determina effetti di vaso costrizione attraverso interazione con i recettori P2x presenti nelle arteriose

afferenti glomerurali ed effetti di vasodilatazione mediante recettori p2y localizzati nelle cellule endoteliali, inoltre

ATP svolge un importante ruolo regolatorio anche sulla funzione sul tratto urinario.In particolare i recettori P2x1

regolano eccitabilità e contrazione del muscolo detrussore della vescica, mentre i recettori P2x3 e P2x2/3 modulano

sensori sensoriali e posso influenzare la contrattilità a livello vescicale.

POLMONI,ATP,mediante attivazione recettori P2y2 presenti nell’epitelio bronchiale,aumenta la secrezione di

anioni di cloro e la cleneance muscociliare,mentre nel tessuto congiuntivale dell’occhio stimola la secrezione

lacrimale.

STOMACO,a livello gastro enterico ATP regola la secrezione di acido cloridrico da parte di cellule paritali

gastriche, inoltre esercita attività glicogenolitiche nel fegato e stimola la secrezione pancreatica di insulina.

CELLULE INFIAMMATORIE,nelle cellule immunitarie quali mastociti,macrofagi, neutrofili e linfociti e nelle

cellule microgliali,ATP attivando recettori P2x7,determina vari effetti tra cui il rilascio di IL-1, la produzione di

radicali liberi dell’ossigeno e citossicità;questo recettore è stato per tanto proposto come un mediatore di

infiammazione.I recettori P2x7,inoltre succita un notevole interesse in quanto coinvolto nel processo di morte

cellulare,inseguito ad attivazione con ATP4,determina un cospicuo ingresso di Na+ e CA2+ nella cellula con

conseguente morte per necrosi.In particolare induzione di apoptosi sembra giocare un ruolo rilevante per attività

anti tumorale dell’ATP,infatti è stato ipotizzato che l’ATP rilasciato dai linfociti T citotossici, via recettori P2x7

localizzati su cellule tumorali,una serie di processi che conducono a morte cellulare,suggerendo che qst recettore

possa giocare un ruolo importante nel controllo immunologico naturale dello sviluppo e progressione del tumore.

TRASMISSIONE ISTAMINERGICA

Istamina,sintesi,funzioni e metabolismo,Istamina si forma da amminoacido L-istidina ad opera dell’enzima.Essa e

in gran parte presente nei mastociti e basofili.I mastociti sono presenti in numerosi tessuti,ma la loro concentrazione

è particolarmente elevata a livello cutaneo,polmonare e della mucosa gastro enterica.Viene coi definita per le

particolari caratteristiche di breve emivita che consentono la sua azione solo in stretta vicinanza del sito di

rilascio.Quanto rilasciata da mastociti e basofili,istamina partecipa alla fase acuta alla risposta della fase allergica

oltre all’azione allergiche,istamina partecipa indirettamente anche alla modulazione di processi

infiammatori,inducendo vasodilatazione e stravaso e svolge azione chemiotattica nei confronti di cellule

dell’infiammazione tra cui neutrofili,basofili,monociti e linfociti.Le azioni dell’istamina non sono tutta via limitate

alla funzione mastocitaria.Istamina viene prodotta in elevate quantità anche in altri tipi cellulari:tra questi,le cellule

enterocromafini della mucosa gastrica da cui viene rilasciato in seguito alla stimolazione vagale,in questa sede

istamina controlla la secrezione acida da parte delle cellule parietali gastriche.Inoltre,istamina svolge un ruolo di

neurotrasmettitore a livello del sistema nervoso centrale essendo coinvolta specificamente nel controllo della

termoregolazione delle funzioni neuro endocrine,dell’emesi e dello stato di veglia.

Recettori Istamina,Istamina interagisce con 4 diversi sottotipi recettoriali denominati H1/4.Si tratta di recettori di

membrana,a sette domini trasmembrana,legati a proteine G.

H1,sono localizzati principalmente sulle cellule endoteliali.H2,sono legati a proteine Gs la cui stimolazione causa

attivazione di attività adenilato-ciclasica.Essi sono espressi a livello delle cellule parietali della mucosa

gastrica,nella muscolatura lisci cardiaca e nel snc dove analogamente agli H1,hanno una localizzazione post

sinaptica.H3,sono anche esse legati a proteine G ma la loro stimolazione causa una riduzione del flusso di ioni

CA2+,sono presenti prevalentemente a livello del snc e la loro localizzazione e presinaptica.H4, la stimolazione

causa inibizione dell’attività adenilato-ciclasica,ma non e da escludere che anche una proteina Go legata alla attività

di fosfolipasi C sia coinvolta negli effetti dei recettori H4.Questi Recettori sono localizzati su cellule del sistema

immunitario,in particolare granulociti,eonofili,neutrofili.

Farmaci antagonisti del recettore H1,Gli anti H1classici,o di prima generazione comprendono 5 grosse famiglie:

Etanolamine,Achilamine,Fenotiazine,Piperazine e Piperitine.Tutti gli antiH1 sono caratterizzati da notevole lipofilia

per cui attraversano bene la barriera emotoenfalica e causano per azione a livello centrale,la comparsa di sedazione

e sonnolenza.Allo scopo di ottener molecole meno lipofile e quindi dotate di minore effetti del snc, sono stati

sintetizzati composti antiH1 di seconda generazione.appartengono a questa classe di molecole di natura Piperazinica

e Piperitinica.Tutti i farmaci antiH1 vengono bene assorbiti dopo somministrazione per via orale;la durata è

variabile, ma in generale i farmaci di prima generazione hanno una duraa d’azione compresa tra le 4-6 ore mentre

quelli di seconda generazione mostrano una tendenza ad una maggiore durata d’azione,fino a 12-24 ore.Sono

prevalentemente eliminati con le urine,in genere in seguito al metabolismo epatico punto.

Usi clinici, I farmaci antiH1 trovano buona indicazione clinica nel trattamento e nella prevenzione delle reazioni

allergiche Igle-mediante tra cui le riniti,congiuntiviti,orticaria,dermatiti,nochè nel trattamento del prurito e delle

punture di insetti.La presenza di recettori H1 a livello vestibolare giustificia impiego dei antagonisti antiH1 nel

trattamento delle cinetosi.

Farmaci antagonisti del recettore H2,Gli antiH2 prevengono la secrezione acida gastrica.Il capostipide di questa

classe è rappresentato dalla Cimetidina.Si sono poi rese disponibili altre molecole come Ranitidina,Farmatidina e

Lizatidina.I composti più nuovi hanno tutti una potenza più elevata rispetto alla Cimetidina e una simile durata

d’azione da 6-8 ore.L’assorbimento dopo somministrazione per via orale è rapido e tutti i composti mostrano un

elevata bio disponibilità.Esitono anche preparazioni per somministrazioni intra-muscolari ed

endovenose.Eliminazione dei composti avviene per via renale.Le indicazioni teraupetiche dei antiH2 sono

rappresentate da tutte quelle condizioni caratterizzate da un aumento della secrezione acida tra cui varie forme di

ulcera peptica.la comparsa di effetti collaterali incorso di trattamento con antiH2 e estremamente limitata

punto.Possono tuttavia manifestarsi diarrea,vertigini e cefalea.In casi estremamente rari,gli effetti collaterali a

livello del snc posso essere più gravi con comparsa di delirio,stato confusionale e allucinazioni.

FARMACOLOGIA DELL’OSSIDO NITRICO

La scoperta di NO (monossido d’azoto),conosciuto per le sue proprietà tossiche,forse in realtà un importante

mediatore fisiologico,cardine nella regolazione del tono vascolare e coinvolto nella regolazione di importanti

funzioni biologiche nche al di fuori del sistema cardio vascolare.

Interazioni con proteine contenenti gruppi ferro eme,Interazione con le emo proteine è responsabile delle sue

principali azioni come mediatore fisiologico cellulare.Questa interazione avviene tipicamente con gli due enzimi

che costituiscono i very recettori intrcellulari per NO,la Quaninato-ciclasi solubile e la Citocromo-corsitasi.

Interazione con O2 NO può interagire con O2 formando NO2 sotto forma di gas o nitrito (NO2-)in soluzione

acquosa.

Interazioni con Anione Superossido (O-2) e formazione di Perossinitrito,oltre che con O2,NO e in grado di reagire

con un altro radicale libero presenta nei liquidi biologici o nelle cellule,l’Anione SO. Generando Perossinitrito e

quindi nitato.

Interazione con proteine contenenti ferro non eme,molti enzimi contengono gruppi di incui il ferro è compressato

nel Fe-S clusters.Molto importanti tra questi enzimi sono quelli localizzati a livello mitocondriale:i complessi 1-2-3

della catena di trasporto elettronico mitocondriale.I primi studi condotti avevano evidenziato come L’NO potesse

danneggiare in modo irreverisibile questi enzimi,legandosi a fe cluster.Solo la successiva aggiunta di ferro in

ambiente reducente poteva restaurare la funzionalità di tali enzimi.

Interazioni cn l’Ozono,L’NO può interagire con l’Ozono (O3) formando NO2 attivato.

Interazioni con Ammine e Tirosine,un'altra reazione di importanza biologica e la nitrosazzione delle ammine.Nitro

Sammine,rilasciate dagli macrofagi,esercitano un zione tossica perché sono in grado di modificare la struttura degli

acidi nucleici e provocare deamminazione dei nucleotidi costituenti il DNA e l’RNA,agendo sul batteri essi

contribuiscono all’attività di difesa operata dai macrofagi nei confronti degli agenti infettivi.

Biosintesi dell’ossido nitrico,NO è generato dalle NO-sintassi a partire dalla L-Arginina,la biosintesi di NO nelle

cellule endoteliali ed in altri distretti dell’organismo avviene principalmente attraverso la trasformazione delle L-

Arginina in L’Citrullina operata da enzimi detti NO Sintassi.NO può essere generato anche per via non enzimatica

per dispoponazione dei nitriti o loro riduzione.Le condizioni perché tali reazioni chimiche avvengano si hanno

tipicamente a PH acido.La Biosintesi NO avviene per passaggi successivi,catelazzati dalle NOS.

Le NOS costituiscono una famiglia di enzimi con proprietà distinte,Ad oggi sono state identificate 3 isofrome

dell’enzima:Neuronale (NOSI),Inducibile (NOSII) ed Endoteliare (NOSIII).La NOSI è presente nei neuroni del

sistema nervoso centrale e periferico,negli astrociti,nelle cellule neuro secernenti,nel muscolo scheletrico,nelle isole

pancreatiche,nell’epitelio gastrico e polmonale,nelle cellule della macula densa renale.La NOSII è tipicamente

presente nelle cellule delle stipide monocito-macrofagico ovunque essi si trovino,inclusa la macroglia,e negli

atrocità.NOSIII è stata localizzata inizialmente nel endotelio,nel sistema nervoso e nell’epitelio renale, ma

recentemente,si è scoperto che essa ha una localizzazione ben più vasta,ed è stata trovata negli miociti cardiaci,negli

linfociti Te B,in epatociti, negli adipociti bianchi e bruni ed in molte linee cellulari.Un importante caratteristica che

differenzia le NOSI e NOSIII e la dipendenza da CA2+.Infatti i primi due enzimi sono regolati dalle variazioni della

concentrazione di CA2+ citosolico,mentre NOSII genera NO in modo indipendente da quest’ultimo.

Regolazione della sintesi di NO da parte L-Arginina,La disponibilità di L-Arginina è uno dei fattori che regolano la

generazione di NO.Le due NOS costitutive sono relativamente insensibili a questa regolazione,purchè generano NO

a basse concentrazioni.Al contrario la produzione prolungata di concentrazioni elevate di NO da parte di NOSII è

sensibile alla regolazione da L_Arginino.

Effetti sistemici e d’organo del NO

Effetti a livello dell’apparato cardiovascolare e polmonale

NO rilascia la muscolatura liscia vasale e contribuisce alla regolazione della pressione arteriosa,la muscolatura

liscia vasale Rappresenta uno dei bersagli principali dell’azione biologica del NO.Composti capaci di rilasciare

direttamente o indirettamente NO,sono potenti vasodilatatori da tempo usati in alcune patologie cardiovascolari

come L’Angina Pectoris,lo scompenso,le emergenze ipertensive.La regolazione del tono vascolare da parte di NO è

anche importante nella fisiologia della contrazione muscolare scheletrica.

NO è importante nella regolazione del circolo coronalico,Tra i distretti vascolari,Quello che dipendere più

direttamente dal rilascio di NO da parte dell’endotelio vasale e il circolo coronaico.Il calibro vasale e le resistenze

periferiche di questo distretto vengo accomodati da rilascio di mediatori endoteliali a breve durata d’azione, tra cui

NO.Una ridotta biosintesi di NO da parte delle cellule ematiche circolanti può avere effetti nocivi su circolo

coronaico ed essere alla base di talune forme di cardiopatie ischemica,quale Angina Instabile che si caratterizzano

per l’asscociazione di vaso costrizione coronaica ed aumentata applicazione delle piastrine.

Effetti dell’NO nella ipertensione arteriosa,La scoerta dell’esistenza di un tono vaso dilatante stabile mantenuto da

un produzione costante di NO,che mantiene la pressione arteriosa entro limiti fisiologici,la scoperta del ruolo di NO

ha stimolato l’utilizzo di donatori di NO e di supplementi di L-arginina nella terapia dell’ipertensione.La via

metabolica L-arginina-NO è importante anche a livello renale ed è una sua alterazione può portare ad ipertensione

renale e rene-vascolare.

Ruolo dell’NO nell’arterio sclerosi,Tra le proprietà importanti dell’NO vi sono inibizione dell’aggregazione

piastrinica e dell’adesione del leucociti all’endotelio.Negli stati precoci dell’arterio sclerosi, le alterazioni delle

proprietà adesive dell’endotelio,correlano temporanemanete con una riduzione della produzione di NO da parte di

NOSIII.

Ruolo dell’NO dell’ipertensione in corso di shock endo-tossico,LO shock endo-tossico è uno stato di grave

ipertensione determinato dalla liberazione in circolo di endo-tossine batteriche che producono una

vasodilatazione.Studi clinici,in effetti, hanno dimostrato che l’impiego di inibitori della NOS (L-NMMA) ripristina

una discreta reattività dei vasi sanguigni agli agenti vaso costrittori e riduce,di conseguenza,ipotensione marcata che

accompagna endotossiemia.la NOSIII è presenta anche a livello delle cellule endoteliali dei vasi cerebrali e

polmonali e la liberazione di NO rappresenta un momento fonadamentale nella regolazione della funzionalità del

circolo in questi due organi.L’aria ispirata contiene concentrazioni misurabili di NO e tale gas è di orgine

polmonale.In questo organo la NOS è presenta anche nelle cellule epiteliali,nelle terminazioni nervose non-

adrenergiche,non-colinergiche,nei microfagi, negli mastociti e nei neutrofili.Sebbene il ruolo fisiologico di NO a

livello polmonale non sia stato ancora caratterizzato in maniera definitiva,l’impiego clinico di NO,somministrato

per inalazione in forma gassosa,viene proposto oggi in alcuni paesi nel trattamento dell’ipertensione polmonale

cronica e dei insufficienza respiratoria neo natale.

Ruolo dell’NO nel SNC e SNP

La NOSI è presente in numerosi aree del snc,in particolare nel cervelletto,nel pubo olfattorio e nell’ipocampo.

NO,plasticità sinaptica e memoria,i fenomeni di plasticità sono importanti nella strutturazione delle connessioni

sinaptiche e sono alla base di molti aspetti dell’apprendimento e della memoria.Tra questi sono molto studiate

LONG TERM POTENTIATION (LTP) e la LONG TERM DEPRESSION (LTD).Studi antecedenti alla scoperta del

NO avvevano mostrato come LTP ed LTD richiesero un mediatore che fosse in grado di funzionare in senso

retrogrado.Per le sue caratteristiche,NO è la potenziale candidato a svolgere questa funzione.Numerose evidenti

sperimentali oggi sostengono ipotesi che NO sia in grado di modulare la trasmissione sinaptica, e quindi anche LTP

e LTD.Tuttavia,viè consenso,sperimentalmente provato,nel ritenere che NO agisca non in modo ubiquitario nei

fenomeni di LTP e LTD,ma solo in determinate circostanze ed in circuiti neuronali definiti.

NO è sindromi emicraniche,Emicrani classica è prodotta da un vaso dilatazione dei vasi subdurali ed epidurali con

la conseguente risposta cefanalgica a carattere accessuale.Alla base della persistente vasodilatazione che rappresenta

il suo substrato fisiopatologico delle emicranie vie e in molti casi un abnorme attivazione delle via metabolica L-

Arginina-NO.Studi clinici hanno dimostrato un certa efficacia dei antagonisti della NOS nel trattamento di varie

forme di emicranie.

NO come neurtrasmettitore del sistem vegetativo non-adrenergico e non-colinergico:ruolo del controllo e della

funzionalità viscerale

Le vie nitrinnergiche (incui NO agisce come neurotrasettiotore)rappresentano un importante componente del

sistema vegetativo e sono responsabili delle innervazione autonoma della muscolatura liscia gastro intestinale,di

organi pelvici,delle vie respirtatorie e del sistema genito-urinario.Vie nitergiche regolano lo svuotamento

gastrico,agiscono in modo da prevenire un eccessiva secrezione gastrica acida,svolgendo quindi un ruolo

protettivo.NO è importante anche nella trasmissione nervosa a livello penielo.La stimolazione delle fibre

nitrenergiche a livello del tessuto cavernoso del pene e del muscolo ano.cogige si accompagna alla liberazione di

NO da parte della NOSI presenta in straordinaria quantità in tali fibre nervose.

NO e malattie metaboliche,evidenze sempre numerose suggeriscono il coinvolgimento del sistema nitrenergico nei

meccanismi patogenetici di alcune delle malattie metaboliche più diffuse nella società occidentale,come insulina-

resistenza,il diabete melito 2 e la sindrome metabolica.

NO e il sistema immunitario

Localizzazione delle NOS nelle cellule immunocomponenti,molte cellule del sistema immunitario esprimono NOSIII

oppure NOSII.La NOSIII è stata ritrovata in linfociti T e B,microfagi e cellule Natural Killer.espressione di NOSIII

in queste cellule non è in genere costituitiva,ma successiva a stimoli di attivazione specifici per ciascun tipo

cellulare.

Ruolo del NO nel controllo delle infezioni,la generazione di quantità di NO da parte di NOSII svolge azione nitica.Il

ruolo importante del NO è dimostrato dalla capacità di pomate contenenti un donato NO di curare le lesioni cutanee

indotte nell’uomo da lesmania.NO,prodotto in grandi quantità, è in grado di bloccare l’attività dei denitrogenasi

batteriche.Inoltre,NO induce morte per apoptosi degli macrofagi infettati, facilitando cosi eliminazione

dell’infezione.Espressione di NOSII è l’effetto delle citochine sulle argininasi contribuiscono a ridurre la

biodisponibilità di questo amminoacido.Recentemente è stato scoperto che l’azione battericità della NO si gioca

anche sul fronte dei linfociti T.La stimolazione antigenica indotta dalla presenza di batteri provoca espressione

marcata della NOSIII negli linfociti.Tale enzima rimane presente fino a che esito lo stimolo antigenico capace di

attivare le cellule T.NO prodotto,facilita la profilerazione dei linfociti ed evita il loro naturale processo di auto

eliminazione per apoptosi,permettendo loro di contribuire in modo più efficace alla difesa dai patogeni

intracellulari.

NO,infiammazione cronica e patologie autoimmuni,in diverse patologie autoimmuni sperimentali,quali encefalite

allergica,nonché in vari modelli di atrite reumatoide ed infiammazione cronica si osserva aumenta espressione di

NOSII.Molti studi moderni animali hanno dimostrato una grande efficacia inibitoria di largo spettro delle NOS.

NO e crescita tumorale,evidenze sperimentali documentano come alcuni specie muline,che sviluppano particolari

tumori con maggior frequenza rispetto a ceppi normali,siano meno capaci di produrre NO rispetto a ceppi mulini

resistenti agli stessi tumori.e probabile quindi che una risotta produzione di NO possa predisporre allao sviluppo di

patologie tumorali in quanto viene a mancare un importante mediatore delle difese immunitarie.

FARMACI DEL SISTEMA NERVOSO

Disturbi d’ansia,i disturbi d’ansia rappresentano una delle patologie psichiatriche più diffuse e sono caratterizzati da

altrazione della sfera emotivazionale.Tra questi vengono annoverati,Il disturbo d’ansia generalizzato

(GAD),caratterizzato da una preoccupazione eccessiva e ingiustificata,il disturbo d’attacco di panico (DAP)

caratterizzato da episodi d’ansia molto intensa,il disturbo post-traumatico da stress (PTDS) che si manifesta dopo un

evento traumatico importante,il disturbo ossessivo conpulsivo (DOC) che si manifesta con ossessioni e

compulsioni,le fobie sociali o semplici (FS) caratterizzata da una sensazione di paura ingiustificata.Le più

importanti classi di farmaci capaci di indurre ansiolisi sono:

Benzodiazepine,la struttura chimica di base di tutte le benzodiazepine consiste in anello aromatico (benzenico)

condensato ad un anello diazepinico,esercitano i loro effetti farmacologici attraverso un selettivo potenziamento

dell’azione del GABA,interagendo con il loro legame,potenziando l’azione inibitoria di quest’ultimo.L’azione sulla

trasmissione gabaenergica è mediata da una specifica interazione di questi farmaci con siti di legame altamente

specifici (recettori)localizzati a livello dei recettori GABAa.

1. Assorbimento ,Generalmente tutte le benzodiazepine vengono assorbite completamente e la rapidità

dell’assorbimento dipende oltre che dalla formulazione del farmaco,anche dalla via di somministrazione.

• Somministrazione orale,poiché tutte le benzodiazepine sono ben arrobite dal tratto

gastrointestinale,la via orale costituisce la via di somministrazione più comune di questi farmaci.

• Somministrazione intramuscolare,l’assorbimento delle benzodiazepine dopo somministrazione

intramuscolare, è meno rapido e completo.

• Somministrazione rettale,rappresenta una via di somministrazione alternativa a quella orale quanto

quest’ultima non può essere praticata ad esempio,nei bambini con convulsioni febbrili.

• Somministrazione endovenosa,quella che consente avere un effetto più immediato ed è quindi

riservata per i trattamenti di emergenza.

2. Eliminazione ,In base alla loro durata d’azione,le benzodiazepine vengono classificate come segue;

• Benzodiazepine a breve durata d’zione,emivita di 8 ore,per la loro breve durata d’azione queste

benzodiazepine sono indicate nelle insonnie di addormentamento e come premeditazione nelle procedure

teraupetiche e diagnostiche invasive (estrazioni dentarie,gastroscopia).

• Benzodiazepine a durata d’azione intermedia,emivita tra le 8 e 24 ore,per la loro durata d’azione più

prolungata,queste benzodiazepine sono indicati come ipnotici in quei pazienti che lamentano risvegli

mattutini precoci o nel trattamento dell’ansia.

• Benzodiazepine a lunga durata d’azione,emivita supera le 24h,dato il loro effetto prolungato nell’arco di

24 ore,queste benzodiazepine vengono maggiomanete utilizzate nella terapia degli stai ansiosi,ma

vengono prescritte anche nel trattamento della spasticità e delle epilessie.

Indicazioni,Gli effetti più importanti sono,ansiolitico,sedtivo-ipnotico,anticonvulsionante e miorilassante.Questi

effetti sono indotti con dosaggi praticamente privi di rilevanti reazioni avverse e tossiche.

1. Ansia ,le benzodiazepine sono state considerate ansiolitici per eccellenza,cioè farmaci in grado di ridurre

l’ansia in tutte le sue manifestazioni.

2. Insonnia ,tutte le benzodiazepine a dosaggi opportuni producono effetti sedatio-ipnotici di intensità

sufficiente a facilitare il sonno.In particolare questi farmaci diminuiscono il tempo necessario a prendere

sonno,aumentano la durata totale del sonno e riducono drasticamente il numero di microrisvegli.

3. Epilessia e convulsioni ,Le benzodiaepine sono utilizzate prevalentemente per trattare lo stato di male

epilettico e per ridurre la comparsa di manifestazioni convulsive ripetute.

4. Anestesia ,Le benzodiazepine trovano vasta applicazione nell’ambito anestesiologico per indurre sedazione

nel periodo preoperatorio e in corso di procedure a bassa invasività (broncoscopia,gastroscopia).

5. Alcolismo ,Le benzodiazepine sono generalmente tenute in considerazione come farmaci di prima scelta nel

trattamento della sindrome da astinenza alcolica sia per le loro propriteà sedative,miorilassanti.Al contrario

sono inefficaci nel trattamento del mantenimento dell’astinenza a lungo termine.

Farmaci Antiepilettici , Epilessia o crisi epilettica è un termine comunemente utilizzato per indicare alcune patologie

di interesse neurologico,che hanno alla loro origine l’ipereccitabilità di una o più popolazioni neuronali.

In realtà sebbene non vi sia una diretta e definitiva prova a favore di un ruolo chave per le neurotrasmissioni,in

particolare quella glutammergica e quella GABAergica,nella genesi e nel mantenimento delle crisi epilettiche,alcuni

dei farmaci correntemente in uso per fronteggiare la comparsa della crisi interferiscono sull’attività delle

neurotrasmissioni aminoacidergiche ed in particolare facilitano quella inibitoria mediata dal GABA.

Farmaci utilizzati,Dato che i farmaci comunemente utilizzati nella terapia dell’epilessia risolvono solo dal 50

all’80% l’incidenza o la gravità della crisi,si può ben comprendere il particolare interesse rivolto ad identificare

nuove molecole con potere antiepilettico e,per quanto possibile,con ridotti effetti collaterali indesiderati.I primi

farmaci ad essere introdotti e ad avere ampia diffusione nella terapia antiepilettica furono il Fenobarbital e la

Fenitoina,mentre soprattutto negli ultimi decenni il numero di farmaci antiepilettici si è arricchito grazie

all’introduzione di altre molecole come le benzodiazepine.

- Fenobarbital, Il fenobarbital è un farmaco barbiturico che presenta uno spiccato potere anticonvulsivante,la cui

aatività deriva almeno in parte dalla capacità di questo farmaco di legarsi ad un sito modulatorio allosterico presente

sui recettori di tipo GABAa e localizzato all’interno del canale per il cloro,potenziando come effetto finale la

trasmissione mediata dal GABA.

-Fenitoina,Sebbene la fenitoina sia uno dei farmaci più studiati in assoluto,poca luce è stata fatta circa il suo

meccanismo d’azione.Considerando le interazioni molecolari con i vari componenti della membrana cellulare,la

fenitoina ha ben poco in comune con i barbiturici,infatti l’unico elemento di tipo molecolare che entrambi i farmaci

condividono è rappresentato dall’interferenza con i canali per il sodio i quali vengono bloccati sia in modo voltaggio

che frequenza-dipendente da questo farmaco.Pertanto mediante questo meccanismo la fenitoina è in grado di ridurre

notevolmente i treni di scarica ad alta frequenza tipici dei neuroni epilettici che richiedono nella fase iniziale una

notevole entrata di sodio nella cellula nervosa.Come effetto collaterale nel 20% dei casi il trattamento con fenitoina

potrebbe determinare iperplasia gengivale.

-Succinimidi:,questi farmaci nello specifico bloccano i canali calcio voltaggio-dipendenti di tipi T.Pertanto essi sono

in grado di sopprimere gli spikes dei neuroni talamici nel circuito talamo-corticale coinvolto nella genesi della crisi

epilettica.

-Acido valproico:L’acido valproico,essendo un acido grasso,presenta una struttura chimica completamente diversa

da quella di tutti gli altri farmaci antiepilettici tradizionalmente utilizzati.Esso fin dalla sua somministrazione si è

rilevato un modulatore positivo della neurotrasmissione gabaergica il cui meccanismo d’azione comporta:

-un significativo incremento dei livelli cerebrali di GABA grazie:aal’effetto di stimolo per la sua sintesi e

all’inibizione del turnover dello stesso.

-blocco dei canali per il sodio

-inibizione dei canali del calcio e riduzione nel rilascio di glutammato.Per questo farmaco però,data la sua elevata

epatossicità è necessario controllare la funzionalità epatica.

-Vigabatrin:,questo farmaco rappresenta il farmaco d’elezione nel trattamento antiepilettico.Esso in realtà

rappresenta una molecola ottenuta modificando direttamente la struttura chimica del GABA.Funzionalmente si lega

irreversibilmente al sito catalitico della GABA-transaminasi e ne determina l’inattivazione irreversibile,con il

conseguente blocco della metabolizzazione del GABA.Il trattamento con vigabatrin ha determinato non solo

un’azione antiepilettica,ma ha notevolmente migliorato la performance mentale,il comportamento e lo stato di

attenzione del paziente.

Farmaci Antiparkinsoniani

Il morbo di Parkinson comprende una serie di sindromi neurologiche, caratterizzate da grave e progressiva

compromissione della coordinazione motoria, che interessano soprattutto l’età avanzata. I sintomi principali sono

rappresentati da tremore, rigidità muscolare, ipocinesia.

La sintomatologia parkinsoniana si manifesta quando il contenuto di dopamina nel nucleo striato si riduce oltre il

60-80% rispetto ai valori normali. Inoltre i segni tipici della malattia, quali rigidità e tremore, sono legati oltre ad un

deficit di dopamina anche a modificazioni funzionali specifiche di altri sistemi neurotrasmettitoriali come il

colinergico, l’adrenergico, il serotoninergico ed il GABAergico. La terapia farmacologica del morbo di parkinson si

avvale principalmente di due famiglie di farmaci: gli uni rivolti a potenziare la neurotrasmissione dopaminergica ed

altri che riducono la trasmissione colinergica.

-Farmaci attivi sul sistema dopaminergico

A partire dal 1960 dopo l’introduzione della levodopa si ottennero risultati importanti nella terapia del

parkinsoniano, tanto che oggi la levodopa stessa costituisce il farmaco antiparkinsoniano di prima scelta.

Dal punto di vista farmacodinamico ancora oggi non è noto il meccanismo d’azione della dopamina che si forma a

livello centrale a partire dalla levodopa.

- Farmaci ad azione anticolinergica

Ancora prima dell’introduzione della levodopa, l’atropina ed i composti ad essa correlati, hanno rappresentato il più

importante strumento terapeutico per le sindromi parkinsoniane. L’efficacia di questi farmaci deriva dal fatto che

l’attivazione dei recettori muscarinici per l’acetilcolina si traduce nello striato in un’azione post-sinaptica di tipo

eccitatoria in contrasto con l’azione inibitoria svolta dai recettori dopaminergici nella stessa area cerebrale. Inoltre a

livello pre-sinaptico, i recettori muscarinici stessi, esercitano, un’azione inibitoria sulla liberazione di dopamina.

Nello specifico il blocco centrale di questi recettori svolto da i farmaci utilizzati è particolarmente utile nel ridurre il

tremore piuttosto che la rigidità muscolare e l’ipocinesia. È per tale motivo che questi composti venivano utilizzati

nella terapia del parkinsoniano.

Approcci teraupetici per la demenza di ALZHEIMER

Il tono colinergico riveste un ruolo fondamentale nella regolazione dei circuiti di memoria.Nei pazienti affetti da

Alzheimer si riscontra una notevole diminuzione dei livelli di acetilcolina in queste aree cerebrali.Tuttavia la

regolazione del tono colinergico è sembrato un target teraupetico particolarmente importante quantomeno per

rallentare la progressione delle demenza.I farmaci maggiormente utilizzati sono: Dezopezil,la Galantamina,la

Rivastigmina e la Tacrina.Questi farmaci pur non rappresentando una cura per la demenz dell’alzeheime,sembra che

abbiamo una certa utilità per un periodo medio-breve in una percentuale molto variabile di paziente nel migliorare

ler performance cognitive.Va sottolineato come nessuno dei presidi teraupetici attualmente disponibili sia in grado

di curare la demenza dell’alzheimer ma possono solo determinare un rallentamento temporaneo dell’evoluzione

della malattia.

Inibitori delle colinesterasi

1. Tacrina ,è il primo inibitore reversibile delle colinesterasi impiegato in terapia.dopo somministrazione orale

ha una biodisponibilità del 17% con un picco plasmatici dopo 1-2 ore.Il metabolismo è complesso ed

avviene a livello epatico,a differenza degli altri inibitori più recenti,possiede anche una certa tossicità

epatica.

2. Donepezil ,Inibitore reversibiledell’acetilcolinasterasi,ha un ottima biodisponbilità,vicina al 100%dopo

somministrazione orale,raggiunge il picco ematico dopo 2-4 ore.Il cibo non influenza significativamente

l’assorbimento e viene metabolizzato a livello epatico e vengo escreti per via urinaria.

3. Rivastigmina ,è ben assorbita con una biodisponibilità del 40% ed raggiunge il picco ematico entro

l’ora,viene metabolizzato ed escreto nelle urine.Attualmente è disponibile anche come cerotto trasdermico

che,attraverso un rilascio graduale del principio attivo,dovrebbe permettere il raggiungimento della

concentrazione emetica ottimale e la massima efficacia.

4. Galantamina ,è un inibitore della acetilcolinesterasi,ha un buon assorbimento dopo somministrazione orale

con biodisponibilità del 90%.Il picco ematico viene raggiunto in un ora ed il cibo non sembra modificare

significavamente l’assorbimento del farmaco.è metabolizzata attraverso diverse vieed eliminata

prevalentemente per via renale o escreto nelle urine.

Anestetici locali

Gli anestetici locali sono farmaci che a contatto con le strutture nervose,bloccano transitoriamente e rversibilmente

la conduzione dell’impulso.Nelle condizioni di impiego sopprimono la conduzione dell’impulso.Il blocco può

essere sensitivo o sentivio-motorio,generalmente a seconda della concentrazione adoperata.A differenza degli

anestetici generali,non interferiscono con lo stato di coscienza.A seconda della modalità di applicazione,si limitano

a sopprimere temporaneamente l’eccitabilità dei corpuscoli recettivi specifici e delle terminazioni nervose (anestesia

di superficie e per infiltrazione),la conduzione nei tronchi e nei plessi nervosi(anestesia perineurale) e nelle radici

posteriori del midollo spinale (anestesia spianle ed epidurale)Con opportune tecniche di somministrazioneè,quindi

possibile anestetizzare ampi distretti corporei senza interferire con lo stato di coscienza del soggetto.

Classificazione,proprietà fisico-chimiche e relazione struttura-attività

La maggior parte degli anestetici locali,è possibile individuare:un polo lipofilo,idrofilo ionizzabile e una catena

intermedia di lunghezza variabile che per la presenza di un legame estereo o amidico,consente di classificare gli

anestetici locali in amino-esteri (cocaina,procaina,cloroprocaina,tetracaina) e amino-

amidi(lidocaina,prolocaina,etidocaina).

Meccanismo d’azione

Gli anestetici locali bloccano reversibilmente l’insorgenza del potenziale d’azione in una membrana eccitabile

riducendo o ostacolando l’aumento di permeabilità al sodio prodotto dalla depolarizzazione di

membrana.Combinando l’azione recettoriale con quella dell’espansione di membrana,inducono pertanto la

probabilità di propagazione del potenziale di azione e la conduzione cessa.La potenza di ciascun anestetico viene

indicata dalla concentrazione minima inibente (CMI).

1. In base alla teoria dell’espansione di membrana,le molecole di anestetico ,essendo altamente liposolubili e

quindi diffusibili,una volta penetrate nello spessore del doppio strato lipidico,indurebbero una fluidificazione

ed espansione della struttura della membrana,con collasso e chiusura dei canali ionici.

2. Secondo la teoria recettoriale,gli anestetici locali producono i loro effetti interagendo con siti specifici

del canale pr il sodio.

3. Secondo la teoria del recettore modulato,l’affinità dell’anestetico locale per il proprio recettore varia in

funzione dello stato in cui si trova il canale,il grado di blocco del flusso di ioni di sodio prodotto

dall’anestetico locale è fequenza indipendente.

Farmacocinetica,L’assorbimento di un anestetico locale dal sito di somministrazione in circolo è correlato a

diversi fattori:la dose,le caratteristiche fisico-chimiche,l’azione vasodilatatrice o vasocostrittrice

diretta,vascolarizzazione distrettuale.Gli anestetici più idrosolubili e pertanto piu diffusibili sono più

facilmente assorbibili,composti ad azione vasocostrittrice sono assorbiti più lentamenten.Gli anestetici locali

si distribuiscono rapidamente ai tessuti più vascolarizzati e più lentamente ai tessuti meno perfusi.La velocità

di degradazione degli anestetici locali è variabile e rappresenta un fattore determinante la sicurezza di tali

farmaci.La lorotossicità dipende,quindi dall’equilibrio fra la velocità di assorbimento e la velocità di

eliminazione.L’emivita si eliminazione di tali farmaci aumenta nel neonato,nel soggetto anziano ed in

gravidanza.

Impieghi clinici e modalità di sommnistrazione del anestetici locali

La modalità di somministrazione degli anestetici locali variano in funzione dell’impiego clinico.Alcuni

farmaci a causa dell’elevata tossicità,sono adoperati esclusivamente per via topica su cute,mucose,Altri

anestetici sono utilizzati per via iniettabile,ma alcuni di essi possono essere impiegati anche per via topica.

Gli anestetici locali disponibili esclusivamente per anestesia topica delle mucose e della cute sono la

Dibucaina, e la Promoxina.Tali farmaci possono essere adoperati per il trattamento sintomatico del

prurito,anale e genitale nelle dermatiti.

1. Nell’anestesia di superficie , della mucosa nasale,esofagea,tracheobronchiale e del tratto genito-urinario

si utilizza la cocaina,la tetracaina.La cocaina,utilizzata solo a livello nasale,nasofaringeo,della

bocca,della gola e dell’orecchio,possiede l’unico vantaggio di indurre vasocostrizione e di ridurre il

sanguinamento durante le manovre chirurgiche.Comporta il rischio di reazioni tossiche sistemiche

poiché gli anestetici locali sono rapidamente assorbiti dopo applicazione topica delle mucose a ad

abrasioni cutanee

2. L’anestesia per infiltrazione consiste nell’iniezione dell’anestetico locale direttamente nel tessuto.Può

essere superficiale,se interessa esclusivamente la cute,o profonda se interessa strutture più

profonde.Allo scopo,possono essere utilizzate Lidocaina,Procaina.

3. L’anestesia loco-regionale, consiste nell’iniezione sottocutanea dell’anestetico locale in modo tale da

anestetizzare una regione distale al sito di iniezione.Tale procedure può essere adottata per le

estremità,per il cuoio capelluto e per la parete addominale.Si utilizzano gli stessi farmaci impiegati in

caso di anestesia per infiltrazione.

4. L’anestesia Tonculare o blocco nervoso ,consiste nell’iniezione dell’anestetico locale nelle immediate

vicinanze dei nervi periferici (sciatico,femorale,mediano,ulnare) o dei plessi

nervosi(brachiale,intercostale,cervicale).Con tale procedura si ottiene un blocco misto sentivo-motorio

con rilassamento della muscolatura liscia.Per blocchi della durata di 2-4 ore possono essere utilizzate

la Lidocaina.Quando sia richiesta una più prolungata durata di azione si utilizza la Bupivacaina.

5. L’anestesia regionale endovenosa ,consiste nell’utilzzare,il sistema vascolare per indirizzare la soluzione

di anestetico locale al tronco nervoso e alle sue terminazioni.Tale tecnica viene generalmente utilizzata

per la chirurgia dell’avambraccio e della mano.

6. L’anestesia spinale ,si attua mediante iniezione di anestetico locale nello spazio subaracnoideo ad di

sotto della seconda vertebra lombare.Con tale tecnica è possibile indurre anestesia in ampi distretti

corporei.è utilizzata per esempio in chirurgia addominale,degli arti inferiori.Possono essere impiegata

la Lidocaina.

7. L’anestesia epurale ,si effettua mediante infusione dell’anestetico locale nello spazio epidurale a livello

delle regioni sacrale,lombare,toracia e cervicale.A differenza del blocco spinale,epidurale,produce

concentrazioni ematiche di farmaco più elevate.Possono essere impiegate la Lidocaina.Al pari

dell’anestesia spinale,la scelta dell’anestetico è basata sulla durata dell’intervento.Tale tipo di blocco è

molto sfruttato in anestesia,nel periodo post-operatorio.

Analgesici o antidolorifici centrali

Il dolore è sempre un fenomeno cosciente percettivo e corticale,la cui sensazione nasce dall’interazione tra la

nocicezione,cioè la trasmissione dello stimolo doloroso dalla periferia ai centri deputati alla sua decodificazione,e

l’analgesia,che comprende tutti quei processi orientati all’inibizione della percezione dolorosa. Il dolore nel

concreto è prodotto da recettori specializzati,detti nocicettori che rispondono a vari stimoli.Tale meccanismo è

legato alla liberazione di sostanze quali ioni H e K,l’acido lattico,l’adenosina,le chinine,le prostraglandine e la

sostanza P.A livello centrale invece sostanze come la serotonina,le endorfine,le encefaline intervengono nella

mediazione e nella modulazione della percezione dolorosa.La conduzione degli impulsi algogeni è affidata a re

gruppi principali di fibre,denominate A,B e C,distinte in base alla funzione somatica,al grado di mielinizzazione,al

calibro ed alla velocità di conduzione.Queste fibre decorrono in senso caudo-craniale passando per il midollo,per il

bulbo,per il mesencefalo,il diencefalo ed infine arrivando alla corteccia.A livello corticale,la soglia finale del dolore

dipende dal bilancio tra gli effetti di neurotrasmettitori e neuromodulatori centrali di tipo stimolatoro,cioè

iperalgesizzanti,come la sostanza P e le prostraglandine,e di tipo inibitorio,cioè ipoalgesizzanti,come i peptici

oppioidi e le endorfine.A livello centrale quindi la percezione del dolore scaturisce dal bilancio tra queste due

opposte tendenze;da una parte,l’azione inibitoria delle endorfine,dall’altra la funzione algesizzante delle

prostraglandine.Quindi vengono definiti antidolorifici quei farmaci che diminuiscono l’intensità della percezione

dolorosa,i quali vengono classificati in due categorie:

-farmaci che agiscono prevalentemente sul SNC,a livello delle vie del dolore,detti analgesici o antidolorifici

centrali,in genere di origine oppioide.

-farmaci che agiscono prevalentemente a livello periferico che sono forniti anche di attività antinfiammatoria più o

meno intensa(FANS e FAS).

La maggior parte dei farmaci antidolorifici sono derivati dell’Oppio,un lattice bianco ottenuto dall’incisione delle

capsule del Papaver somnifer,alcuni giorni dopo la caduta dei petali.Tale lattice tende ad addensarsi lungo le

incisioni stesse,dove diventa scuro e si indurisce.A questo punto può essere raccolto ed addensato in una massa

omogenea contenente circa 20 alcaloidi i quali possiedono tutti l’attività analgesica e vengono classificati in due

categorie:

-Fenantrenici

-Isochinolinici

Inoltre altri oppiacei possono essere sintetizzati in laboratorio,ed è per tale motivo che una semplice classificazione

prevede che tali farmaci vengano suddivisi in due sottoclassi:

1-Oppiacei naturali:Morfina con effetto analgesico,e Codeina con effetto antitosse

2-Oppiacei di sintesi:Eroina,Buprenorfina,Metadone,Pentazocina.Queste sostanze sono farmacologicamente

attive,pertanto possiedono recettori specifici a cui legarsi e naturalmente anche antagonisti tra cui ricordiamo il

Naxolone ed il Naltrexone.

Dal punto di vista funzionale tali farmaci riproducono gli effetti dei peptici oppioidi endogeni presenti nel nostro

organismo,i quali sono classificati sulla base di analogie strutturali e funzionali in 4

categorie:endomorfine,dinorfine,encefaline e ed endorfine.

Morfina:La morfina rappresenta l’analgesico più antico e più efficace nel trattamento del dolore,tuttavia il rischio di

dipendenza fisica e psicologica ne influenza profondamente l’uso clinico.In genere essa viene assunta per via

orale,ha un’emivita di 3-4 ore per cui è necessario assumere il farmaco ogni 4 ore per alleviare il dolore per l’intera

giornata.

Codeina:Più noto ed usato come antitussigeno,la codeina è un oppiaceo a modesta azione stupefacente.Viene in

genere somministrato per via orale,presenta una buona biodisponibilità e dopo aver subito il proprio metabolismo a

livello epatico viene eliminata con le urine per via renale.Circa il 10% del farmaco dopo essere stato metabolizzato

a livello epatico viene convertito in morfina. Infine va ricordato che per questa categoria di farmaci si può

sviluppare tolleranza,la quale comporta in maniera uniforme un’alterazione di tutti gli effetti.Infatti in questi casi

tendono a diminuire:l’intensità e la durata di analgesia,euforia,sedazione e depressione.

- Dipendenza

I sintomi macroscopici della dipendenza in genere scompaiono in 7-10 giorni ed esiste una certa progressività:

-Dopo 8-12 ore dopo l’ultima somministrazione compaiono:lacrimazione,rinorrea,sudorazione

-Dopo 12-14 ore compaiono:disturbi del sonno,midriasi,anoressia,irrequietezza,irritabilità e tremori.

-Dopo 48-72 ore la crisi raggiunge il suo massimo con insonnia,anoressia,violenti sbadigli.

Il trattamento della sindrome d’astinenza da oppioidi si effettua con la somministrazione di un agonista in genere a

lunga emivita come il metadone che è in grado di abolire rapidamente la sintomatologia della crisi.A volte il

soggetto sviluppa dipendenza a quest’ultimo per cui si ricorre alla somministrazione di farmaci ansiolitici e

sedativi,come le benzodiazepina o la clonidina,agonista a2 ad azione centrale,con il fine di bloccare gli effetti

dell’attivazione del sistema simpatico.

FARMACI DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE E DEL SANGUE

L’attività cardiaca è la risultante di processi metabolici che forniscono energia al cuore,le cui esigenze energetiche

sono quasi tutte soddisfatte dall’ossidazione degli acidi grassi.Nel normale metabolismo energetico cardiaco un

ruolo importante è svolto dalla carnitina,una base di ammonio quaternario,che ha un compito chiave

nell’ossidazione degli acidi grassi e nel metabolismo aerobio dei zuccheri.

Scompenso cardiaco

Lo scompenso cardiaco è una condizione patologica che si verifica quando la pompa cardiaca non permette

un’adeguata per fusione tissutale,non riuscendo così a pompare la quantità di sangue necessaria a soddisfare le

richieste metaboliche dell’organismo.La portata cardiaca in particolare è funzione della frequenza cardiaca e del

volume sistolico che a sua volta viene regolato da tre fattori:pre-carico,post-carico e contrattilità. Infine ricordiamo

che anche lo ione calcio svolge un ruolo importante nella regolazione dell’attività cardiaca esercitando la sua

funzione isotropa positiva.

Pertanto nella terapia dell’insufficienza cardiaca ci si avvale :di farmaci che agiscono sul pre-carico e sul post-

carico,e farmaci capaci di modulare il ciclo del calcio.

Digitalici

I derivati digitalici,che hanno in comune l’attività isotropa positiva,rappresentano i capisaldi del trattamento

dell’insufficienza cardiaca.Le preparazioni officinali di digitalici derivano da foglie essiccate di Digitalis purpurea e

di Digitali ianata.

-Farmacodinamica

I digitalici grazie ai loro meccanismi d’azione consentono di migliorare l’attività di pompa del cuore e la

circolazione; infatti si registra un effetto inotropo positivo associato a cronotropismo e dromotropismo negativo e

batmotropismo positivo.

L’effetto isotropo positivo che si sostanzia in un aumento della contrattilità cardiaca,è dovuto ad un aumento del

calcio intracellulare,determinato dall’inibizione della pompa Na/K-ATPasi,che è stato dimostrato essere il recettore

specifico della digitale.In effetti l’inibizione della pompa determina di conseguenza che ci sia un aumento del NA

intracellulare ed un maggiore scambio tra NA e Ca,con conseguente aumento di quest’ultimo a livello

intracellulare,il che comporta un significativo aumento della contrattilità del miocardio.

L’effetto cromotropo e dromotropo negativo invece si sostanzia in una riduzione della frequenza

cardiaca,conseguenza delle modificazioni indotte sia dall’attività del sistema nervoso autonomo,sia dalla sensibilità

del cuore ai neurotrasmettitori simpatici e parasimpatici.

L’effetto batmotropo infine di realizza attraverso un aumento dell’eccitabilità cardiaca probabilmente correlata

all’inibizione dell’estrusione del sodio,che determina una riduzione del potenziale di membrana e l’abbassamento

della soglia di attivazione.

I digitalici più frequentemente utilizzati sono la digossina, la digitossina e la ouabaina.

- Isotropi non digitalici

Numerosi farmaci ad azione isotropa positiva sono stati studiati nel corso degli anni per trovare delle alternative

valide al trattamento digitalico. In realtà il trattamento dell’ insufficienza cardiaca, allo stato attuale, si avvale

dell’uso di alcuni farmaci adrenomimetici e di molecole che, inibendo le fosfodiesterasi, aumentano l’inotropismo

cardiaco. Accanto a questi trovano posto quei farmaci che migliorano l’attività del miocardio agendo sul pre-carico

e/o sul post-carico.

a) Adrenomimetici

I farmaci stimolanti il sistema simpatico trovano impiego nel trattamento dello shock cardiogeno e non cardiogeno,

cioè quando vengono meno i fondamentali meccanismi bioumorali e neurogeni che sostengono e regolano la

funzione cardiocircolatoria.

L’adrenalina è stata la prima amina piogena che ha trovato impiego come farmaco isotropo positivo, ma dati gli

effetti indesiderati derivanti dalla stimolazione aspecifica di tutti i sottotipi di recettori adrenergici si è deciso di

abbandonare questa molecola e di rivolgere l’attenzione verso altre sostanze, come la dopamina. Dalla ricerca

farmacologica, inoltre sono emerse molecole che agiscono selettivamente sui recettori Beta1, in modo da potenziare

gli effetti cardiaci e minimizzare gli effetti indesiderati. Tra questi farmaci rientrano, nella terapia dell’insufficienza

cardiaca, la dobutamina e l’ibopamina.

b) Isotropi positivi non adrenergici e non digitalici

Alcune molecole ad attività inibente sulle fosfodiesterasi potrebbero essere utilizzate nel trattamento dello

scompenso cardiaco. Tra queste hanno superato il vaglio della sperimentazione e sono ormai in commercio due

derivati dipiridinici, l’amrinone ed il milrinone.

Entrambi questi farmaci, seppure con potenze diverse, sono dotati, sia in vivo che in vitro, di attività isotropa

positiva associata ad attività vasodilatante. Dal punto di vista farmacodinamico, sembrano determinare un aumento

dell’AMPc, mediato dall’inibizione delle fosfodiesterasi, o modificare i flussi transmembrana di calcio. L’effetto

isotropo positivo, associato ad attività vasodilatante, sia a livello arterioso che a livello venoso, determina un

aumento della capacità di lavoro e riduce, al tempo stesso, il carico di lavoro del cuore scompensato.

c) Vasodilatatori

L’utilità di mantenere entro certi limiti appropriati i valori di pre e post carico, ha spinto ad utilizzare i farmaci

vasodilatatori nello scompenso cardiaco. Tra questi trovano impiego sia farmaci che agiscono sul

precarico(vasodilatatori venosi) che sul post-carico( vasodilatatori arteriosi), sia farmaci ad azione mista;

I vasodilatatori venosi(diuretici e nitroderivati) determinano aumento della capacità venosa, associato a riduzione

della pressione venosa e del ritorno venoso al cuore, che si traducono in un aumento della congestione a livello sia

del piccolo circolo sia di quello sistemico.

I vasodilatatori arteriosi(calcio-antagonisti, idralaziina) determinano una riduzione dell’impedenza con aumento

della portata e riduzione del volume e della tensione ventricolare.

I vasodilatatori ad azione mista, ACE-inibitori, beta-bloccanti, riducono la pressione di riempimento ventricolare e

le resistenze vascolari periferiche.

Tra questi allo stato attuale, si sono dimostrati particolarmente efficaci nel trattamento a lungo termine dello

scompenso cardiaco gli ACE-inibitori.

L’inibizione della sintesi di angiotensina II ad opera degli ACE-inibitori è correlata alla normalizzazione delle

catecolamine plasmatiche, in quanto l’angiotensina è in grado di aumentare i tassi di catecolamine circolanti, e

all’iponatriemia da diluizione; gli ACE-inibitori determinano, inoltre, aumento del potassio e del magnesio sierico e

riducono i livelli plasmatici di vasopressina.

FARMACI DELLA CARDIOPATIA ISCHEMICA

La cardiopatia ischemica è una condizione patologica che si verifica quando la quantità di ossigeno a disposizione

della fibrocellula muscolare cardiaca si riduce al di sotto della normale richiesta metabolica.La patologia

ischemica,nelle sue diverse forme,si realizza quando il calibro delle arterie si riduce in modo acuto,a causa di uno

spasmo,o cronico,qualora all’interno di esse ci sia la presenza di placche aterosclerotiche,formatesi per l’eccessivo

accumulo di grassi.

Alla luce delle moderne conoscenze sulla regolazione del tono vascolare,ossia i fattori che intervengono nella

regolazione dell’apparato cardiovascolare in toto e nel controllo dell’attività cardiaca a livello coronarico,i farmaci

utilizzati nel trattamento della cardiopatia ischemica sono:i nitroderivati,i CA2-antagonisti,i beta-bloccanti e gli

ACE-inibitori.

-Nitroderivati

I nitroderivati,rappresentati dai nitrati e dai nitriti,sono da tempo i farmaci più utilizzati nel trattamento della

cardiopatia ischemica. I nitroderivati più comunemente utilizzati sono:la nitroglicerina,l’isosorbite di nitrato

emononitrato,che hanno un’azione vasodilatatrice sull’albero arterioso e sono in grado di risolvere o prevenire lo

spasmo coronario.

-Farmacodinamica

Gli effetti dei nitroderivati sul circolo coronario e quelli emodinamici sono correlati alla capacità di questi composti

di promuovere l’incremento intarcellulare di GMPc,attraverso l’attivazione di specifici recettori.In particolare il

recettore specifico per i nitrati avrebbe una struttura molecolare con gruppi sulfidrilici e sarebbe responsabile dela

formazione di radicali liberi O-NO2,che successivamente reagiscono con la ione idrogeno formando ossido

nitrico(NO).Quindi la successiva interazione tra l’NO ed il GMPc permette,grazie ad una kinasi,la liberazione di

calcio a livello intracellulare con conseguente effetto vasodilatatorio.

-Beta-bloccanti

I beta-bloccanti restano una pietra miliare nella terapia di tutte le forme di cardiopatia ischemica.

-Farmacodinamica

Il meccanismo d’azione di tali farmaci si realizza mediante l’inibizione competitiva degli effetti delle

catecolammine sia sui recettori beta-adrenergici miocardici,funzionali alla mobilizzazione degli acidi grassi non

esterificati,che degli stessi recettori beta-adrenergici presenti sulla muscolatura tracheo-bronchiale.Tali

recettori,localizzati sulla membrana cellualare,essendo stimolati,comportano l’aumento dell’AMPc

intracellulare,che a sua volta funge da secondo messaggero e causa l’apertura dei canali del Ca2 e l’aumento del

calcio citosolico da parte del reticolo sarcoplasmatico.Pertanto nello specifico gli effetti dei beta-bloccanti nella

cardiopatia ischemica sono:

-diminuzione dell’output cardiaco attraverso una riduzione della frequenza cardiaca,soprattutto sotto stress e durante

lo sforzo.

-riduzione del consumo di ossigeno

-inibizione del trasporto di calcio.

Tuttavia nonostante queste proprietà non tutti i beta-bloccanti possono essere utilizzati in quanto alcune categorie

possiedono cardioselettività,tra cui:

metoprololo,atenololo e bisoprololo che presentano minori effetti collaterali extracardiaci.

-Ca2+-antagonisti

I Ca2+ antagonisti rappresentano uno strumento terapeutico fondamentale per il trattamento della cardiopatia

ischemica e per la protezione del miocardio in genere.

-Farmacodinamica

Il sovraccarico di Ca2+ intracellulare che si verifica in condizioni di ischemia ha conseguenze dannose a causa

dell’iperattivazione di fosfolipasi,proteasi ed ATPasi calcio dipendenti,che si riflettono in profonde alterazioni

strutturali e metaboliche.Funzionalmente tali farmaci bloccano il passaggio di calcio attraverso i canali

transmembrana presenti nel muscolo liscio e nel miocardio,ed impediscono la liberazione di calcio dai depositi del

reticolo sarcoplasmatico.Il risultato finale è la vasodilatazione e l’effetto isotropo negativo.Dal punto di vista

emodinamico,i calcio antagonisti determinano:

-lieve riduzione delle pressione arteriosa

-lieve riduzione delle frequenza cardiaca

-riduzione del postcarico in seguito alla vasodilatazione periferica

Gli effetti benefici di tali farmaci nella cardiopatia ischemica sono dovuti principalmente ai seguenti meccanismi:

-Effetto antianginoso diretto:

I calcio antagonisti riducono il passaggio transmembrana del calcio a livello miocardio,per cui una minor quota di

energia chimica è trasformata in lavoro meccanico.

-Effetto dilatatore coronarico:

L’ipotonia delle coronarie promuove la perfusione coronaria,per cui i calcio antagonisti determinando tale

condizione risolvono lo spasmo coronario.

-Effetto emodinamico:

I calcio antagonisti dilatano sia le arterie che le vene,sia nel circolo sistemico che in quello polmonare.

-Anticoagulanti, fibrinolitici, antiaggreganti piastrinici

Tra i farmaci che comunemente vengono utilizzati come presidio terapeutico per la cardiopatia ischemica figurano

gli anticoagulanti, i fibrinolitici e gli antiaggreganti piastrinici.

L’eparina, somministrata a dosi anticoagulanti, è in grado di ridurre dell’80% l’incidenza del reinfarto del miocardio

nel periodo intraospedaliero, mentre non ha significativa efficacia nel paziente cronico.

L’eparina funzionalmente consente di controllare la formazione di trombina e, tramite questa, almeno in parte,

l’aggregazione piastrinica senza interferire significativamente con le reazioni coagulative, e quindi senza rischio

emorragico.

Molte speranze sono riposte negli antagonisti recettoriali delle proteine citoadesive extracellulari(fibrinogeno,

fibronectina, fattore di Willebrand) e di quelle delle membrana cellulari che mediano e modulano l’adesione delle

piastrine.

I principali agenti trombolitici da somministrare in caso di trombosi coronaria sono le streptokinasi(SK),

l’urokinasi(UK), l’attivatore tissutale del plasminogeno(t-PA), l’attivatore tissutale ricombinante del

plasminogeno(rt-Pa) ed il complesso attivatore del plasminogeno streptokinasi acilato(APSAC). Essi attivano il

plasminogeno in plasmina, che ha la funzione di lisare i microtrombi formatisi nei vasi mantenendone la pervietà.

- Farmaci antiaritmici

Le aritmie cardiache sono disturbi della frequenze, del ritmo, della generazione e della conduzione dell’impulso nel

cuore, pertanto per aritmia si intende ogni condizione nella quale viene a mancare la normale frequenza o la

regolarità del battito cardiaco.

I meccanismi elettrofisiologici più comuni alla base delle tachiaritmie sono due:

- l’esaltato automatismo di un focus ectopico, la cui potenziale attività segnalassi è abitualmente depressa da quella

sinusale, responsabile delle extrasistoli e delle tachicardie ectopiche.

- il meccanismo di rientro dovuto all’esistenza di un circuito elettrico nel quale l’aritmia è originata e mantenuta.

Dal punto di vista farmacodinamico i farmaci antiaritmici vengono suddivisi in 4 categorie:

a) Antiaritmici di classe I: questi farmaci agiscono bloccando i canali per il sodio riducendo l’eccitabilità delle

regioni non pacemaker dove l’attivazione dei canali del sodio rappresenta un evento importante nella propagazione

del potenziale d’azione. Tipi esempi sono la chinidina e la lidocaina.

b) Antiaritmici di classe II : i farmaci della classe II sono rappresentati dai beta-adrenolitici il cui capostipite è il

proponololo. Gli effetti antiaritmici di questi farmaci sono correlati al blocco dei recettori beta1 adrenergici, che

comporta un diminuito effetto delle catecolamine

c) Antiarimici di classe III : La caratteristica elettrofisiologia dei farmaci di III classe è correlata al prolungamento

del periodo refrattario effettivo per interferenza della fase 3 del potenziale d’azione ed in particolare mediante il

blocco dei canali per il potassio. Esempi di questi farmaci sono l’amiodarone ed il sotalolo.

d) Antiaritmici di classe IV : gli antiaritmici di IV classe sono rappresentati dai farmaci calcio-antagonisti che

bloccano i canali per il calcio voltaggio-dipendenti il che comporta come conseguenza la soppressione

dell’insorgenza di battiti prematuri ectopici.

- Farmaci antipertensivi

L’ipertensione arteriosa è una delle patologie più diffuse, tanto da ricorrere nella popolazione adulta con

un’incidenza del 10-20%. Più che una malattia, l’ipertensione viene considerata come un fattore di rischio per altre

manifestazioni patologiche a carico di diversi organi come cuore, cervello, rene ed occhio. Dal punto di vita

patogenetico va ricordato che l’ipertensione arteriosa è determinata dal concorso di più fattori, tra i quali i principali

sono il tono vascolare, la gittata cardiaca, la resistenza allo scorrimento nei vasi arteriosi soprattutto a livello

arteriolare, ed il volume sanguigno.

La terapia farmacologica dell’ipertensione si avvale di una grande quantità di farmaci, in grado di interferire con

diversa efficacia e selettività su numerosi sistemi e meccanismi che regolano la pressione arteriosa.

- Farmaci alfa2-adrenergici

Poiché il tono simpatico gioca un ruolo fondamentale nella regolazione della pressione arteriosa, in quanto il

simpatico è la principale efferenza dei centri nervosi pressori, i farmaci attivi in senso stimolatorio sui recettori

alfa2-adrenergici centrali hanno assunto notevole importanza. Si tratta di farmaci che, superando la barriera

ematoencefalica, agiscono direttamente sulle regioni pressorie, modulando verso la periferia le loro azioni

terapeutiche attraverso il controllo centrale del tono simpatico.

Le principali sostanze di questo vasto gruppo sono la clonidina, il guanabenz e la tolonidina.

- Farmaci bloccanti il neurone adrenergico

I farmaci blocanti il neurone adrenergico devono la propria attività antipertensiva alla loro capacità di modificare la

normale liberazione di noradrenalina dai neuroni simpatici post-gangliari. I principali esponenti di questo gruppo

sono la resurpina e l’alfa-metildopa.

La resurpina è un alcaloide che sia a livello centrale che periferico, determina la deplezione delle amine biogene, in

particolare favorendo lo svuotamento intracellulare delle vescicole contenenti noradrenalina, che viene così esposta

alla degradazione da parte delle MAO.

L’alfa metildopa viceversa, inibendo l’enzima dopa-decarbossilasi, riduce la sintesi di catecolamine, ma viene

anche trasformata dallo stesso enzima in alfa-metildopamina che, a sua volta, è convertita in alfa-

metilnoradrenalina.

Quest’ultima è un falso neurotrasmettitore che interferisce in senso negativo con la trasmissione catecolaminergica

a livello centrale, ma che anche in grado di stimolare i recettori alfa2 adrenergici centrali.

- Farmaci alfa-bloccanti

I principali farmaci di questo gruppo sono rappresentati da: fentolamina, prazosina, doxazosina, alfazosina e

terazosina.

Ad eccezione della prazosina, che è dotata di una selettiva attività alfa1-bloccante, tutti gli altri alfa1-bloccanti

tradizionali possono avere anche proprietà bloccanti sui recettori alfa2-adrenergici, per cui, pur facilitando il rilascio

di catecolammine, ne riducono l’effetto sul recettore alfa-adrenergico post-sinaptico.

- Farmaci beta-bloccanti

- Farmaci vasodilatatori diretti

I farmaci vasodilatatori diretti agiscono a livello della muscolatura liscia vasale e comprendono oltre ai Ca2+

antagonisti, anche l’idralazina, la cadralazina, il diazossido, il nitroprussiato di sodio. Nell’attuale terapia

dell’ipertensione arteriosa viene fatto ampio uso dei Ca2+ -antagonisti, in quanto i vasodilatatori diretti tradizionali

determinano spesso tachicardia riflessa, ritenzione idrica e stimolazione del sistema renina-angiotensina-

aldosterone, per cui il loro uso è riservato alle emergenze ipertensive, oppure vengono utilizzati come farmaci di

seconda scelta in associazione ai beta-adrenolitici che correggono le complicanze appena menzionate.

- Farmaci Ca2+ antagonisti

I meccanismi utilizzati per spiegare il rapporto fra le resistenze vascolari e le variazioni della calcemia di basano

sull’effetto diretto del calcio sierico sul contenuto dello ione nelle fibrocellule muscolari lisce della parete vasale,

oppure sulle modificazioni del livello plasmatici di adrenalina o noradrenalina, sul rilascio delle quali, dalle

terminazioni adrenergiche e dalla midollare del surrene, il Ca2+ svolge un ruolo fondamentale.

Funzionalmente da un punto di vista emodinamico, i Ca2+ antagonisti determinano la diminuzione delle resistenze

coronariche e vascolari sistemiche, la lieve riduzione o nessuna variazione della pressione arteriosa sistolica e

diastolica, la lieve riduzione o l’aumento o nessuna modificazione della frequenza cardiaca, la riduzione del post-

carico, la lieve o nessuna modificazione del pre-carico.

I principali farmaci CA2+ antagonisti sono la nifedipina, il verapamil ed il diltiazem.

-Farmaci diuretici

I diuretici rappresentano da anni un contributo fondamentale alla terapia dell’ipertensione in cui sono somministrati

da soli o in associazione con altri farmaci.

Il meccanismo d’azione antipertensiva dei diuretici non è ancora completamente chiaro. Assai importante appare la

proprietà dei diuretici saluretici di indurre la deplezione dello ione sodio a livello della fibrocellula muscolare liscia

vasale.

Le ipotesi più attendibili per spiegare il meccanismo d’azione dei diuretici nell’ipertensione sono diverse, quali:

- deplezione del sodio e dell’acqua in eccesso dalla parete arteriolare, quindi accompagnata dalla riduzione della

reattività alle catecolamine ed all’angiotensina della muscolatura vasale;

- vasodilatazione per azione diretta sui vasi;

- interferenza con il controllo simpatico della muscolatura vasale;

- riduzione del volume del liquido plasmatici intra ed extracellulare.

I diuretici antipertensivi più importanti e più utilizzati sono:

- i diuretici tiazidici;

- la furosemide e la torasemide;

- i risparmiatori di potassio come lo spironolattone.

- Farmaci interferenti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone

Il sistema renina-angiotensina(SRA) è uno dei sistemi più importanti nel controllo della pressione arteriosa e svolge

un ruolo centrale nella patogenesi dell’ipertensione arteriosa. I farmaci che inibiscono il SRA possono agire su varie

tappe di questo sistema: inibendo la liberazione di renina agendo sui meccanismi coinvolti in tale liberazione(alfa2

adrenergici stimolanti, beta-adrenolitici), inibendo l’enzima di conversione che trasforma l’angiotensina I in

angiotensina II, oppure bloccando i recettori dell’angiotensina II.

Funzionalmente gli ACE-inibitori si legano allo ione zinco contenuto nell’enzinma di conversione(chininasi)

dell’angiotensina, inibendo l’enzima e bloccando la trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II, la quale è

dotata di effetto vasocostrittore a livello coronario, per azione diretta o indiretta.

Il blocco dell’enzima di conversione determina anche l’inibizione della degradazione delle chinine, con aumento

della concentrazione di bradichinina ed aumento della vasodilatazione periferica in seguito alla sintesi ed alla

liberazione di prostaglandine.

Come conseguenza della riduzione dei livelli plasmatici di sostanze vasocostrittrici, e dell’accumulo di sostanze

vasodilatanti, oltre la diminuzione dell’aldosterone circolante si avrà:

- riduzione delle resistenze vascolari sistemiche e polmonari;

- il calo della pressione arteriosa nel rande e nel piccolo circolo;

- l’aumento della gittata sistolica, della portata cardiaca, dell’indice cardiaco e della frazione di eiezione;

Farmaci dello shock e dell’ipotensione ortostatica

Lo shock è una forma acuta di insufficienza circolatoria dovuta non solo a fattori periferici, ma anche a fattori

primitivamente cardiaciSolitamente lo shock si caratterizza per una riduzione del volume ematico

circolante(ipovolemia), provocata direttamente dalla perdita ematica o legata indirettamente allo spostamento di

liquidi dal plasma ai tessuti.

I mediatori tissutali rilasciati in tali circostanze(istamina, serotonina, bradichinina, prostaglandine, etc) causando

vasodilatazione capillare determinano modificazioni della volemia contrarie a quelle richieste per combattere gli

effetti dell’ipovolemia.

I presidi che rappresentano i cardini della terapia dello shock sono numerosi e tra questi vanno ricordati:

- le soluzioni colloidali ed elettrolitiche che, somministrate per via endovenosa, ristabiliscono il volume ematico

diminuito;

- la dopamina che determina una umento del flusso renale, sia per vasodilatazione intrarenale diretta sia per

probabile rilascio di prostraglandine;

- il glucagone utilizzato nello shock cardiogeno da infarto o da sostanze cardiotossiche che è dotato di attività

isotropa positiva;

- i cortisonici in quanto proteggono i tessuti dall’ipossia conseguente alo shock;

- i vasocostrittori che restituiscono al letto vasale la sua normale capacità di contrasri e quindi di migliorare la

condizione emodinamica compromessa nello shock. Tra questi vanno ricordati: gli stimolanti alfa e beta –

adrenegici, gli stimolanti dopaminergici.

- Farmaci per il trattamento delle vasculopatie periferiche

Le vasculopatie sono condizioni patologiche che portano all’occlusione dei vasi arteriosi e venosi,

indipendentemente dall’eziologia del processo occlusivo stesso che può essere organico o funzionale.

Le conseguenze dei processi vasospastici e/o occlusivi si traducono nell’ischemia periferica, la cui prevenzione e

correzione si possono attuare, a seconda dei casi, con diverse classi di farmaci vasodilatatori ed antitrombotici.

Un gruppo a sé stante è rappresentato dai prostanoidi, visto il ruolo delle prostaglandine nei fenomeni occlusivi e

trombotici.

a) Vasodilatatori

I vasodilatatori comprendono una classe di farmaci molto eterogenea e vasta in grado di agire sul sistema nervoso

periferico(neurotropi) o direttamente sulla fibrocellula vasale( muscolotropi). A questi vanno aggiunti appunto i

prostanoidi.

Tra i farmaci ad azione neurotropa si annoverano farmaci ad azione antagonista o agonista sui sistemi recettoriali

preposti al controllo del tono vasomotore, come i farmaci alfa-antagonisti, beta-stimolanti ed anitserotoninici

Tra i vasodilatatori ad azione diretta sulla parete vasale rientrano farmaci come la papaverina ed analoghi, derivati

xantinici, calcio-antagonisti, acido nicotinico e derivati.

b) Antitrombotici

Il trombo arterioso o venoso è un agglomerato di cellule del sangue quali, piastrine, globuli rossi, leucociti,

imprigionati in un deposito di fibrina neoformata, che complica il decorso di tutte le vasculopatie potendo essere al

tempo stesso la causa o una delle più temibili conseguenze. Tra i farmaci antitrombotici si annoverano farmaci

antiaggreganti piastrinici, anticoagulanti e fibrinolitici.

In effetti l’attivazione e l’aggregazione piastrinica sono la chiave di volta dei processi tromboembolici.

L’esposizione delle piastrine al fibrinogeno che, con il fattore di von Willebrand, è responsabile dell’adesione

piastrina-piastrina, viene ridotta dall’aumento intracellulare di AMPc.

Inoltre il trombossano A2 TXA2 è un potente promotore dell’aggregazione. Tra gli antiaggreganti, quindi si

annoverano gli antiflogistici non steroidei, gli antagonisti del TXA2, gli antagonisti del fibrinogeno ed infine i

farmaci in grado di aumentare l’AMPc intracellulare.

c) Prostanoidi

I prostanoidi, derivati dell’acido arachidonico, svolgono un ruolo importante sia nel controllo del tono vasomotore

sia nel controllo dell’aggregazione piastrinica.

Le prostraglandine PGe1 e PGI2, attivando specifici recettori, inducono un aumento dell’AMP ciclico nei vasi e

nelle piastrine, modulando i liveli intracellulari di calcio. Gli effetti peranto si traducono in una vasodilatazione con

riduzione delle resistenze arteriolari, per rilasciamento della muscolatura liscia, ed in un’azione antiaggregante.

Farmaci dell’apparato respiratorio

Regolazione del tono broncomotore

Aspetti generali,nell’uomo il tono broncomotore è la risultante di un complessa interazione fra neuro trasmettitori e

miadiatori locali,ogni dei quali può esercitare la propria influenza,in determinate circostanze,alterare profondamente

le normali resistenze delle vie aere.L terminazioni nervose regolano il calibro bronchiale,il tono della muscolatura

liscia,il flusso sanguigno e la secrezione mucosa è importante per la farmacologia dell’apparato respiratorio in

quanto molti farmaci impiegati in patologie delle vie aere agiscono modulando il tono nervoso o interferendo con i

recettori autonomici del tratto respiratorio.Il controllo autonomico delle vie aere è molto complesso è le principali

vie di neuro trasmissione,che regolano il tono bronco motore, sono rappresentate dai sistemi colinergico,adrenergico

e non-adrenergico, non-colinergico (NANC).A livello delle vie aeree, inoltre vie una stretta correlazione tra i

processi infiammatorio e la risposta nervosa.I mediatori dell’infiammazione possono influenzare il rilascio degli

neuro trasmettitori sia mediante attivazione diretta delle vie nervose sensitive che mediante stimolazione dei

recettori pregiunzionali.A loro volta, le neuro trasmissioni possono influenzare la natura della risposta

infiammatoria diminuendone o aumentandole l’intensità.A livello molecolare la contrazione delle vie aeree è dovuta

all’aumento di calcio intracellulare rilasciato dai depositi intracellulari (Calciosomi).

SISTEMA COLINERGICO

Il sistema nervo parasimpatico rapprsenta il principale meccanismo broncontratturante delle vie aeree nell’uomo.La

distribuzione della innervazione colinergica nel tratto respiratorio è eterogenea.La trachea e i grossi bronchi sono

provisti di una maggior densità neuronale colinergica rispetto alle vie aeree più periferiche.Sono stati identificati nel

polmone 5 sottotipi di recettori muscarinici.Quelli che mediano la bronco costrizione nelle vie aere umane e animali

appartengono a sottotipo recettoriale M3 mentre la secrezione di muco sembra sia mediata da recettori M1 e

M3.Irecettori M1 sono inoltre localizzati a livello dei gangli parasimpatici dove hanno il compito di facilitare la

neurotrasmissione mediata dai recettori nicotinici.Nei soggetti asmatici sembra che i recettori M2 siano

disfunzionanti essendo più suscettibili rispetto agli altri recettori.La disfunzione degli auto recettori potrebbe anche

giustificare il grave bronco spasmo indotto dall’ utilizzo dei farmaci beta-bloccanti in soggetti asmatici.Un ampia

varietà di stimoli come irritanti assunti per via inalatoria sono in grado di determinare la bronco

costrizione.L’attivazione del riflesso colinergico può determinare bronco costrizione ed un aumento secrezione di

muco.I riflessi colinergici vengono attivati anche da stimoli extra polmonali come l’aspirazione di sostanze acide

nelle vie aere.Infatti il reflusso gastro esofageo può essere associato a fenomeni di bronco costrizione negli pazienti

asmatici.

SISTEMA ADRENERGICO

Il controllo adrenergico delle vie aeree è sostenuto da recettori beta-adrenergici presenti in concetrazioni elevate a

livello del parenchima polmonale e su diversi tipi cellulari.Studi hanno dimostrato che circa i 2/3 dei beta-recettori a

livello delle vie aeree appartengono a sottotipo recettoriale beta2.Tali recettori sono localizzati a livello della

muscolatura lisca delle vie aeree della muscolatura lisca vascolare e delle ghiandole sotto mucose.Essi mediano

rispettivamente la bronco dilatazione,l’aumento del flusso del sangue e delle secrezioni mucose.Invece i beta1-

recettori sono localizzati soltanto sulle ghiandole sotto mucose.L’attivazione del recettore beta2-adrenergici

comporta il rilasciamento della muscolatura liscia,anche i recettori beta1-adrenergici sono coinvolti nei meccanismi

di vaso costrizione delle ipersecrezione mucosa e in misura minore della broncostrizione.I recettori beta1 sono

presenti in piccole quantità bronchioli in proporzione numerica ridotta rispetto ai recettori beta2. Pertanto in

condizioni fisiologiche le risposte contrabili da stimolazione dei recettori beta1 sono mascherate dalla risposta

bronco dilatante dovuta alla stimolazione dei recettori beta2-adrenergici.Invece in condizione patologiche si può

osservare un aumento dei recettori beta1 rispetto ai beta2 che smaschera le risposte contrattili dovute alla

stimolazione dei recettori beta1.Il sistema adrenergico inoltre può influenzare il tono bronco motore in maniera

indiretta attraverso attività modulatoria a carico dei gangli parasimpatici.Infatti nelle vie aere umane sono state

osservate fibre simpatiche in stretta prossimità dei gangli parasimpatici

SISTEMA NON-ADRENERGICO,NON-COLINERGICO (NANC)

Dati morfologici hanno dimostrato che nelle vie respiratorie come in molti altri tessuti e organi e presente un

sistema neuronale che non usa come neuro trasmettitori i classici Acth e NO bensi un ampio numero di sostanze di

varia natura chimica che vanno d peptidi di media lunghezza a molecole biatomiche, viene definito non

adrenergico-non colinergico.La dimostrazione che sta alla base del concetto di trasmissione NANC nelle vie

respiratorie è che la risposta motoria alla stimolazione elettrica di campo e quindi per definizione neurogena non

viene completamente abolita da bloccanti dei recettori per Acth o NO.

Peptide vasoattivo intestinale (VIP),Il VIP è contenuto in una densa rete di fibre nervose diffuse nel tratto

respiratorio che innervano sia il muscolo liscio che strutture vascolari ghiandolari e epiteliali.In VIP è un potente

vasodilatatore è bronco dilatatore oltre a svolgere altre funzioni a livello delle cellule infiammatorie,ghiandolari e

altre.Ipotesi di utilizzare il VIP o composti da esso derivati come bronco dilatatori o dilatatori dei vasi polmonali e

attentamente considerata anche se il profilo farmacocinetico e le possibili reazioni avverse di queste sostanze al

momento sembrano precudere lo sviluppo clinico.

Ossido Nitrico (NO),Nelle vie respiratorie una delle principali funzioni esplicate da NO è il rilassamento del

muscolo liscio tracheo-bronchiale.anche epitelio delle vie aeree e in grado di produrre NO con funzione rilasciante

Sulla muscolatura liscia bronchiale.Il dato proveniente dalla medicina occupazionale relativo alla inalazione di 50-

100ppm di NO responsabile di un effetto tossico a livello respiratorio sono in contrasto con il ruolo bronco

rilassante e quindi protettive di NO neuronale.L’apparente contradizione può essere risultante in base alla

considerazione che le concetrazioni di NO richieste per produrre l’effetto neuromuscolare con funzione rilasciante

sono molto basse, mentre quelle pro infiammatorie e citossiche sono molto più elevate (micromolari).Inalazione di

NO produce vasodilatazione dei vasi polmonali e tale trattamento è perciò ipotizzato nella terapia di iper tensione

polpmonale ma non produce una bronco dilatazione misurabile o consistente percui non sembra possibile utilizzare

la somministrazione di NO nella terapia dell’asma.

ALTRI SISTEMI

Cellule polmonali neuro-endocrine (PNEC),Le cellule polmonali di derivazione neuro-endocrine sono localizzate

isolatamente lungo tutte le vie aere superiore ed inferiore.La funzione secretoria di queste cellule e la loro

caratteristica disposizione anatomica stanno alla base della teoria per la quale le PNEC farebbero parte di un sistema

sensitivo intrapolmonale attivato da vari stimoli quali ipossia,ipertensione polmonale,nicotina e altri

ancora.L’esposizione delle vie aeree a basse concentrazioni di ossigeno stimola la degranulazione delle cellule

PNEC.In base a questa ipotesi le PNEC potrebbero svolgere un ruolo patogenetico nello sviluppo dell’iper tensione

polmonale secondaria a ipossia cronica.Questi dati suggeriscono che le cellule PNEC possano intervenire nel

modificazione del calibro delle vie respiratorie sempre a scopo di modulare il rapporto ventilazione-perfusione in

risposta a una bassa concentrazione aviolare di ossigeno.Le cellule PNEC potrebbero infine contribuire a fenomeni

di flocosi cronica che si instaura in patologie come BPCO o asma bronchiale.

Mediatori e fattori della flogosi

I mediatori coinvolti nell’asma hanno origine cellulare e le cellule che li producono o sono risedenti delle vie aeree

o raggiungono in seguito ad uno stimolo.Le cellule coinvolte nella produzione di mediatori sono

mastociti,macrofagi e eosinofili,linfociti T-B,cellule dendritiche,basofili,neutrofili e pistrine.Tra le cellule che fanno

parte integrante della struttura delle vie aeree e che sono coinvolte nel rilascio dei mediatori hanno un ruolo

importante le cellule endoteliali epiteliali, muscolari lisci e i fibroblasti.

Istamina,è stato il primo mediatore ad essere implicato nella patofisiologia dell’asma.Istamina è conservata nei

granuli dei mastociti e dei basofili.I farmaci antistaminici non sono alcuna utilità nell’asma molto probabilmente

perché gli effetti dell’istamina posso essere mimati da molti altri mediatori.

Serotonina,provoca broncostrizione attraverso i recettori 5HT2 presenti sulla muscolatura liscia delle vie aeree negli

animali per gli esperimenti ma non nell’uomo.Ciò nonostante studi clinici hanno dimostrato che i livelli plasmatici

di serotonina sono elevati in pazienti asmatici e che correlano con la severità dell’asma.La maggiore fonte di

serotonina sono,le piastrine mala serotonina è anche presente nelle cellule neuro endocrine,nelle vie aeree a livello

dei nervi periferici.

Adenosina , è un nuclesite endogeno le quali contrazioni extracellulari in condizioni fisiologiche sono molto basse

ma aumentano fortemente in seguirto a stimoli che provocano stress e danno cellulare.Numerosi studi sperimentali e

clinici dimostrano che adenosina e un importante mediatore del plasma bronchiale.I livelli più alti di adenosina sono

stati trovati in lavaggio bronchio alveolari ottenuti da pazienti asmatici e le concentrazioni plasmatiche di adenosina

risultano essere elevate in pazienti allergici pochi minuti dopo l’esposizione all’allergene.Gli effetti dell’adenosina

sono mediati dall’interazione con 4 sottotipi recettoriali A1-A2a-A2b-A3.il ruolo del recettorie A1 è nel mediare gli

effetti della adenosina nell’asma brochiale è stato più ampiamente studiato, sull’epitelio e sulla muscolatura liscia

bronchiale di soggetti asmatici vie è un aumento dell’espressione del recettorie A1 rispetto all’espressione dello

stesso recettore sulle vie aeree di soggetti non asmatici e la sua attivazione provoca broncostrizione.è stato anche

ipotizzato che la broncostrizione indotta da adenosina sia indiretta dovuta all’ativazione del recettore A2b presente

sui mastociti con conseguente degranulazione mastocitaria.L’adenosina contribuisce anche alla flogosi e al

rimodellamento promovendo infiltrazione e l’attivazione cellulare nelle vie aeree dei soggetti asmatici ed è

coinvolta nel istaurarsi della ipereattività bronchiale.Gli effetti cellulari pro-infiammatori dell’adenosina sono

mediati dai recettori A1 e A2b al contrario recettorie A2a sembra avere effetto antinfiammatorio e la sua attivazione

sopprime le funzioni cellulari.Il ruolo del recettore A3 nel mediare gli effetti dell’adenosina sulle vie aeree e meno

conosciuto.Ad oggi studi clinici hanno identificato nel recettore A1 un promettente target per la terapia per l’asma

bronchiale.

Prostaglandine (Pg),I Postaloidi sono prodotti nelle vie aeree di pazienti asmatici e sono descritti nell’avere molti

effetti quali quello di indurre broncostrizione,edema,sensibilizzazione delle fibre nervose periferiche ed effetti

modulatori sulle cellule che filtrano il polmone asmatico.Studio effettuati sui lavaggi bronchiali di pazienti asmatici

hanno dimostrato che esiste un Prostaloide.

Neocotrieni (LTs),Sono dei potenti mediatori liptici.Molti gruppi di ricerca hanno dimostrato la presenza di livelli

elevati di LTE2 nelle urine di pazienti allergici in seguito all’esposizione all’antigene e che tale incremento corela

con la broncostrizione.Esistono in commercio inibitori specifici.In particolare è interessante notare che anche alte

dosi di Corticosteoridi non riescono a inibire la formazione di LTs in pazienti asmatici,i primi studi sull’effetto degli

antineucotrini dell’asma e che solo un terzo dei pazienti mostrava una buona risposta al trattamento suggerendo che

il contributo dei LTs è estremamente variabile tra i pazienti asmatici.

Lisofosfolipidi , Rappresentano un’ltra classe di mediatori liptici che comprende acido lisosfatidico (LPA) e la

Sfingosina-1 fosfato (S1P).Entrambi inducono proliferazione delle cellule muscolari lisce delle vie aeree inoltre S1P

sembra essere importante nel instaurarsi della iperattività bronchiale.

Fattori attivanti nelle piastrine (PAF),I PAF viene sintetizzato in molte cellule infiammatorie e la sua sintesi

coinvolge.è importante ricordare che il PAF non è una singola molecol bioattiva,ma esistono parecchie specie di

PAF con differenti attività biologiche il PAF è prodotto da molte delle cellule che sono coinvolte nell’asme ed è

noto produrre broncostrizione ,iper responsività delle vie aeree,iper secrezione di muco,aumento della permeabilità

vascolare.

Bradichinina , gli effetti della bradichinina sono mediati dall’attivazione di due recettori B1-2.I pazienti asmatici

dimostrano un ipereattività delle vie aeree alla sollecitazione con bradichina ed essa è strettamente correlata al grado

di infiltrazione eosinofilica presenti nelle vie aeree.la bradichina ha molti effetti sulle vie aeree che sono molto

rilevanti nell’asma e forse il più importante è quello di attivare le fibre nocicettive delle vie aeree che sono

responsabili del riflesso della tosse nonché sono coinvolte nella broncostrizione entrambi i sintoni caratteristici

dell’asma.Inalazione di bradichina nei paziente asmatici mima quasi perfettamente un attacco asmatico.

Tachichinine,Le tachichinine rappresentano una famiglia di peptidi incui membri più conosciuti sono

SP,NKA,NKB.sono ampiamente distribuiti nel sistema nervoso centrale è periferico.Le fibre sensitive primarie sono

state considerate la principale fonte di tachichinine a livello periferico.Le tachichinine sono dei potenti

broncostrittori ed esercitano il loro effetto prevalentemente attraverso i recettori NK2,il recettore NK1 è coinvolto

nella secrezione di muco aumento della permeabilità vascolare,formazione dell’edema e della stimolazione della

profiliferazione delle cellule,tra cui i fibroblasti,cellule muscolari lisce e cellule endteliali.Elevati livelli di

tachichinine sono presenti nelle vie aeree dopo stimolazione all’allergene,fumo di sigaretta o altre sostanze irritanti.I

dati preclinici suggeriscono che le tachichinine siano implicate nella fisiopatologia dell’asma bronchiale

contriubuendo sia all’infiammazione che alla ipereattività delle vie aeree.

Endoteline (ETS),sono dei potenti vasocostrittori di natura peptidica che vengono rilasciati dalle cellule

endoteliali.Esistono tre peptidi dell’endotelina;ET1-2-3 sono dei potenti costrittori della muscolatura liscia in vitro.I

lavaggio broncoalveolari di pazienti asmatici sono presenti livelli elevati di ET1.In bambini ed adulti asmatici sono

stati trovati livelli plasmatici elevati di ET! Essi correlano gravità dell’asma.Livelli elevati di ET1 sono anche

presenti in lavaggi broncoalveolari,sputo e siero di pazienti con pazienti con BPCO.

Citochine pro-infiammatori

Interleucina (IL-1beta), livelli elevati sono stati trovati in lavaggio bronco alveolari di pazienti asmatici.In

particolare è interessante notare che i lavaggio broncoalveolari ottenuti da pazienti con l’asma sintomatico esistono

livelli elevati di IL-1beta in comparaione a pazienti con asma asintomatico.

Tumor-necrosis-factor (TNF alpha),potrebbe vere un ruolo importante nell’amplificazione degli effetti infiammatori

presenti nell’asma.Infatti è stata descritta un aumentata espressione di TNF alpha nelle vie aeree dei paienti

asmatici.Il TNF alpha è presente anche nei lavaggi bronco alveolari di pazienti asmatici e il rilascio di TNF alpha da

neucociti bronco aleveolari e notevolmente aumentato.Il TNF alpha è anche rilasciato da pazienti asmatici in

seguito a stimolazione con antigene.

Interneucina 6 (IL-6),Esistono evidenzie sperimentali che IL-6 sia coinvolta nell’asma inseguito a stimolazione

antigene di pazienti asmatici nei macrofagi alveolari sono presenti livelli elevati di IL-6 rispetto a macrofagi isolati

da soggetti non asmatici.

Interneuchina 11 (IL-11),IL-11 è presente nei lavaggi bronc alveolari durante le infezioni virali nell’uomo e induce

un iperattività bronchiale non specifica nel topo.Recentemente è stato dimostrato che il IL-11 è convolta nel

fenomeno del rimodellamento delle vie aeree di pazienti asmatici e di essere associata alla severità della malattia.

Fattori di stimolazione dei macrofagi,granulociti (GM-CSF),risultano aumentati nel epitelio bronchiale di pazienti

asmatici come determinato attraverso studi di biopsie e in linfociti T e eosinofili dopo stimolazione endobronchiale

con allergene.Un aumento della quantità circolante di GM-CSF è stata anche riscontrata in pazienti con asma

severo.

Fattori cellulari di stimolazione (SCF),esistono al momento poche informazioni sul ruolo del SCF nell’asma e

comunque noto che SCF ha un ruolo nella fisiopatolia dell’asma, in quanto esso è prodotto sia dai mastociti.

Citochine anti-infiammatorie

Interneuchina 10 (IL-10),negli macrofagi alveolari di pazienti asmatici vi è una ridotta espressione di IL-10.

Antagonisti dell’endogeno della IL-1 (IL-1RA),è stato isolato da supelantante di cotture di monociti e macrofagi

alveolari.Il macrofagi alveolri sono il maggior responsabile della produzione di IL-1RA.

Interneuchina 12 (IL-12),I livello di IL-12 vengono elevati da un trattamento con cortico-steroidi in pazienti

asmatici sensibili ai cortico steroidi,mentre questo effetto non è presente in pazienti resistenti a

corticosteroidi.Immunoterapia con allergeni causa un aumento della produzione di IL-12.

Interneuchina 18 (IL-18),molti studi clinici hanno dimostrato che esiste un aumentata espressione di IL-18 è

aumentati livelli plasmatici in malattie di tipo allergico.In particolare in pazienti asmatici è stato dimostrato un

aumento dei livelli di IL-18 più alti livelli di IL-18 sono stati ritrovati in pazienti con dermatiti autopiche e i livelli

plasmatici di IL-18 correlano con la gravità della malattia.

Chemochine

Le chemochine sono citochine che provocano la chemiotassi dei neucociti e sono divise in famiglie sulla base della

loro struttura.Esistono quindi le chemochine CC,CXC,CECXXXC.La differenza sostanziale tra le varie classi e data

dalla presenza di un Cisteina (C),due cisteine adiacenti (CC), due cisterne divise da uno (CXC) o tre CXXXC

residui amminoacidici.Il ruolo delle chemochine nell’asma e sopportato da fatto che molte cellule presenti nele vie

aeree nei pazienti asmatici in particolare monociti, cellule T,cellule muscolari liscie e cellule epiteliali delle vie

aeree posso generare chemochine.Le CC sono state misurate in lavaggio bronco alveolari.Comunque i livelli delle

chemochine risultano essere elevati in lavaggi bronco alveolari inseguito a stimolazione segmentale e bronchiale

con antigene.

I farmaci che influenzano l’apparato respiratorio agiscono direttamente sulle vie bronchiali oppure influenzano i

meccanismi del sistema nervoso che controllano la respirazione.

In primo luogo va ricordato che la regolazione del tono broncomotore è la risultante di una complessa interazione

tra neurotrasmettitori e mediatori locali. Le principali vie di trasmissione sono rappresentate dal sistema colinergico,

da quello adrenergico e dal sistema non adrenergico e non colinergico. Nello specifico il sistema parasimpatico

colinergico svolge un’azione eccitatoria sulle fibrocellule muscolari liscie inducendo, attraverso il rilascio di

acetilcolina, lo stimolo broncocostrittore.

Il sistema adrenergico invece attraverso l’attivazione dei recettori Beta2 si comporta come l’antagonista fisiologico

del sistema colinergico, modulandolo in senso inibitorio.

Infine il sistema NANC, i cui mediatori sono il peptide vasoattivo intestinale ed il monossido di azoto, svolge un

ruolo modulatorio sulla trasmissione colinergica, anch’esso in senso inibitorio, determinando il rilasciamento della

muscolatura liscia tracheobronchiale.

- Farmaci antiasmatici

Nell’asma, la resistenza al flusso dell’aria è determinata dall’infiammazione della parete bronchiale, dalla

contrazione della muscolatura liscia bronchiolare e dall’aumento del secreto mucoso, con conseguente brevità del

respiro, tosse e respiro sibilante.

I principali farmaci utilizzati per il trattamento dell’asma sono:

a) Agonisti adrenergici: in particolare quelli con attività Beta che fungono da potenti broncodilatatori facendo

rilassare la muscolatura liscia delle vie respiratorie ed inibendo la liberazione di sostanze broncocostrittrici da parte

dei mastociti. Tra questi: il salbutamolo e la terbutalina.

b) Teofillina: è un broncodilatatore che allevia l’ostruzione delle vie aeree nell’asma acuto e fa diminuire i sintomi

della malattia cronica.

c) Cromoglicato: è un efficace farmaco profilattico che stabilizza le membrane dei mastociti e previene la

liberazione di mediatori, probabilmente bloccando i canali per il calcio.

d) Corticosteroidi: L’aereosol di corticosteroidi come il beclometasone è utile nel trattamento dell’asma cronico in

quanto questi farmaci antinfiammatori riducono l’infiammazione facendo regredire l’edema della mucosa, inibendo

l’azione dell’enzima fosfolipasi A2, mediata dalla lipocortina, potenete inibitore della liberazione dell’acido

arachidonico.

e) Antimuscarinici: la somministrazione di atropina per via inalatoria rappresentava fino all’avvento dei beta2

agonisti , uno dei capisaldi della terapia dell’asma. Questi farmaci determinano broncodilatazione in quanto

inibiscono le azioni mediate dall’attivazione dei recettori muscarinici dovute all’acetilcolina, quali: contrazione

delle vie aeree, liberazione di muco ed accelerazione del battito mucociliare.

-Farmaci della secrezione e dell’essudazione tracheobronchiale

La più razionale classificazione dei farmaci attivi sul muco bronchiale è quella che tiene conto del loro meccanismo

di azione e che li suddivide a seconda che essi agiscano drettamente o indirettamente sulle secrezioni bronchiali.

I farmaci ad azione diretta sul muco sono per lo più enzimi che agiscono sulle proprietà biochimiche dei

componenti fondamentali glicoproteici del muco. Tra questi ricordiamo i farmaci tiolici.

I farmaci ad azione indiretta invece rappresentano un gruppo di composti eterogenei che possono modificare in

alcuni casi la biochimica delle mucose in altri la secrezione del muco.

Tra questi farmaci si ricordano la carbossimetilcisteina, l’ambroxol che modifica l’adesività dello strato gel, l’acqua

somministrata per via sistemica che modifica lo strato sol e l’idratazione.

- Stimolanti respiratori

Gli stimolanti respiratori sono agenti che aumentano la risposta respiratoria alle alterazioni nel controllo chimico

della respirazione quali ipossia ed ipercapnia, aumentando e migliorando la ventilazioneLa notevole diversità

chimica di questi composti rende necessaria una loro suddivisione in:

a) Stimolanti respiratori centrali che stimolano la ventilazione mediante alcuni effetti diretti sui meccanismi di

controllo della ventilazione stessa. Tra questi ricordiamo la stricnina.

b) Stimolanti respiratori ad azione mista: questi composti, tra cui l’unico utilizzato ai fini terapeutici è il doxapram,

possiedono una magiore neuroselettività per i centri del respiro.

c) Stimolanti respiratori ad azione periferica: Si tratta di una categoria di farmaci che agiscono a livello periferico

sui chemocettori localizzati sul glomo carotideo. Il rappresentante di questo gruppo è l’almitrina.

Farmaci dell’apparato digerente

- Antiulcera

L’ulcera gastroduodenale è una patologia molto diffusa, caratterizzata da perdita della mucosa e della muscularisi

mucosae in quei tratti del tubo digerente esposti al succo gastrico contenente acido cloridrico(HCl e pepsina). La

terapia dell’ulcera gastrica dovrebbe essere finalizzata alla remissione dei sintomi soggettivi, alla cicatrizzazione

dell’ulcera ed alla prevenzione delle recidive e delle complicanze. Pertanto il trattamento dovrebbe basarsi:

- sulla inibizione della secrezione cloridro-peptica gastrica;

- sulla protezione della mucosa gastroduodenale favorendo la produzione di muco;

- sull’eradicazione dell’infezione da Helicobacter pilori.

I principali farmaci utilizzati sono:

- Antiacidi

Sono farmaci in grado di neutralizzare l’acidità del succo gastrico elevando il Ph a valori tali da rendere per un certo

tempo inoperante la pepsina. A loro volta questi composti vengono classificati in antiacidi chimici( bicarbonato di

sodio, citrati) ed antiacidi adsorbenti (sali di magnesio).

- Antisecretori

Tra i farmaci antisecretori vanno ricordati gli antimuscarinici, gli antagonisti recettoriali dell’istamina e gli inibitori

della pompa protonica.

Gli antimuscarinici costituiscono la terapia antiseretoria più efficace in quanto inibiscono direttamente le cellule

gastriche che producono HCl e pepsina. Il principale composto utilizzato è la pirenzepina.

In relazione ai farmaci antagonisti recettoriali dell’istamina, va ricordato che a livello dell’apparato digerente la

stimolazione dei recettori H2 da parte dell’istamina determina l’attivazione dell’adenilciclasi e la liberazione

intracellulare di AMP ciclico, che stimola la secrezione acida.

I farmaci che bloccano i recettori H2 pertanto bloccano la secrezione di HCl indotta non solo dall’istamina, ma

anche quella promossa dalla gastrina, dall’acetilcolina e dal pasto. Tra questi composti ricordiamo la cimetidina e la

ranitidina.

I nibitori della pompa protonica

La pompa protonica rappresenta la tappa finale della secrezione acida gastrica, la quale media la secrezione di HCl

attraverso l’azione dell’enzima ATPasi H+, K+ dipendente, che scambio gli ioni H+ presenti nel citoplasma con il

K+ dei canalicoli secretori. Il risultato finale sarà la formazione di Hcl.

Per deduzione logica i farmaci antagonisti recettoriali H2, tra cui ricordiamo l’omeprazolo, inibendo l’azione della

pompa protonica, operano un controllo selettivo sulla secrezione acida gastrica.

- Agonisti prostraglandinici

I farmaci agonisti prostraglandinici fanno parte della grande categoria dei farmaci ad attività citoprotettiva, ossia

composti in grado di proteggere la muosa gastrica con meccanismi diversi o indipendenti dll’inibizione della

secrezione acida e peptica

L’ipotesi più accreditata circa il meccanismo di azione di questi composti sostiene che le prostaglandine attivando

l’adenilciclasi aumentano i livelli intracelulari di AMP ciclico e stimolano la pompa del Na essenziale per l’integrità

funzionale dell’epitelio gastrico ed intestinale.

- Farmaci per l’eradicazione dell’H pilori

Il trattamento di questa infezione è spesso molto difficile in quanto molti antibiotici come la penicillina, pur essendo

attivi in vitro non danno risultati soddisfacenti in vivo. I farmaci impiegabili in particolare si distinguono in

composti costantemente attivi sull’H pilori e ripetibili, in quanto non inducono fenomeni di resistenza(tetracicline,

penicilline) e farmaci che inducono resistenza e che quindi sarebbero utilizzabili una tantum in associazione con

altri antibiotici(eritromicina).

- Emetici ed antiemetici

Il vomito,preceduto solitamente da un a sensazione di nausea,coinvolge una serie complessa di movimenti che

richiedono la partecipazione dei muscoli somatici respiratori,dei muscoli addominali e dei muscoli involontari del

tratto gastroenterico.La nausea ed il vomito in genere insorgono come azioni di difesa dell’organismo in caso di

avvelenamento o di tossinfezioni alimentari dello stomaco.

-Emetici

In alcune circostanze è necessario provocare il vomito per evitarne o ridurne il passaggio all’intestino e quindi

l’assorbimento.Gli emetici sono farmaci capaci di causare il vomito,che vanno utilizzati solo quando il paziente è

conscio e non ha ingerito sostanze corrosive.


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DETTAGLI
Esame: Farmacologia
Corso di laurea: Corso di laurea in scienze motorie
SSD:
A.A.: 2015-2016

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher Tenten89 di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Farmacologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Parthenope - Uniparthenope o del prof Filippelli Amelia.

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