La sindrome dell'intestino irritabile

ACTH).

aumenta la produzione e il rilascio di (“l’ormone dello stress”) da

cortisolo

parte della corteccia surrenale.

La priorità del cortisolo è quella di aumentare la disponibilità di glucosio

affinché l’individuo abbia i giusti livelli di carburante per scappare o combattere

con la massima efficienza; per raggiungere quest’obiettivo, oltre a stimolare la

gluconeogenesi, “risparmia” glucosio sopprimendo processi metabolici

altamente dispendiosi (come quelli che avvengono nel sistema immunitario).

Alcune citochine pro-infiammatorie, abbondanti in caso di malattia e/

N.B.

o infiammazione, sono in grado di attraversare la barriera ematoencefalica e di

attivare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Il cortisolo prodotto contribuisce a

“spegnere” la produzione di queste citochine e ad aumentare il rilascio delle

controparti anti-infiammatorie.

Il precursore del cortisolo, viene prescritto come

cortisone,

farmaco anti-infiammatorio e immunosoppressore (in caso di

artrite, lupus, allergie ecc)! ! 10

IBS

Dato che l’80% del nostro sistema immunitario si trova nell’intestino, gli effetti

dello stress cronico (che comporta un calo prolungato delle difese immunitarie)

avranno sulla mucosa intestinale conseguenze particolarmente nefaste.

Il sistema immunitario mucosale è fondamentale, perchè ci protegge dai

microrganismi patogeni, previene l’ingresso in circolo di componenti batteriche

e alimentari potenzialmente immunogeniche e ci permette di “tollerare” gli

antigeni innocui di cibo e microbiota.

queste funzioni potrebbero risultare compromesse!

➜Tutte

Inoltre gli possono ridurre la secrezione di muco da

alti livelli di cortisolo

parte delle cellule mucipare e “rallentare” il ricambio degli enterociti; tutto ciò

contribuisce a indebolire la barriera intestinale.

Come si può intuire, il cortisolo è “in combutta” con la noradrenalina e

P.S.

il sistema nervoso simpatico; anche lui frena i processi digestivi, diminuendo le

secrezioni pancreatiche e biliari, la motilità intestinale e il flusso sanguigno che

irrora queste zone. Il ha effetti importanti anche sul cervello, infatti

cortisolo

insieme all’adrenalina partecipa alla creazione della

(ci ricorda che

memoria emotiva a breve termine

cosa evitare in futuro!).

⚠ Alti livelli di cortisolo a lungo andare danneggiano le cellule dell’ippocampo,

compromettendo l’apprendimento e impedendoci di ricordare eventi e

informazioni già “archiviate”.

Il cortisolo viene rilasciato con un ritmo circadiano: il picco è di

mattina presto (attorno alle 8), il minimo è di notte (dopo circa

3-5 ore di sonno). Si è visto che variazioni in questo ritmo (dovute

a ipoglicemia/malattia/febbre/trauma/paura/dolore/sforzo

fisico/temperature estreme o altro) sono spesso associate a disturbi

dell’umore come l’ansia e la depressione . ! 11

IBS

Questo fatto non appare poi così strano, se si considera che l’asse dello stress ha

importanti connessioni (anche qui, ovviamente, bilaterali) con le vie

dopaminergiche e serotoninergiche notoriamente coinvolte nella regolazione

degli stati d’animo .

Sembra strano ma circa il 50% della dopamina e il 90% della

P.S.

serotonina non sono prodotte nel cervello bensì nel tratto gastrointestinale! La

serotonina per esempio è rilasciata dalle cellule enterocromaffini in risposta alla

presenza di cibo nel lume e favorisce la peristalsi e la secrezione; se nel cibo sono

presenti sostanze irritanti, le cellule secernono più serotonina in modo da

agevolarne l’espulsione (tramite diarrea o vomito).

SNC Ipotalamo

SNA Cortisolo

Sistema nervoso enterico

Muscolo liscio

Epitelio Microbiota ! 12

IBS L’influenza del microbiota

Fino adesso abbiamo visto come intestino e cervello comunicano tra loro; ora è

arrivato il momento di prendere in considerazione un terzo protagonista: il

.

microbiota intestinale

Il microbiota ha un impatto molto importante sull’asse intestino-cervello: non

solo interagisce localmente con le cellule intestinali e il sistema nervoso enterico,

ma è anche in grado di influenzare direttamente il SNC tramite vie

neuroendocrine e metaboliche.

Cosa succede negli animali germ-free?

Studi sugli animali hanno dimostrato che la colonizzazione batterica intestinale

è fondamentale per lo sviluppo e la maturazione sia del SNC che del sistema

nervoso enterico. Nelle cavie “germ-free”, infatti, ci sono anomalie sia

nell’espressione/turnover dei neurotrasmettitori di entrambi i sistemi sia nelle

funzioni gastrointestinali (ritardato svuotamento gastrico, rallentamento del

transito intestinale ecc..). Colonizzando l’animale con i microbi tipici della sua

specie, le anomalie scompaiono.

Gli animali germ-free, inoltre, hanno un’aumentata risposta allo stress dovuta

probabilmente ad una diminuita soglia di attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-

surrene. In questo caso i livelli di ACTH e cortisolo ritornano nella norma

solamente se la somministrazione dei microbi specie-specifici avviene entro una

certa età (quando i topi sono ancora molto giovani ).

Come fa il microbiota ad influenzare cervello?

Si è scoperto che il microbiota può influenzare i livelli di ansia e l’attività

dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene modificando la neurochimica del cervello; ad

esempio, la somministrazione prolungata del probiotico Lattobacillus

può alterare il GABA e i suoi recettori portando ad una ridotta

rhamnosus

sintesi di cortisolo e quindi ad una diminuzione di ansia, stress e depressione.

Inoltre la somministrazione di aumenta l’espressione del BDNF

probiotici

(brain-derived neurotrophic factor), attenua l’invecchiamento dell’ippocampo e

aiuta a guarire l’ipersensibilità viscerale indotta dalla separazione materna nei

ratti con IBS. ! 13

IBS Questi effetti non si manifestano nei topi vagotomizzati, cioè quelli a

N.B. ✂

cui viene reciso il nervo vago ! Questo ci porta a ipotizzare che proprio il

sia uno dei mezzi di comunicazione prediletti dai batteri del

nervo vago

microbiota quando si tratta di comunicare con il SNC.

✈

Quali sono gli altri “mezzi”? Una barriera intestinale

La regolazione della barriera intestinale.

integra ed efficiente impedisce alle molecole e ai batteri potenzialmente

dannosi (anche per il cervello ) di entrare nel circolo sanguigno. I

batteri contribuiscono a regolare la barriera in vari modi, per esempio

influenzando la composizione e l’assemblaggio delle giunzioni strette,

l’espressione genica di mucina e recettori TLR e l’attivazione del sistema

immunitario mucosale. I batteri del

La produzione di neurotrasmettitori locali.

microbiota possono secernere neurotrasmettitori capaci di agire sul

sistema nervoso enterico (GABA, serotonina, istamina, acetilcolina,

catecolamine ecc..). Sono metaboliti

Gli acidi grassi a catena corta (es. butirrato).

microbici derivati dalla fermentazione delle fibre alimentari; sono in

grado di stimolare il sistema nervoso simpatico, il rilascio di serotonina da

parte delle cellule enterocromaffini e di influenzare la memoria e i processi

di apprendimento. I batteri

Alterazioni della biodisponibilità di alcuni nutrienti.

intestinali possono aumentare/diminuire la biodisponibilità di nutrienti

importanti per il cervello. Inoltre, le variazioni del contenuto luminale

influenzano la produzione di neuropeptidi da parte delle cellule

enterocromaffini.

Come fanno stress e cervello a influenzare il microbiota?

Lo stress sembra modulare la composizione e la biomassa totale del microbiota,

indipendentemente dalla durata; bastano anche solo 2 ore particolarmente

stressanti e alcuni dei phyla principali già cominciano a ridursi.. ! 14

IBS

Il cervello comunica “direttamente” con il microbiota tramite molecole segnale

secrete da neuroni enterici, cellule immunitarie e cellule enterocromaffini su

“spinta” del sistema nervoso autonomo e dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.

Modulando la motilità intestinale e la secrezione dei fluidi digestivi e del muco,

inoltre, il SNC influenza indirettamente il microbiota modificando l’ambiente in

cui esso vive e si sviluppa. Disbiosi e IBS

La maggior parte dei pazienti con IBS soffre anche di disbiosi (riduzione della

diversità microbica, calo di Lattobacilli e Bacteroidetes, aumento di patogeni

come gli Streptococchi). Ma….nasce É

prima l’uovo o la gallina?

l’IBS che causa la disbiosi o la disbiosi che causa l’IBS? Alcuni “indizi” ci

potrebbero far propendere per la seconda ipotesi..

1. L’esistenza di casi di IBS “post-infettivi”;

2. L’efficacia di alcuni probiotici nel trattamento della sindrome;

3. La possibilità di “trasferire” l’ipersensibilità viscerale da un animale

con IBS a uno sano tramite “trapianto” di microbiota.

Sappiamo inoltre che lo sviluppo di IBS è spesso associato ad abusi fisici e

psicologici subiti durante l’infanzia. Come abbiamo visto, lo stress è un potente

“perturbatore” del microbiota intestinale; ebbene, un microbiota alterato può

iperattivare la via ipotalamo-ipofisi-surrene e disregolare l’intero asse intestino-

cervello causando la comparsa dei sintomi tipici dell’IBS.

Uno degli eventi più stressanti dell’infanzia è senza dubbio la

G . Negli animali da laboratorio

separazione dalla mamma

questo evento è accompagnato da un significativo calo dei

Lattobacilli, rilevabile già dopo 3 giorni. I valori ritornano normali

H

dopo circa una settimana dalla riunificazione .

Gli stimoli stressanti potrebbero inoltre aumentare la permeabilità

intestinale, permettendo agli antigeni batterici di raggiungere la lamina

propria e scatenare una risposta immunitaria. Questa risposta, se

perpetrata nel tempo, potrebbe evolversi in infiammazione. ! 15

IBS I pazienti con IBS, in effetti, mostrano nell’intestino una

con aumento

infiammazione cronica di basso grado,

delle cellule enterocromaffini, dei linfociti intra-epiteliali e dei

mastociti. La serotonina prodotta dalle cellule

enterocromaffini e l’istamina prodotta dai mastociti hanno un

effetto pro-infiammatorio e sono in parte responsabili

del