Infiammazione Acuta e Cronica

Riassunto dei mediatori chimici dell'infiammazione acuta

VASODILATAZIONE

• Prostaglandine (mastociti)
• Ossido di azoto (macrofagi, endotelio)

AUMENTO DELLA PERMEABILITÀ VASCOLARE

• Istamina (mastociti)
• C3a e C5a (atraverso la liberazione di amine)
• Bradichinina
• Leucotrieni C4, D4, E4 (leucociti, mastociti)
• PAF (leucociti, mastociti)

CHEMIOTASSI, ATTIVAZIONE LEUCOCITICA

• C5a
• Leucotriene B4 (leucociti)
• Chemochine (leucociti)
• Prodotti batterici

RIASSUNTO DEI MEDIATORI CHIMICI DELL'INFIAMMAZIONE ACUTA

FEBBRE

• IL-1, TNF, IL-6

DOLORE

• Prostaglandine (PGE2)
• Bradichinina

DANNO TESSUTALE

• Enzimi lisosomiali dei neutrofili e macrofagi
• Metaboliti dell'ossigeno

VARIANTI ISTOLOGICHE DELL'INFIAMMAZIONE ACUTA

Agenti lesivi a bassa virulenza -> essudato povero di fibrina e a basso contenuto proteico (inferiore a 3 g/L), con un numero relativamente basso di leucociti.

Infiammazione catarrale -> interessamento delle mucose e formazione di un essudato di densità più elevata.

La necrosi tessutale è dovuta agli enzimi leucocitari e determina la formazione di una cavità nella quale si raccoglie il pus.

Membrana piogenica: strato reattivo con proliferazione di elementi parenchimatosi e fibroblasti che circonda la cavità centrale. Ancora più esternamente strato di connettivo altamente vascolarizzato.

GUARIGIONE PER SOSTITUZIONE CON TESSUTO CONNETTIVO (FIBROSI)

Distruzioni tessutali di notevole entità

Essudati ricchi in fibrina, con crescita di tessuto connettivo

INFIAMMAZIONE CRONICA

Può seguire una i. acuta o può insorgere come tale. La transizione da acuta a cronica si può avere per:

• persistenza dello stimolo
• malattie autoimmuni

INFIAMMAZIONE CRONICA

L'inflamazione cronica è un processo caratterizzato dalla persistenza di una risposta per un periodo di mesi-anni e dalla persistenza nel tempo di processi di danno e riparo tessutale.

Cause:

• Esposizione ripetuta nel tempo ad un agente lesivo

acutoma più frequentemente a Mancata eradicazione dell’agente lesivo con persistenza di processireattivi atti a rimuovere l’agente lesivo, ma che rappresentano unaconcausa del danno tessutale, e dei processi di riparo.

• Condizioni locali: persistenza di materiale necrotico
• Condizioni dipendenti dall’ospite: difetti di fagocitosi, di uccisione
• Proprietà intrinseche all’agente: corpi estranei non degradabili, esposizione protratta ad agenti chimici a bassa tossicità sia esogeni (silicosi) o endogeni (gotta).

INFIAMMAZIONE CRONICA

Nell’i. cronica si ha una netta predominanza di macrofagi ed uncontributo di altri tipi leucocitari (linfociti, plasmacellule, eosinofili). Le reazioni vascolari si attenuano, mentre si assiste alla proliferazionedi nuovi vasi (angiogenesi) e ad una reazione fibroblastica che determinala progressiva sostituzione del parenchima danneggiato con tessutoconnettivo (fibrosi). INFIAMMAZIONE

degradabile per dimensione o composizione chimica dai macrofagi o materiale dotato di attività tossica sui macrofagi. Il corpo estraneo è circondato da macrofagi dotati di spiccata attività fagocitica e ridotta attività secretoria. Cellule giganti multinucleate derivate dalla fusione sinciziale di macrofagi tessutali con distribuzione irregolare dei nuclei nel citosol. Al margine reazione fibrosa.

GRANULOMI IMMUNOLOGICI

Agenti infettivi a bassa virulenza, fagocitati dal macrofago e che sopravvivono in sede intracellulare. Presenza di un importante infiltrato linfocitario sia nella porzione centrale che in quella periferica. Macrofagi con elevata attività secretoria e ridotta attività fagocitica: cellule epitelioidi. Le cellule epitelioidi possono fondersi in maniera sinciziale dando origine a cellule giganti multinucleate con distribuzione periferica dei nuclei a ferro di cavallo (cellule di Langhans). I macrofagi secernono citochine che reclutano linfociti T.

Specifici sono funzione di "helper", i quali, mediante secrezione di citochine, determinano piena attivazione macrofagica e polarizzazione dell'risposta infiammatoria.

I MACROFAGI

In condizioni infiammatorie, avviene il reclutamento dei monociti circolanti ad opera di agenti chemiotattici, in particolare C5a, prodotti di degradazione del collagene e della fibronectina e da chemochine CC. Un ruolo minore è svolto dall'aumento dell'emivita macrofagica ad opera di citochine infiammatorie primarie (TNF, IL-1) e dall'immobilizzazione dei macrofagi in sede infiammatoria, medaita da alcune citochine (fattore di inibizione della migrazione dei macrofagi) e lipidi ossidati (nell'aterosclerosi).

L'azione di mediatori proinfiammatori locali e l'attivazione dei PRR inducono nel macrofago un stato di attivazione "innato", caratterizzato dalla produzione di mediatori solubili.

PRODOTTI DI SECREZIONE DEI MACROFAGI

Enzimi attivi sulla matrice

• extracellulare
• Citochine e chemochine
• Elastasi
• IL-1, TNF
• Metalloproteinasi (collagenasi)
• IL-8, PAF
• Molecole ad attività antibatterica
• Fattori di crescita delle colonie midollari
• Idrolasi acide
• M-CSF
• Fosfatasi
• GM-CSF
• Lipasi
• Lisozima
• Fattori di crescita anfiogenetici
• Defensine
• PDGF
• ROS
• EGF
• NO
• FGF
• Fattori della coagulazione
• Fattore tessutale
• Fattori V e VIII
• Fattori del complemento
• Properdina
• C1-C5

I MACROFAGI E IL DANNO TESSUTALE

I macrofagi possono quindi secernere mediatori tossici non solo per l'agente patogeno ma anche per i tessuti infiammati. Pertanto, la distruzione tessutale è uno dei segni caratteristici dell'infiammazione cronica. La presenza di tessuto necrotico alimenta continuamente il processo infiammatorio attraverso l'attivazione del sistema delle chinine, del complemento, della coagulazione e della

fibrinolisi. Questi eventi possono spiegare perché in alcuni casi coesistano aspetti dell'infiammazione acuta e di quella cronica.

I MACROFAGI E I LINFOCITI

Nei processi infiammatori cronici non immunologici il processo di attivazione macrofagica si arresta a questo livello. Subentrano mediatori anti-infiammatori e fenomeni di angiogenesi e di riparo mediante fibrosi tessutale.

Nel caso di processi infiammatori cronici con coinvolgimento di meccanismi immunitari specifici, viene attivata una componente linfocitaria che determina piena attivazione macrofagica.

Il tipo di infiltrato linfocitario determina il contesto citochinico del microambiente e influenza il profilo di attivazione macrofagica.

RISPOSTE POLARIZZATE DI TIPO 1

L'esposizione a patogeni intracellulari (micobatteri, Lysteria) induce una risposta dominata da linfociti Th1, i quali secernono interferone-gamma (IFN-γ) a seguito della concomitante stimolazione da parte dell'antigene specifico e di IL-12 derivata dai

macrofagi attivati. IFN-g è una citochina omodimerica e prodotta solo da cellule NK eda linfociti Th1 attivati. Interagisce con un recettore di membrana costituito da due cateneidentiche (IFNg -R1) che vengono avvicinate dal ligando e da unabcatena (IFNg -R2) coinvolta nella trasduzione del segnale, mediatodal sistema JAK/STAT. STAT1 attiva la trascrizione di geni contenenti sequenze consensusdette IRS (IFN Response Sequences).

RISPOSTE POLARIZZATE DI TIPO 1

Stimolazione dei macrofagi da parte di IFN-g -> attivazione classica:

• Induzione di antigeni di istocompatibilità di classe II e di molecole costimolatorie -> migliorano le proprietà di presentazione dell'antigene
• Induzione di recettori per opsonine (FcgR, CR3) -> migliora le proprietà di riconoscimento e fagocitosi del patogeno
• Induzione di proteine della NADPH ossidasi -> potenziamento dell'attività battericida
• Induzione dell'iNOS: potenziamento delle attività