Infiammazione Acuta e Cronica

Infiammazione acuta e cronica: aspetti generali dell'infiammazione

L'infiammazione è una risposta protettiva il cui obiettivo finale è quello di eliminare la causa del danno cellulare (ad es. microrganismi) e delle sue conseguenze (cellule necrotiche). Ha le stesse cause che possono provocare danno cellulare ed avviene nei tessuti connettivi vascolarizzati. L'infiammazione è strettamente connessa al processo di riparazione. La riparazione del tessuto danneggiato può avvenire per rigenerazione di cellule parenchimali native o con tessuto connettivo prodotto dai fibroblasti (cicatrizzazione).

Infiammazione acuta e cronica: principali caratteristiche

Le risposte vascolari e cellulari, sia dell'infiammazione acuta che di quella cronica, sono mediate da agenti chimici di derivazione plasmatica o cellulare liberati, attivati o prodotti in risposta allo stimolo infiammatorio. L'infiammazione termina quando lo stimolo lesivo viene rimosso e i mediatori sono eliminati o la loro attività inibita.

Recettori attivatori dell'immunità innata e dell'infiammazione

Infiammazione e immunità innata sono due processi intimamente connessi e sono mediati da recettori che segnalano la presenza di danno, rappresentato da agenti infettivi, o da stimoli fisici o chimici. I microrganismi patogeni e i tessuti danneggiati vengono riconosciuti grazie a un sistema di molecole recettoriali dette pattern recognition receptors (PRR). I PRR riconoscono pattern associated molecular patterns (PAMP).

Pattern recognition receptors

Recettori solubili

Funzionano come anticorpi primitivi, per cui sono stati chiamati "ante-antibodies". Sono presenti nel sangue circolante e nei liquidi biologici. I loro livelli normali sono bassi ma aumentano durante la risposta infiammatoria facendo parte delle proteine della fase acuta. Sono prodotte dal fegato (MBL, PCR) o nei tessuti periferici dalle cellule dell'immunità naturale.

Recettori di membrana

Alcuni PRR solubili riconoscono, oltre a strutture microbiche ("non-self"), anche strutture alterate del sé ("self"). È il caso delle pentrassine che riconoscono cellule apoptotiche e materiale nucleare di cellule morte. Prevengono l'insorgenza di fenomeni autoimmuni.

Difetti congeniti dei recettori solubili

• MBL: aumentata suscettibilità ad agenti infettivi, in particolare a batteri Gram.
• Complemento: aumentata suscettibilità a infezioni e a patologie autoimmuni.

Recettori di membrana

Recettori per peptidi formilati

1. Recettore ad alta affinità (FPR) riconosce peptidi batterici che iniziano con una formil metionina, prototipo dei quali è formil metionin leucina fenilananina.
2. Recettore a bassa affinità (FPRL-1) riconosce, oltre i peptidi formilati, anche segnali di danno e di pericolo provenienti dal self (b-amiloide, mediatori dell'infiammazione come la proteina di fase acuta amiloide sierica di tipo A [SAA] e la lipossina A4).

Recettori lettinici

Recettore per il mannosio riconosce strutture ricche in mannosio dei microrganismi, come pure enzimi lisosomiali mannosilati.

Recettori di tipo scavanger

Riconoscono componenti microbiche oltre che lipoproteine alterate.

Recettori della famiglia Toll (Toll-like receptors, TLR)

Scoperti originariamente nel moscerino della frutta (Drosophila melanogaster), dove è responsabile per la polarizzazione dorso-ventrale e per la resistenza ai funghi. Il recettore Toll è caratterizzato nella parte citoplasmatica da un dominio TIR (per Toll/IL-1 receptor domain).

Toll-like receptors

Nell'uomo sono stati identificati 10 TLR. I diversi recettori sono parte di complessi recettoriali che riconoscono diverse componenti microbiche o dell'organismo danneggiate, formando omo o eterodimeri.

Sensori citoplasmatici

Oltre che recettori nei fluidi biologici, sulla membrana cellulare o all'interno del fagosoma, esistono delle proteine dette NOD, le quali sono preposte ad identificare nel citoplasma la presenza di costituenti microbiche. La proteina NOD2 riconosce il muramildipeptide (MDP), che deriva dalla degradazione dei proteoglicani di membrana dei batteri Gram. Un polimorfismo del gene NOD2 costituisce un fattore di rischio per il morbo di Crohn.

Trasduzione del segnale

I recettori di membrana della famiglia Toll attivano un programma genetico che porta all'attivazione di geni proinfiammatori, i quali sono coinvolti nell'amplificazione dei meccanismi di resistenza e di riparo. Questi recettori, grazie al dominio TIR, attivano una cascata di trasduzione del segnale, che porta all'attivazione di NF-kB e delle chinasi da stress (JNK, p38).

Attivazione di NF-kB

• Diversi stimoli fisici e chimici
• Patogeni attraverso l'interazione con i PRR
• Recettori della famiglia del TNF riconoscono come via ultima comune di attivazione cellulare il fattore trascrizionale NF-kB.

Citochine infiammatorie

Con il termine di citochine si intendono dei mediatori polipeptidici non antigene-specifici che fungono da segnali di comunicazione tra cellule del sistema immunitario e tra queste e diversi organi e tessuti. Sono quindi, al pari di fattori di crescita ed ormoni, coinvolti nei circuiti di comunicazione extracellulare.

Caratteristiche

• Sono prodotti da una varietà di tipi cellulari.
• La produzione è transitoria, in genere agiscono a breve distanza e non si trovano in quantità importanti in circolo in condizioni normali.
• Le citochine sono pleiotropiche e cioè agiscono su una varietà di cellule e tessuti.

Classificazione su base funzionale

• Citochine emopoietiche
• Citochine dell'immunità specifica
• Citochine infiammatorie primarie
• Citochine anti-infiammatorie o immunosoppressive
• Citochine infiammatorie secondarie (chemochine)

Citochine infiammatorie primarie

I prototipi di questa classe sono:

• IL-1
• TNF
• IL-6

Queste citochine sono estremamente pleiotropiche, cioè il loro spettro di azione comprende una grande varietà di cellule e di tessuti. Nonostante queste citochine interagiscano con recettori strutturalmente diversi, le loro attività si sovrappongono in modo inequivocabile. Mentre IL-1 e TNF sono citochine primarie in senso stretto, IL-6 può essere considerato un mediatore secondario, cioè costituisce la molecola responsabile di risposte quali la produzione di proteine di fase acuta da parte del fegato.

Interleuchina 1 (IL-1)

In realtà si tratta di due molecole distinte, dette IL-1a e IL-1b, che hanno attività simile e interagiscono con gli stessi recettori. Sono sintetizzate principalmente dai monociti-macrofagi. Gli stimoli principali sono i prodotti microbici che interagiscono con i recettori della famiglia Toll e citochine primarie. Infatti, IL-1 è indotta da IL-1 stessa e TNF, con amplificazione della risposta infiammatoria. La famiglia di IL-1 comprende anche un'antagonista recettoriale (IL-1 receptor antagonist, IL-1ra). IL-1ra lega il recettore, sottraendolo all'agonista, e non dà alcuna risposta biologica.

Interleuchina 1 (IL-1)

Il recettore di IL-1 è costituito da due catene, IL-1RI e catena accessoria (AcP). IL-1ra interagisce solo con la catena IL-1RI, impedendo così la formazione di un complesso recettoriale attivo. Esiste un secondo recettore di IL-1, detto IL-1RII o decoy receptor, che si trova sia in una forma legata alla membrana che libera nei liquidi biologici, dove lega IL-1 ma non dà luogo ad alcuna trasduzione del segnale. IL1-RII forma anche un complesso con agonista e AcP, che non trasduce alcun segnale. A valle del complesso recettoriale, IL-1 attiva una cascata di trasduzione del segnale grazie all'azione dell'adattore MyD88, che porta all'attivazione dei fattori di trascrizione NF-kB e AP-1.

Fattore di necrosi tumorale (TNF)

Esistono due isoforme, il TNFa e il TNFb o linfotossina. Il TNFa è prodotto principalmente dai monociti-macrofagi, mentre il TNFb è prodotta da cellule linfoidi. TNF interagisce con due tipi di recettori, detti di tipo I, o p55, e di tipo II, o p75. TNF è un omotrimero che, interagendo con il recettore, causa multimerizzazione delle catene recettoriali.

Interleuchina 6 (IL-6)

IL-6 è prodotta principalmente dai monociti-macrofagi. Interagisce con un recettore costituito da due catene, la catena gp130, comune ad altri recettori per citochine, e dalla catena specifica IL-6R. Quest'ultima può formare un complesso recettoriale IL-6R-ligando-gp130, sia che sia associata alla membrana, sia in forma solubile, presente nei liquidi biologici. IL-6 agisce attivando una via JAK-STAT.

Cellule bersaglio di IL-6

È fattore di crescita emopoietico, agendo in particolare sulla differenziazione megacariocitaria e come stimolatore della proliferazione dei linfociti T e B. Agisce sull'endotelio vascolare amplificando l'espressione di molecole adesive e di alcune chemochine. Sembra che sia importante nel favorire la transizione da infiammazione acuta a cronica, favorendo la produzione di chemochine attive sui monociti rispetto a chemochine attive sui neutrofili. È responsabile di alcuni effetti di IL-6 e TNF quali la febbre e della produzione delle proteine della fase acuta.

Citochine antiinfiammatorie

• Il-1ra/IL-1R decoy receptor
• IL-10
• TGFb

Sono indotte dagli stessi stimoli infiammatori, ma tardivamente rispetto alle citochine proinfiammatorie. Sono prodotte dalle stesse cellule che costituiscono la sorgente principale di IL-1 e TNF, i monociti-macrofagi. Sono indotte da segnali antiinfiammatori, quali ormoni gluco-corticoidi e citochine che deviano la risposta infiammatoria come IL-4 e IL-13.

Infiammazione acuta: alterazioni vascolari

Il fenomeno più precoce che si osserva è una profonda alterazione del flusso ematico e del calibro vascolare:

• Si ha dapprima vasocostrizione breve e transitoria seguita da
• Vasodilatazione a livello del microcircolo arterioso che provoca un aumento del flusso ematico.
• Contemporaneamente si ha aumento della permeabilità vascolare che determina fuoriuscita di liquidi e proteine dai vasi.
• Formazione di edema (accumulo di liquidi nei tessuti interstiziali nelle cavità sierose). L'edema infiammatorio prende il nome di essudato (caratterizzato da elevato contenuto proteico con peso specifico superiore a 1,020). Da distinguere dal trasudato, costituito da plasma con basso contenuto di proteine (peso specifico inferiore a 1,012), che deriva da alterato equilibrio pressorio senza alterazioni della permeabilità vascolare.

La formazione dell'essudato determina la perdita di proteine plasmatiche e riduce la pressione osmotica e colloido-osmotica all'interno dei vasi. Questi fenomeni, in associazione all'aumento della pressione idrostatica dovuta alla vasodilatazione, provoca una notevole fuoriuscita di liquidi nei tessuti interstiziali a livello delle arteriole precapillari e una riduzione del rientro di liquidi a livello di venule post-capillari.

L'aumento della permeabilità vascolare è dovuto a:

• Formazione di aperture tra le cellule endoteliali delle venule post-capillari in seguito all'azione di mediatori dell'infiammazione (istamina, bradichinina, leucotrieni e sostanza P). Azione rapida e reversibile: 15-30 minuti. Tale reazione è nota come "risposta immediata transitoria".
• Riorganizzazione del citoscheletro delle cellule endoteliali con conseguente "retrazione" endoteliale per azione delle citochine infiammatorie TNF e IL-1. Azione ritardata (4-6 ore) e di lunga durata (24 ore o più).

L'aumento della permeabilità vascolare è dovuto a:

• Danno diretto all'endotelio causato da stimoli lesivi necrotizzanti: gravi ustioni, infezioni batteriche con effetto litico o eccessivo reclutamento di leucociti. Perdura con notevole intensità per varie ore, finché i vasi danneggiati non vengono riparati o trombizzati. Risposta immediata prolungata. Il microcircolo viene interessato in tutte le sue componenti: venule, capillari ed arteriole.

Angiogenesi

Nel sito infiammatorio vengono prodotti nuovi vasi in seguito all'azione di stimoli angiogenetici (es. VEGF). I nuovi vasi risultano permeabili sino alla formazione di cellule endoteliali differenziate in grado di formare giu... (testo troncato per lunghezza eccessiva).