Infiammazione - Flogosi

L'INFIAMMAZIONE

1. Definizione e caratteristiche generali dell'infiammazione

Infiammazione o flogosi: risposta, prevalentemente locale, dell'immunità innata dei tessuti dell'organismo al danno provocato da qualsiasi agente. Processo morboso tipico di organismi forniti di sistema circolatorio.

Eziologia: microrganismi, traumi (meccanici, fisici, chimici), necrosi tissutale, complessi immuni, reazioni autoimmuni, tumori maligni.

Manifestazioni sistemiche della flogosi: quando l'intensità della risposta infiammatoria supera una data soglia, i suoi fenomeni agiscono su organi anatomicamente distanti.

2. Perché l'infiammazione è considerata un'arma a doppio taglio?

Infiammazione: processo utile per l'organismo finalizzato a neutralizzare gli agenti eziologici, reintegrando la condizione di normalità. Alcuni eventi, causati dalla lunga durata e l'alta intensità dell'agente nocivo, amplificano

erendono duraturi i meccanismi della reazione infiammatoria, con conseguente danno all'organismo.

3. I sintomi dell'infiammazione

Sintomi cardinali:

• Calor (aumento TC)
• Rubor (arrossamento)
• Tumor (gonfiore)
• Dolor (sensazione di dolore)
• Functio laesa (compromissione funzionale)

4. I due principali tipi di flogosi

- Infiammazione acuta o angioflogosi: inizio brusco, prevalenza di fenomeni vascolo-ematici, sintomi cardinali. Evoluzione: risoluzione o cronicizzazione.

- Infiammazione cronica o istoflogosi: maggiore durata, oscillazioni nella gravità, alternati fenomeni diacutizzazione; prevalenza di fenomeni tissutali (infiltrazioni di cellule mononucleate del sangue). Infiammazione subcronica: reazione con caratteristiche intermedie tra la forma acuta e quella cronica.

5. L'infiammazione acuta - angioflogosi

Avviene attraverso tre fasi: innesco, evoluzione ed esito.

1. FASE DELL'INNESCO - riconoscimento molecolare degli agenti flogogeni

Riconoscimento dei costituenti esogeni/endogeni alterati partecipano:

• Cellule dell'immunità innata: la loro interazione con i loro ligandi trasduce un segnale che raggiunge il nucleo, stimolando i geni che codificano per le molecole della fagocitosi e del rilascio di citochine.
• Molecole plasmatiche: proteine del complemento, MBL.

Le citochine coinvolte si dividono in:

• Citochine primarie: prodotte da monociti/macrofagi; stimolano la produzione di citochine secondarie. Sono IL-1, TNF-α, IL-6, IL-10.
• Citochine secondarie.

La produzione di citochine è regolata da meccanismi di amplificazione o di blocco. Le citochine antiinfiammatorie (bloccano la produzione) sono:

• IL-10
• IL-1: agisce sulle cellule dell'ipotalamo, che stimola il rilascio di CRH, che nell'adenoipofisi stimola il rilascio di ACTH; questo ormone stimola la sintesi di glicocorticoidi, ormoni che bloccano la sintesi di IL-1 e TNF-α. I glicocorticoidi agiscono anche sul recettore

decoy receptor (interagisce con l'IL-1 senzatrasdurre il segnale) e sul recettore solubile IL-Ra (blocca l'IL-1 impedendogli di raggiungere ilbersaglio). 2. FASE DELL'EVOLUZIONE – riconoscimento delle citochine primarie La seconda fase dell'angioflogosi è divisa a sua volta in sottofasi: - In questa fase avvengono delle importanti modificazioni al microcircolo (parte terminale del sistemacircolatorio e della rete linfatica): - Vasodilatazione: rilassamento delle fibrocellule muscolari lisce; preceduta da brevissimavasocostrizione che non ha alcun ruolo significativo. - Iperemia attiva: aumento afflusso di sangue; causa di calor e rubor. - Iperemia passiva: rallentamento velocità del sangue; può culminare nella stasi. Avviene inconseguenza dell'aumento della superficie del letto circolatorio, della viscosità del sangue e dellapressione nello spazio interstiziale. - Avvengono anche modificazioni nella distribuzione delle

cellule ematiche nel microcircolo:

· Gli eritrociti si impilano l'uno sull'altro formando agglomerati che potrebbero occludere il lume.

· I leucociti vanno incontro a marginazione (scorrono vicino alla parete) e adesione alle pareti. Questo fenomeno avviene grazie all'interazione di istamina e citochine IL-1 e TNF-α con i recettori degli endoteliociti, che rispondono incrementando la sintesi di molecole di adesione costitutivamente espresse (ICAM-1 e ICAM-2, InterCellular Adhesion Molecules) e di selettine, molecole di adesione fisiologicamente assenti.

- In seguito a ciò, avviene la diapedesi dei leucociti: migrano dal sangue al compartimento extravascolare verso il focolaio flogistico attraverso i capillari dilatati, richiamati da fattori chemiotattici, tra cui le chemochine.

- La quarta sottofase consta nella formazione dell'essudato, formato da una parte liquida (derivata dal plasma+ proteine plasmatiche, sostanze liberate dalle cellule lesionate e

innata/adattativa- Fagocitosi e distruzione di agenti patogeni e detriti cellulari L'angioflogosi è un processo infiammatorio che coinvolge sia la componente vascolare (aumento della permeabilità dei vasi sanguigni) che la componente cellulare (infiltrazione di cellule infiammatorie). Questo processo è mediato da una serie di mediatori chimici, tra cui citochine, chemochine e prostaglandine. L'essudato è il liquido che si accumula nei tessuti durante l'angioflogosi. È costituito da una parte liquida (plasma) e da una parte cellulare (cellule infiammatorie). La formazione dell'essudato è dovuta a diversi fattori, tra cui l'aumento della pressione idrostatica nel microcircolo, la riduzione della pressione colloidosmotica del sangue e le alterazioni della parete dei vasi sanguigni. Quando l'edema si forma in altre condizioni patologiche, si parla di trasudato. Il trasudato ha un contenuto proteico basso e non contiene sostanze liberate da cellule lesionate. Le proteine nell'essudato sono presenti in una quantità maggiore rispetto al plasma (7,5-8% rispetto al 3-4% nel trasudato). Ci sono diversi tipi di trasudato a seconda del tipo di angioflogosi, tra cui trasudato sieroso, siero-fibroso, fibrinoso catarrale o mucoso, mucopurulento, purulento, emorragico, necrotico-emorragico e allergico. Le cellule coinvolte nell'angioflogosi svolgono tre funzioni principali: produzione di citochine e mediatori chimici, connessione tra le cellule del sistema immunitario innato/infiammazione e quelle del sistema immunitario innato/adattativo, e fagocitosi e distruzione di agenti patogeni e detriti cellulari.specifica- Fagocitosi di agenti flogogeni. Queste cellule sono: PMN neutrofili, eosinofili e basofili, monociti/macrofagi, NK, linfociti, plasmacellule, piastrine, endoteliociti, fibroblasti e mastociti. I mediatori chimici della flogosi si dividono in 3 categorie principali: - Mediatori preformati: rilasciati quando le cellule ricevono stimoli infiammatori - Amine vasoattive: - Istamina: sintetizzata da PMN basofili e mastociti, immagazzinata nei granulociti, rilasciata per degranulazione esplosiva e viene captata da due recettori: recettore H1 nelle fibrocellule (risposta proflogistica) e recettore H2 (effetti antinfiammatori); le cellule che ci vengono a contatto vanno incontro a tachifilassi (diventano resistenti alla sua stimolazione); funzioni: vasodilatazione e vasopermeabilizzazione. - Serotonina: sintetizzata da piastrine e mastociti, emivita breve come istamina, ruolo meno significativo. - Metaboliti dell'acido arachidonico: rilasciati da macrofagi/mastociti e piastrine; prodotto.

ad operadegli enzimi cicloossigenasi (COX) e lipoossigenasi; funzione: genesi e mantenimento della reazioneflogistica.

Fattore aggregante le piastrine (PAF = Platelet Aggreganting Factor): prodotto da mastociti,monociti/macrofagi, PMN, NK, fibroblasti; funzioni: aggregazione piastrine, attivazione esplosionerespiratoria, broncocostrizione, stimolazione chemiotassi, potenziamento azione istamina.

Enzimi lisosomiali: presenti in forma inattiva nei lisosomi di cellule fagocitarie; i lisosomi si distinguonoin primari, secondari e terziari.

Mediatori di nuova sintesi: sintetizzati in seguito a derepressione genica

Ossido nitrico (NO): prodotto da endoteliociti, astrociti, monociti/macrofagi grazie all'ossido nitricosintetasi; ne esistono 3 forme: cNOS (endoteliociti), nNOS (neuroni) e iNOS (inducibile); effetti:vasodilatazione; inibizione dell'adesione/aggregazione piastrinica e favorisce la lisi di microrganismi.

Mediatori di fase fluida: si formano nel sangue da

precursori inattivi in conseguenza dell'attivazione del fattoreXII di Hageman, che si attiva dopo il contatto con piastrine e collagene·

Sistema delle chinine: origina dai chininogeni, idrolizzati dalla callicreina; la più studiata è labradichinina, che stimola la contrazione delle fibrocellule muscolari e incrementa la permeabilitàvascolare.·

Plasmina: origina dal plasminogeno grazie alla callicreina, ad enzimi batterici e ad attivatori delplasminogeno (enzimi dei fagociti); idrolizza la fibrina e attiva il sistema del complemento per viaclassica.·

Trombina: origina dalla protrombina; funzioni: idrolizzazione del fibrinogeno (rimuove i fibrinopeptididando origine a monomeri di fibrina), interazione con recettori di membrana per la trasduzione disegnale stimolante le cellule a produrre chemochine e molecole di adesione.·

Sistema del complemento: funzioni: attività batteriolitica + partecipa a tutte le fasi dell’infiammazionecon i frammenti

1. FASE DELL'ESORDIO

L'infiammazione acuta è caratterizzata dai seguenti sintomi cardinali:

• Vasodilatazione
• Aumento della permeabilità vascolare
• Emigrazione dei leucociti

2. FASE DELL'AMPLIFICAZIONE

In questa fase, gli agenti flogogeni attivano i leucociti, che rilasciano mediatori dell'infiammazione.

3. FASE DELL'ESITO

I possibili esiti di un'infiammazione acuta sono 3:

1. Necrosi: gli agenti flogogeni non riescono ad eliminare l'agente eziologico e gli enzimi lisosomiali iniziano a distruggere anche le cellule dell'organismo.
2. Cronicizzazione: gli agenti flogogeni riescono ad eliminare l'agente eziologico solo in parte.
3. Risoluzione: gli agenti flogogeni eliminano completamente l'agente eziologico.

6. L'infiammazione cronica - istoflogosi

Causata da:

• Mancata eliminazione dell'agente eziologico, resistente alla fagocitosi e al killing intracellulare.
• Perseverante esposizione allo stesso agente flogogeno.

Differenze angioflogosi - istoflogosi

ANGIOFLOGOSI:

• Sintomi cardinali: Vasodilatazione, Fenomeni essudativi
• Reclutamento preferenziale: neutrofili

ISTOFLOGOSI:

• Infiltrato parvicellulare infiammatorio (macrofagi, linfociti, NK, plasmacellule)

Distinta in due forme:

• Non

granulomatosaComposizione infiltrato uguale nel tempo e risposta infiammatoria sempre la stessa, non dipende dall'agente–eziologico aspecifica. Infiltrato si accumula attorno ai vasi comprimendoli e provocando ischemia.Insorgenza di fibrosi o sclerosi a causa di eccessiva formazione di connettivo (fibroblasti e collageno).