Immunologia - trasduzione del segnale TCR

Trasduzione del Segnale da parte del Complesso Recettoriale dei Linfociti T

La trasduzione del segnale da parte del complesso recettoriale dei linfociti T è un meccanismo complesso che favorisce l'attivazione di fattori di trascrizione e l'espressione di geni specifici presenti nei linfociti T naïve. Questi geni codificano per varie citochine o altre molecole importanti per la differenziazione dei linfociti T naïve, l'iperproliferazione o espansione clonale, e l'attivazione delle funzioni effettori dei linfociti T helper e citotossici.

Entro pochi secondi dall'aggregazione dei corecettori di membrana CD4 o CD8, i linfociti T naïve legano attraverso il loro dominio Ig extracellulare alle regioni non polimorfe situate a distanza dalla tasca di legame delle molecole MHC, favorendo il raggruppamento o clustering dei complessi del TCR e l'attivazione degli enzimi tirosin-chinasi citoplasmatici.

La fosforilazione viene formata dalla cosiddetta Complesso Sopramolecolare di Attivazione (SuperMolecular Activation Complex), cioè una specie di ponte che favorisce l'interazione stabile tra la membrana della cellula APC e del linfocita T, attivando altre vie enzimatiche per la trasduzione del segnale recettoriale. La sinapsi si forma in alcune zone della membrana plasmatica dei linfociti T, chiamate rafts lipidici, subito dopo il riconoscimento del complesso peptide-MHC. Questo determina una variazione conformazionale o riarrangiamento del citoscheletro, che favorisce il reclutamento delle molecole che costituiscono la sinapsi stessa.

La sinapsi è composta da 2 anelli, in cui si distinguono:

• Complesso del TCR (recettore delle cellule T) - corecettori di membrana, dove si concentrano il CD4 o CD8
• Anello centrale o C-SMAC, dove si trovano i recettori costimolatori CD28, l'isoforma ϴ della protein-chinasi (PKC-ϴ), proteine adattatrici citoplasmatiche associate alle code citoplasmatiche dei corecettori di membrana e integrine.

LFA-1− l’ ligando ICAM-1: esprime che interagisce con ilanello periferico p-SMACespresso sulle APC .trasduzione del segnale enzimil’intervento degliLa prosegue con della ,via della Ras/Map-chinasiche favoriscono l’ attivazione dei fattori di trascrizionee (PKC) .calcineurina protein-chinasi C inizia con l’attivazioneLa (Mitogen-Activated Protein Kinases) dellaVia della Ras/MAP-chinasiattiva mediante fosforilazioneche la (linker ditirosin-chinasi ZAP-70 proteina adattatrice LATfunge da sito di legame per il dominio SH2attivazione nelle cellule T) che della proteina Grb2scambiatore di nucleotidi guaniniciche recluta la (son of sevnless) cioè unoproteina Sosforma inattiva Ras-GDPGDP/GTP converteche la , legata covalentemente alla membrana cellulare,forma attiva Ras-GTP MAP-chinasiattiva mediante fosforilazionenella che, a sua volta, lacitoplasmatica ERK migra nel nucleo stimola la trascrizioneche e della proteina Fos.proteine adattatrici reclutano la

proteina scambiatore GTP/GDP converteLe cioè uno cheVavRac-GDP forma attiva Rac-GTP MAP-chinasi JNKattivala nella che la (June N-terminal Kinase) chestimola la trascrizione della proteina c-Jun.

proteine Fos e c-Jun rappresentano le componentiLe del fattore di trascrizione AP-1fattore di trascrizione NFATnucleo agisce in sinergia derivante(Activating Protein-1) che nel col ,favorendo l’espressione dei geni che codificano per ledalla via enzimatica della calcineurina ,citochine.