Immunologia - trasduzione del segnale TCR

Trasduzione del segnale da parte del complesso recettoriale dei linfociti T

La trasduzione del segnale da parte del complesso recettoriale dei linfociti T è un meccanismo complesso che favorisce l'attivazione di fattori di trascrizione importanti per l'espressione di geni specifici. Questi geni, presenti nei linfociti T naïve, codificano per varie citochine o altre molecole importanti per la differenziazione dei linfociti T naïve, l'iperproliferazione o espansione clonale, e l'attivazione delle funzioni effettrici dei linfociti T helper e citotossici.

Riconoscimento del complesso peptide-MHC

Il riconoscimento del complesso peptide-MHC da parte dei linfociti T naïve avviene entro pochi secondi dall'aggregazione dei corecettori di membrana CD4 o CD8. Questi corecettori si legano attraverso il dominio Ig extracellulare alle regioni non polimorfe situate a distanza dalla tasca di legame delle molecole MHC. Questo favorisce il raggruppamento o clustering dei complessi del TCR, attivando gli enzimi tirosin-chinasi citoplasmatici della famiglia Src.

Attivazione degli enzimi tirosin-chinasi

L'attivazione delle tirosin-chinasi è associata alle code citoplasmatiche dei corecettori CD4 e CD8, in particolare la tirosin-chinasi Lck, responsabile della fosforilazione dei residui di tirosina delle sequenze ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs) presenti nelle code citoplasmatiche della proteina CD3 e della catena ζ del complesso del TCR. La tirosin-chinasi Fyn, associata alla coda citoplasmatica della proteina CD3 del complesso TCR, determina la fosforilazione dei residui di tirosina delle sequenze ITAM, che fungono da siti di ancoraggio.

Legame e reclutamento delle proteine

I residui di tirosina fosforilati o fosfotirosine della catena ζ fungono da siti di ancoraggio per il dominio SH2 (Src Homology 2) conservato della ZAP-70 Protein, una proteina di 70 kD. Questo favorisce il legame e il reclutamento di alcune proteine citoplasmatiche, dette adattatrici, come LAT, Grb-2 e SLP-76 (SH2-binding Leukocyte Phosphoprotein di 76 kD), formando la cosiddetta Sinapsi Immunologica o Complesso Sopramolecolare di Attivazione (SMAC, SuperMolecular Activation Complex).

Formazione della sinapsi immunologica

Questa sinapsi è una specie di ponte che favorisce l'interazione stabile tra la membrana della cellula APC e del linfocita T, attivando altre vie enzimatiche per la trasduzione del segnale recettoriale. La sinapsi si forma in alcune zone della membrana plasmatica dei linfociti T, chiamate rafts lipidici o microdomini glicolipidici, subito dopo il riconoscimento del complesso peptide-MHC. Questo porta a una variazione conformazionale o riarrangiamento del citoscheletro.