Immunologia

HLA-A, B, C

La popolazione nel suo complesso è estremamente diversificata.

Regione per classe II: dominio β1 β2. Il ospita i residui diversificati, è stabile e non particolarmente diversificato nelle varianti alleliche. α β. α β.

3 geni coinvolti HLA-DP, DQ, DR, ognuno fatto da una catena e una. Ogni catena si può combinare con una. Non proprio tutte le combinazioni sono possibili, ma in linea teorica si arriva a oltre 20.000 varianti.

→ nella specie il numero di strutture in grado di presentare peptidi antigenici è estremamente diversificato, per individuo → si hanno 6 varianti di classe I e 6 di classe II (2 DP, 2 DQ, 2 DR) totale di 12 differenti MHC espressi simultaneamente sulle cellule che presentano nelle due classi. → Il sistema MHC combina una situazione di polimorfismo e poligenia ci sono tre geni che codificano per ognuno dei due complessi, ciascuno dei quali è altamente polimorfico.

un’identità

NB.: La probabilità che due individui geneticamente scorrelati tra loro di avere un match, MHC di classe Icompleta è di circa 1 x 10^(-8), 1 soggetto su tutto il pianeta.Combinando anche con MHC-II la probabilità che due individui siano identici è 1 x 10^(-22) , nessuno.

❖ La combinazione dei geni che codificano per MHC-I e di quelli che codificano per MHC-II presente sul cromosomadel soggetto è chiamata aplotipo MHC, ogni soggetto ha una componente genetica che codifica per la sua diversitàMHC in classe I e II.

→ Solo gemelli identici possono condividere aplotipo MHC.

→ Serve per fare in modo che nella popolazione ci siano soggetti capaci di presentare qualsiasi peptide possibile.

Diversificare gli MHC garantisce alla specie la possibilità di avere tanti peptidi differenti riconosciuti.

NB.: Motivo per il quale presi due lembi di cute di due soggetti geneticamente scorrelati, questi conterranno cellule

che esprimeranno MHC di classe I (e II) e la loro principale differenza sarà legata dentro queste molecole rigetto trapiantidal punto di vista genetico viaggia insieme a questi loci. Alcuni peptidi saranno presentabili dal pool di MHC e altri no. Ogni MHC presenta un certo subset di peptidi presentabilicon caratteristiche comuni dal punto di vista strutturale nella sua struttura primaria. Ci sono peptidi presentabili da certi soggetti e non da altri variabilità interindividuale rispetto alla rispostaimmunitaria. Peptidi immuno-dominanti = derivano da un certo patogeno, in grado di indurre una buona risposta immunitaria,che deve trovare nella specie un soggetto che ha l'MHC corretto. Il concetto viaggia con la popolazione al qualequel particolare peptide si applica perché in alcune popolazione viaggiano in modo preponderante alcune variantialleliche di HLA diverse da altre popolazioni. Suscettibilità alla malattia Sviluppodi vaccini. La diversità negli aplotipi HLA correla con la possibilità di difendersi perché si presenta o no un certo tipo di peptide appartenente a un patogeno. Dato che il peptide presentato è quello verso il quale sarà indotta la risposta immunitaria, il significato di questa risposta può essere anche che l'aplotipo HLA in questione è di protezione nei confronti o non efficacemente un autoantigene. Il peptide antigenico è un autoantigene la cui perdita di tolleranza causa la patologia autoimmune, con caratteristiche strutturali particolari perché presentato in maniera molto efficace da un HLA e apparentemente non molto efficace se presentato da altri HLA. Generazione e maturazione dei linfociti in grado di riconoscere l'antigene. Cellula del lineage linfocitario tipo B all'interno della cellula del processo strettamente correlato con la capacità ed esito finale della.

generazione suospecifico recettore.Entrambe derivano da una cellula staminale ematopoietica totipotente (midollo osseo) che dà origine a lineage cellularicome quelli dei linfociti B e T.

Progenitore linfoide comune (CLP):

1. I linfociti T, B e NK (+ linfociti innati, ILC1,2,3) che non hanno recettore per antigene, appartengono allo stesso lineage differenziativo;
2. Il sistema immunitario linfoide si è sviluppato prima di acquisire il riconoscimento dell'antigene (polarizzazione risposta immunitaria) → Da CLP un precursore della linea B → un precursore comune TNK per: cellule NK e di tipo linfoide innato + αβ e T δγ).

precursore linea T (TIn questi processi sono coinvolti una serie di molecole regolatorie: fattori trascrizionali essenziali per far progredire una cellula da un certo stato di differenziamento ad uno successivo (es.: immunodeficienze dovute a difetti funzionali per es di PAX5); molecole che controllano il processo come le citochine (IL-7,

es.: immunodeficienze dovute a undeficit di IL-7 o del suo recettore); micro-RNA; recettori pre-antigeni. Sviluppo dei linfociti T per l'antigene l'azione→1. Il pro-linfocita non ha nessuna struttura recettoriale sotto di fattori di crescita e citochine(tra le quali IL-7) per espandere il pool di pro-linfociti. NB.: il numero di cellule che porteranno a termine il differenziamento e produrrà un linfocita maturo dotato di unper l'antigene adeguato è molto basso.recettore →Si stima che il 90% di pro-linfociti non arrivano alla forma matura processo estremamente inefficace.→Timo cellule specificamente indirizzate in questo processo, i timociti (= pro-linfocita nel timo) (midollo osseo per→linfociti B) timo e midollo osseo organi linfoidi primari. Nessun ruolo di nessun antigene. l'antigeneIl pro-linfocita deve riuscire a sviluppare in modo efficace una prima catena recettoriale per il recettore per(ogni recettore è costituitoda due catene).
nell'organo linfoide primario e senza intervento dell'antigene,→2. Pre-linfocita sviluppa la seconda catena del→recettore completo. l'antigene self (siamo nel midollo osseo e nel timo, peptidi dell'ospite) entra in gioco,→3. Linfocita immaturo verifica→la reattività nei suoi confronti educazione timica. con recettore per l'antigene corretto, lascia l'organo linfoide primario e va in→4. Linfocita maturo periferia. Se entra in gioco un antigene estraneo, per il quale il linfocita è specifico e selettivo, può differenziarsi in una cellula effettore (per linfocita B anticorpi). Periferia: non ha ancora incontrato l'antigene estraneo) circola, o linfocita T (maturo ma naïve, fa tappa nei linfonodi e torna a→circolare cellule circolanti, o linfocita B può lasciare il midollo osseo e non si trova in circolo ma in alcuni organi linfoidi secondari (dove cellule immunitarie si

accumulano e svolgono funzioni: milza, aree B linfonodi, strutte linfoidi accessorie come appendice, placche del Peyer…).

I linfociti T circolano perché non generano molecole solubili come i B (anticorpi generati sono molecole solubili).

❖ Il locus genetico che codifica per il recettore del linfocita T si trova in configurazione germline cioè il locus ha la struttura che ha in qualsiasi cellula dell’organismo, quindi non è espresso.

La cellula prima di differenziare si espande, lascia il midollo per raggiungere il timo come linfocita pro-T che non risponde all’antigene perché non ha il recettore.

→ Cellula staminale e pro-T hanno il locus genico per il recettore in configurazione germline.

➢ La riorganizzazione del locus che codifica per il TCR caratterizza il passaggio da un linfocita pro-T a pre-T.

T αβ β la ricombinazione avviene grazie all’attività delle→Per il locus ricombinato per primo

È quello per la catenaproteine RAG e TdT. Deve essere consentita l'espressione in membrana della catena β➢ ma sono recettori che se non hanno entrambe β all'accoppiamento con una→le catene non stanno insieme! la catena è tenuta in piedi grazie catena invariante(non proteina che deriva da ricombinazione di un locus che cambia da cellula a cellula ma proteina uguale in tutte α.le cellule) pre-T βSe il locus per la catena è stato ricombinato in modo efficace e ha prodotto una catena che può essere espressa inα.membrana, la cellula supera un checkpoint e le viene chiesto di ricombinare la catenaPrima di ricombinare la catena α si ha una nuova espansione delle cellule perché il passaggio al quale si sta per➢ è ad alto rischio, il locus per la catena α (come per il precedente) in un'alta % dei casi fallisce.andare incontro Siβ.ha così un clone di cellule pre-T con la stessacatenache verranno generati avranno un recettore specifico l'uno rispetto all'altro^➢ I doppi positivi perché condividerannoβ α.ma nonl'insieme di catena α β determina il peptide per il quale c'è una specificità di riconoscimento, quindiNB.: È e cheogni singola cellula doppio positiva è diversa.In membrana se il processo è andato bene ora c'è un αβrecettore completo.αβ per l'antigene dei linfociti T riconosceIl recettore in un contesto MHC ristretto, classe I (associato ad espressioneCD8) o II (associato ad espressione CD4).NB.: in questo momento nella cellula non ci sono peptidi non-self quindi che il peptide riconosciuto sia di classe I o II→ →non è importante e non si sa. cellula dotata di entrambi i co-recettori tappa doppio positivo.→➢ Nella tappa successiva il linfocita diventa CD4+ CD8- o CD4- CD8+ singolo positivo.Non

è ben chiaro come avviene il processo. La cellula non lascia il timo fino a che non ha scelto un contesto MHC-I ristretto o di classe II. Qui avviene anche la selezione dei linfociti T in funzione della loro capacità di riconoscere il peptide self che nel timo gliviene presentato. (non ha visto l’antigeneSi ottiene la cellula T matura naïve vero) lascia il timo e va in periferia.

Eventi cruciali nelle tappe:

1. Capacità di riorganizzare le catene che codificano per il recettore
2. Capacità del recettore configurato nel suo complesso di riconoscere antigeni presentati localmente

Definiscono quale cellula matura potrà lasciare l’organo linfoide che la sta generando, il timo, e diventare cellula direpertorio.

Fallimento espressione recettore pre-antigene (presentare prima catena)? Morte cellulare.

Fallimento espressione recettore antigene (presentare seconda catena)