Immunologia

Immunologia

Immunità: Resistenza dell'individuo alle malattie, in particolare quelle infettive.

Meccanismi di immunità

• Innato:
  • Immediato
  • Non specifico
  • Non conferisce protezione immunitaria
  • Ogni volta che si presenta un patogeno → stessa reazione
• Adattativo:
  • Sviluppato durante tutta la vita dell'individuo in seguito ad esposizione ad un antigene
  • Specifico
  • Conferisce protezione immunitaria a successive esposizioni allo stesso antigene

Antigene: Ogni sostanza in grado di stimolare qualsiasi tipo di risposta immune adattativa, ad esempio produzione di anticorpi.

Vaccinazione: Sostituzione dell'esposizione casuale ad un antigene con una voluta per stimolare una risposta adattativa.

→ Prima vaccinazione: 1796, Edward Jenner: pus di una donna ammalata di una malattia simile al vaiolo tipica delle mucche, iniettato in un bambino di 8 anni che sviluppò la malattia; una volta guarito, gli viene iniettato il pus a un malato di vaiolo, ma il bambino non si ammalò.

Sistema immune

Insieme di cellule e molecole che effettua la risposta immunitaria, sia innata che adattativa.

Funzioni

• Riconoscimento immunologico: Capire che un'infezione è in corso
  • Risposta immune innata:
    • Cellule bianche del sangue:
      • Granulociti
      • Macrofagi
    • Cellule immuni residenti:
      • Macrofagi
      • Cellule dendritiche
  • Risposta immune adattativa:
    • Linfociti
    • Cellule dendritiche e macrofagi
• Eliminazione dell'agente che espone l'antigene:
  • Anticorpi
  • Molecole del complemento
  • Linfociti citotossici
  • Cellule della risposta innata
• Auto-regolazione: Evitare una risposta eccessiva
  • Se fallisce → malattie autoimmuni (risposta infiammatoria cronica)
• Protezione da successive esposizioni allo stesso antigene: Tipico della risposta immune adattativa

Cellule del sistema immune

• Origine: Midollo osseo → leucociti
  • Da cellule staminali ematopoietiche (HSC)
  • Alcune cellule della risposta immune innata hanno origine prenatale
• Processi differenziativi in altri organi:
  • Esempio: Linfociti → timo, linfonodi

Tutte le cellule della risposta innata aiutano nei primi momenti le cellule della risposta adattativa a tamponare l'infezione/infiammazione in corso.

Linea mieloide

• CMP = Common Myeloid Progenitor
  • Origine di:
    • Macrofagi
    • Granulociti
    • Mastociti
    • Cellule dendritiche → alcune originano da CLP
    • (Megacariociti)
    • (Eritrociti)

Macrofagi

• Origine:
  • Fegato fetale → midollo osseo → monociti circolanti → migrazione nei tessuti → differenziamento in macrofagi
  • Sacco vitellino → macrofagi tissutali residenti: es: microglia, cellule di Langerhans (sistema immunitario locale)
• Lunga vita → anche settimane
• Particolarmente abbondanti nel connettivo degli organi
• Risposta innata e adattativa
• Funzioni:
  • Fagociti = inglobano corpi estranei e li eliminano
  • Presentazione antigene a cellule della risposta adattativa
  • Induzione risposta infiammatoria
  • Produzione citochine regolatorie → segnalano infiammazione a midollo osseo

Granulociti

• Granuli nel citoplasma → enzimi degradativi
• Vita breve → pochi giorni
• Prodotti in maniera regolata → aumentano durante infezioni/infiammazioni
• Fagociti della risposta immune innata
• 3 tipi:
  1. Neutrofili → maggior potenziale fagocitario
  2. Eosinofili
  3. Basofili
• Eosinofili e Basofili:
  • Importanti contro parassiti → troppo grandi per essere fagocitati da macrofagi e neutrofili
  • Coinvolti in reazioni allergiche

Mastociti

• Coinvolti in reazioni allergiche/infiammatorie
• Protezione delle superfici interne del corpo da microrganismi patogeni, come vermi e parassiti
• Granuli di istamina

Cellule dendritiche

• Origine: Midollo osseo → migrazione nei tessuti
• Prolungamenti simili ai dendriti dei neuroni
• Fagocitosi e macro-pinocitosi (ingestione di liquido extracellulare con il suo contenuto)
• Antigen Presenting Cells (APC) = presentano antigene ai linfociti T
• Cerniera tra risposta immune innata e adattativa
• 2 classi:
  • Convenzionali → fagociti che processano molecole provenienti dal patogeno per generare antigeni in grado di stimolare la risposta immune adattativa delle cellule T
  • Plasmocitoidi → produttori di citochine antivirali (risposta innata)

Linea linfoide

• CLP = Common Lymphoid Progenitor
  • Origine di:
    • Linfociti B e T
    • Cellule linfoidi immuni innate
• Linfociti B e T:
  • Risposta adattativa
  • Antigene-specifici
  • Specificità cellulare: ogni linfocita esprime recettori specifici tutti identici tra loro
  • Tipi di linfociti:
    1. Linfociti naïve = linfociti inattivi
    2. Linfociti effettori = linfociti attivati dopo incontro con antigene
  • Linfocita B attivato:
    • Proliferazione
    • Plasmacellula → produce anticorpi (Ig) = forma solubile dei recettori di superficie
  • Linfocita T attivato → 3 tipi:
    • Citotossico → uccide cellule infettate da virus/batteri
    • Helper → produzione di citochine → stimolazione cellule B e macrofagi
    • Regolatore → controllo della risposta immune → sopprime altri linfociti
  • Alcuni linfociti B e T diventano cellule della memoria → essenziali per una risposta più efficiente e rapida, se infezione da antigene già incontrato
• Cellule linfoidi immuni innate = cellule linfocitarie che non esprimono recettori antigenici
  • Non specifiche
  • Risposta immune innata → importanti nelle risposte immediate
  • Attivazione:
    • Segnali di stress cellulare
    • Componenti batteriche
  • Produzione citochine
  • Linfociti NK (Natural Killer):
    • Controparte aspecifica dei linfociti T citotossici CD8+
    • Eliminazione di:
      • Cellule infette da virus/batteri
      • Cellule tumorali
  • ILC1-2-3: controparte aspecifica dei linfociti T helper

Tessuti linfoidi

• Organi linfoidi centrali
  • Midollo osseo → differenziamento linfociti B
  • Timo → differenziamento linfociti T
• Organi linfoidi periferici
  • Linfonodi
  • Milza
  • Tessuti linfoidi mucosali → intestino, tratto aereo, mucosa urogenitale, ...

Funzioni:

• Catturare cellule dendritiche ricoperte di antigeni → possono essere riconosciuti da linfociti
• Dare inizio alla risposta immune adattativa → presentazione antigene
• Fornire segnali necessari per circolazione linfociti attivati:
  1. Differenziamento linfociti
  2. In circolo come linfociti naïve
  3. Tessuti linfoidi periferici
  4. Contatto con antigene
  5. Attivazione

Risposta immune innata

Azione agenti patogeni:

• Extracellulare:
  • Superficie epiteliale
  • Spazi interstiziali, sangue, linfa
  • Anticorpi e macrofagi
• Intracellulare:
  • Citoplasmatica
  • Vescicolare
  • Difficile trovare antigene
  • Cellule T NK o citotossiche

Risposta immunitaria dipende dal tipo di infezione.

3 fasi della risposta immunitaria

1. Immunità innata (0-4 h): Infezione → riconoscimento non specifico → rimozione agente infettivo
2. Risposta innata early induced (4-96 h): Infezione → reclutamento cellule effettrici → riconoscimento PAMPs → attivazione cellule effettrici e infiammazione → rimozione agente infettivo
3. Risposta immune adattativa (> 96 h): Infezione → trasporto antigeni a organi linfoidi → riconoscimento da parte di linfociti naïve → espansione clonale e differenziamento in cellule effettrici → rimozione agente infettivo

Prima fase

Effettuata da molecole preesistenti:

• Enzimi antimicrobici es: lisozima → attacco parete batterica
• Peptidi antimicrobici: defensine → lisi membrane batteriche
• Proteine del plasma: complemento → facilitano lisi e fagocitosi da parte dei macrofagi

Superfici epiteliali

3 tipi di difesa:

• Meccanica → giunzioni aderenti, muco
• Chimica → enzimi, surfattanti, defensine, acidi
• Microbiologica → microbiota

Cute e mucose → difesa importante

Muco prodotto da mucose:

• Contiene mucine = glicoproteine che riducono adesione dei microrganismi alle cellule
• Facilitano espulsione con battito ciliare
• Alterazioni nella produzione del muco portano a gravi infezioni

Microbiota = batteri simbionti che producono sostanze antimicrobiche → batteriocine, acido lattico

Lisozima

• Glicosidasi che rompe un legame glicosidico del peptidoglicano
• Peptidoglicano = polimero di acetilglucosammina e acido acetilmurarmico che forma le pareti batteriche
• Più efficace contro batteri Gram+
  • 1 strato spesso di peptidoglicano esposto
  • Batteri Gram- → sottile strato di peptidoglicano ricoperto da LPS (lipopolisaccaride)
• Distruzione parete → esposizione membrana lipidica → attacco della fosfolipasi A2

Peptidi antimicrobici

• Prodotti da cellule epiteliali e fagociti
• Nel fluido mucosale e nei tessuti
• 3 classi nei mammiferi:
  • Defensine
  • Catelicidine
  • Istatine

Defensine

• Peptidi di 30-40 aa
• 2 regioni distinte:
  1. Regione idrofila carica +
  2. Regione idrofoba
• Distruggono membrane cellulari di batteri, funghi e alcuni virus → regione idrofobica si inserisce nella membrana lipidica formando un poro
• Nei granuli dei neutrofili → si fondono con le vescicole fagocitiche e aiutano a uccidere il patogeno

Sistema del complemento

• Complementare alla risposta anticorpale
• Circa 30 proteine prodotte dal fegato
• Circolano nel sangue in forma inattiva → zimogeni
• Attivate da patogeni/complessi anticorpo-patogeno
  • Attivazione per proteolisi limitata
  • Spesso sono proteasi che attivano altre proteasi
  • Piccole quantità si attivano spontaneamente
  • Necessità di proteine regolatorie che ne limitino l'attività

Nomenclatura:

• Zimogeno: lettera + numero es: C1
• Proteina attivata dopo taglio proteolitico: aggiunta lettera minuscola es: C1a (subunità minore: spesso mediatore infiammatorio) e C1b (subunità maggiore)
• Ci sono molte eccezioni!

Funzionamento

• Riconoscimento → 3 modalità:
  • Attivazione classica: C1 riconosce patogeno/anticorpo
  • Attivazione via lectine: MBL (Mannose-Binding Lectine) o ficoline riconoscono carboidrati sulla superficie del patogeno
  • Attivazione alternativa: idrolisi spontanea di C3 che si lega direttamente alla superficie dei patogeni insieme ad altri fattori
• Attivazione di C3 → C3a + C3b
• Fase effettrice:
  • C3a recluta fagociti
  • C3b opsonizza patogeno
  • C3b + C3 convertas