Immunologia - segnale costimolatorio

INTERLEUCHINA-2

La proliferazione e differenziazione delle cellule T sono guidate da una citochina, l'interleuchina-2 (IL-2), prodotta dalle stesse cellule T attivate.

L'incontro iniziale con lo specifico antigene in presenza dello appropriato segnale co-stimolatorio induce l'entrata della cellula Tα in G1 e induce la sintesi di IL-2 e della catena del recettore della IL-2. β γ

Le cellule T esprimono in fase di riposo solo le catene α e β del recettore (lega l'IL-2 con affinità ridotta). Il recettore completo lega l'IL-2 con alta affinità.

Il legame di IL-2 al suo recettore induce la cellula a progredire attraverso il ciclo cellulare.

Le cellule T attivate in tal modo possono dividersi due-tre volte al giorno generando un clone costituito da migliaia di cellule che portano tutte un identico recettore per l'antigene.

La funzione più importante del segnale co-stimolatorio è di contribuire alla

sintesi di IL-2. La trascrizione del gene di IL-2 non porta di per sé alla produzione di IL-2, che richiede il legame di CD28 a B7. Tale legame determina la stabilizzazione del mRNA per IL-2. Un secondo effetto del legame di CD28 è l'attivazione di fattori di crescita (AP-1 e NFkB) che aumentano di 3 volte la trascrizione del mRNA di IL-2.

SEGNALE CO-STIMOLATORIO NELL'ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T

Una volta attivata, la cellula T naive esprime numerose molecole che contribuiscono a conservare o modificare il segnale co-stimolatorio e che guidano l'espansione clonale e il differenziamento. Una di queste è il ligando CD40, così chiamato perché lega CD40 sulla superficie delle APC. Il legame di CD40L a CD40 induce un'ulteriore attivazione delle cellule T e le APC a esprimere molecole B7. CD40L e CD40 appartengono alla famiglia del TNF. Un'altra coppia di molecole della famiglia TNF, che interviene nella stimolazione delle cellule T, sono le

molecole 4-IBB e il suo ligando4-IBBL, espresso da tutte e APC.

SEGNALE CO-STIMOLATORIO NELL'ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T

Sulle cellule T attivate vengono anche indotte proteine associate al CD28 e servono a modificare il segnale co-stimolatorio. Una è CTLA-4, recettore aggiuntivo per le molecole B7. Il CTLA-4 lega le molecole B7 con un'affinità circa 20 volte più elevata di CD28 e invia segnali inibitori alle cellule T attivate. CTLA-4 fa sì che la progenie di una cellula T attivata sia meno sensibile alla stimolazione da parte di APC e rilasci meno IL-2, un fattore di crescita autocrino delle cellule T.

SEGNALE CO-STIMOLATORIO NELL'ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T

Le cellule T sono quindi impegnate in un dialogo co-stimolatorio con le APC, il quale sembra essere iniziato principalmente dal legame tra molecole B7 e CD28. La necessità di inviare simultaneamente segnali antigene-specifici e co-stimolatori, nell'attivazione di cellule T naive, implica

Che soltanto le APC, e in particolare le cellule dendritiche, possono iniziare la risposta delle cellule T. Poiché la selezione negativa intratimica non elimina completamente i cloni potenzialmente self-reattivi, la self-tolleranza potrebbe essere spezzata se cellule T naive autoreattive riconoscessero antigeni self sulle cellule dei tessuti e quindi fossero co-stimolate da una APC, localmente o in sito distante.