Immunologia e Patologia

IMMUNOLOGIA

1)INTRODUZIONE AL SISTEMA IMMUNITARIO

Il termine “immunità” deriva dal latino “immunitas” cui significa protezione dell’organismo, in

particolare dalle malattie infettive. Per sistema immunitario si intende l’insieme delle cellule, dei

tessuti e delle molecole responsabili della resistenza alle infezioni mentre la risposta immunitaria

consiste nell’azione di questi nei confronti del patogeno ed è fondamentale per prevenire patologie

ed eliminare quelle in atto: per questo motivo i soggetti immunodepressi sono propensi a contrarre

infezioni gravi che spesso inducono la morte. Una stimolazione della risposta immunitaria attraverso

l’utilizzo di vaccini potenzia il sistema immunitario da successive esposizioni allo stesso patogeno.

Il sistema immunitario è implicato anche nella difesa da agenti non infettivi come le cellule tumorali,

per cui alcune forme di cancro vengono curate anche attraverso la stimolazione della risposta

immunitaria (ad esempio, in alcuni casi con l’utilizzo di vaccini).

Se da un lato è evidente che l’immunità è fondamentale per la salute di un individuo, u na risposta

immunitaria eccessiva può essere causa di patologie autoimmunitarie e allergie nonché del rigetto

verso organi trapiantati.

Vanno distinte due tipologie di immunità:

• Immunità innata (o naturale): è la prima linea difensiva dell’organismo cui risponde molto

rapidamente (nell’ordine dei secondi o comunque dei minuti) ma in modo aspecifico. Il

termine “innata” indica che è presente in tutti gli individui sani e riconosce gruppi di antigeni

comuni a più patogeni, in genere fondamentali per la sua sopravvivenza. Le cellule coinvolte

nell’immunità innata sono quelle fagocitiche come macrofagi, neutrofili e natural killer ma

anche le cellule epiteliali delle mucose gastrointestinali, dendritiche e della barriera cutanea.

Sono considerati parte dell’immunità innata anche proteine plasmatiche fra cui quelle del

sistema del complemento. In generale, sono utilizzati meccanismi preesistenti all’infezione

e non sono in grado di sviluppare memoria;

• Immunità adattativa (o specifica): interviene in un secondo momento (nel giro di ore o

addirittura giorni) ma è più sofisticata e si adatta all’antigene. Genera una serie di re cettori

in seguito alla ricombinazione del proprio DNA per cui saranno in grado di riconoscere

qualsiasi antigene (cosa che non si verifica nelle cellule coinvolte nell’immunità innata, in

quanto queste espongono un determinato tipo di recettore). È l’unica ad avere la capacità

di memoria immunitaria dal momento che genera cellule con emivita molto lunga in grado

di rispondere ad una successiva esposizione all’antigene anche in maniera più potente.

Comprende le cellule presentante l’antigene (cellule APC), i linfociti B (secernenti anticorpi)

e T (sono in grado di uccidere la cellula o di attivare i macrofagi) e i linfociti intraepiteliali.

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Entrambi i tipi di immunità non devono essere reattive al self ( ovvero i costituenti dell’organismo)

altrimenti si avrebbe lo sviluppo di malattie autoimmunitarie. Ciò viene evitato attraverso il

fenomeno della tolleranza cui consiste nella formazione di linfociti che riconoscono il self prima di

entrare in circolo: se questo non avvenisse saremmo tutti affetti da patologie autoimmuni.

L’immunità adattativa può essere a sua volta distinta in (entrambi i meccanismi sono interconnessi

fra loro):

• Immunità umorale: è mediata dagli anticorpi, i quali sono delle proteine prodotte dai

linfociti B che riconoscono nel torrente sanguigno e nelle secrezioni mucose gli antigeni e li

legano per renderli più facilmente riconoscibili dai fagociti, i quali l’internalizzano e li

uccidono. In questo modo, gli anticorpi impediscono ai microbi di colonizzare e quindi

scongiurano le infezioni. Questa tipologia di immunità si occupa dei microbi extracellulari e

delle tossine da essi prodotte ma non è in grado di antagonizzare i microbi intracellulari. È

denominata umorale in quanto può essere trasferita ad un altro organismo mediante il siero,

perché in questa sede sono presenti gli anticorpi che conferiscono l’immunità.

• Immunità cellulare: è mediata dai linfociti T e si occupa di microbi che sono localizzati

all’interno delle cellule, o perché entrati spontaneamente o perché fagocitati. Esistono

diverse famiglie di linfociti T: quelli citotossici che sono in grado di uccidere i patogeni da soli

e quelli helper che stimolano i macrofagi a fare lo stesso. È interessante sottolineare che i

linfociti T riconoscono perlopiù antigeni microbici proteici mentre gli anticorpi sono in grado

di riconosce anche altre sostanze come carboidrati e lipidi.

I soggetti immuni sono quelli che possiedono delle difese per un determinato antigene in quanto

hanno già avuto modo di incontrarlo e pertanto sono maggiormente protetti da una successiva

esposizione allo stesso antigene. L’immunità può essere distinta, ancora, in attiva o passiva:

• Immunità attiva: il soggetto entra in contatto con l’antigene o naturalmente o perché gli

viene inoculato tramite un vaccino, per cui sviluppa una risposta immunitaria adattativa che

genera anche una memoria che lo rende resistente ad un’eventuale nuova infezione da parte

dello stesso. Viene definita attiva proprio perché il soggetto sviluppa individualmente la

risposta immunitaria.

• Immunità passiva: l’immunità viene trasferita da un soggetto avente le difese ad un altro

naïve (vergine, mai entrato in contatto con quegli antigeni) tramite la placenta, il latte

materno o il siero contenente gli anticorpi e i linfociti T. Quindi, è possibile asserire che il

paziente ricevente non entra in contatto con l’antigene ma assume direttamente le difese

diventando rapidamente immune, ma ciò non genera memoria. L’unico esempio di

immunità passiva fisiologica è quella attraverso la placenta o il latte materno.

1.1 CARATTERISTICHE DELL’IMMUNITÀ ADATTATIVA

L’immunità adattativa possiede una serie di caratteristiche:

• Specificità: rappresenta la capacità di ciascun linfocita di riconoscere epitopi diversi di una

stessa molecola (quindi ad esempio riconoscono diverse porzioni della stessa proteina)

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assicurando che la risposta immunitaria sia specifica per un determinato antigene . Dunque,

la grande diversità di linfociti consente la risposta ad un’ampia varietà di antigeni diversi;

• Memoria: la successiva esposizione ad uno stesso antigene suscita una risposta più rapida e

potente. Inizialmente i linfociti sono naïve (immunologicamente inesperti: non hanno mai

incontrato l’antigene), ovvero sono cellule molto piccole con un nucleo molto grande , pronti

ad attivarsi. Il segnale di sopravvivenza del linfocita naïve è dato dall’interleuchina-7, la quale

garantisce che il loro numero rimanga costante; questo meccanismo è noto come

proliferazione omeostatica. In seguito all’esposizione, dopo qualche giorno o settimana i

linfociti B maturano in plasmacellule e generano anticorpi, attivando la risposta primaria che

viene misurata come titolo anticorpale del siero. I linfociti B oltre che maturare in

plasmacellule si trasformano anche in cellule della memoria, cui hanno una vita molto lunga

in modo tale che possano riconoscere lo stesso antigene in seguito ad una seconda

esposizione; in questo caso la concentrazione degli anticorpi sarà maggiore. In definitiva, le

risposte secondarie, più rapide, intense ed efficaci, derivano dall’attivazione dei linfociti della

memoria cui hanno un’emivita molto lunga. È importante far presente che i vaccini

conferiscono una protezione duratura proprio grazie a questa proprietà.

• Espansione clonale: consiste nella proliferazione del linfocita specifico per un determinato

antigene in modo tale che la risposta venga amplificata;

• Specializzazione: ovvero, in base all’agente patogeno (e non) l’immunità adattativa genera

risposte ottimali al caso specifico;

• Auto-limitazione: è fondamentale in quanto in seguito all’eliminazione del patogeno la

risposta immunitaria deve arrestarsi per ritornare alla condizione di omeostasi, altrimenti si

avrebbe una malattia infiammatoria o autoimmunitaria.

1.2 CELLULE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Un individuo adulto medio possiede circa 5x10 linfociti (equivale a centinaia di miliardi) ma solo il

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2% è presente nel sangue, mentre la maggioranza è localizzata negli organi linfoidi (linfonodi, milza)

ma anche nei tessuti linfoidi associati alle mucose del tratto gastrointestinale/respiratorio e nel

midollo osseo.

I linfociti hanno un aspetto rotondeggiante. rappresentano le cellule più piccole fra i globuli bianchi

e sono costituite da un nucleo di grandi dimensioni e poco citoplasma. Sebbene appaiano molto

simili fra loro, i vari tipi linfocitici vengono distinti in base all’espressione di proteine di membrana

classificate in varie CD (Cluster di Differenziamento). Ciascuna proteina CD viene riconosciuta

attraverso l’utilizzo di anticorpi monoclonali.

Esistono due categorie principali di linfociti: quelli B che mediano l’immunità umorale (possiedono

sulla membrana un anticorpo che funge da recettore per l’antigene) e T, che invece sono coinvolti

nell’immunità cellulo-mediata (presentano dei recettori in grado di riconoscere solo frammenti

peptidici legati a molecole specializzate a legare l’antigene). Entrambi possiedono un capostipite

comune ma i linfociti B maturano nel midollo osseo mentre quelli T nel timo. I linfociti B riconoscono

antigeni extracellulari solubili o legati alla membrana e una volta attivati producono anticorpi (cui

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potenziano la fagocitosi, attivano il complemento ed attivano la lisi delle cellule infettate), mentre

quelli T agiscono a livello intracellulare.

I linfociti T presentano delle sottofamiglie: le cellule T citotossiche (CTL; sono CD8 positivi: CD8+) cui

esprimono l’antibiotico sulla loro superficie e sono in grado di uccidere le cellule che sono state

infettate, i T helper (sono CD4 positivi, CD4+) che sono implicati nel potenziamento delle cellule

citotossiche producendo citochine (ma anche nell’attivazione dei macrofagi, linfociti T e B), le cellule

regolatorie atte ad inibire la risposta immunitaria per ripristinare l’omeostasi e infine le cellule

Natural killer che a differenza delle altre operano nell’immunità innata e anche in questo caso

determinano l’uccisione della cellula infettata.

I linfociti T non sono in grado di riconoscere l’antigene da soli, per cui necessitano che gli si venga

presentato dalle molecole MHC (Major Histocompatibility Complex: complesso maggiore di

istocompatibilità) presenti sulla superficie di cellule accessorie che hanno inglobato l’antigene ed

esposto sulla superficie.

Sono considerate parte del sistema immunitario anche le cellule accessorie : fra queste le più

importanti sono le cellule dendritiche, le quali sono ricche di prolungamenti e agiscono catturando

l’antigene e trasportandolo ai linfonodi. In tale sede espongono i frammenti di antigene sulla

membrana inducendo l’attivazione dei linfociti T: per questo motivo sono dette cellule APC, ovvero

cellule presentanti l’antigene (a questa categoria appartengono anche i fagociti, i macrofagi e i

linfociti B). Inoltre, le APC producono dei fattori in grado di attivare la proliferazione e la

differenziazione dei linfociti T naïve in cellule effettrici. Fondamentali sono anche le cellule

dendritiche follicolari (FDC), cui si trovano in una zona particolare del linfonodo e presentano

l’antigene ai linfociti B e i macrofagi che sono coinvolti nella fase effettrice dell’immu nità cellulo-

mediata. Le cellule effettrici invece sono quelle preposte all’eliminazione dell’an tigene e

comprendono i linfociti T, i macrofagi e i granulociti.

1.3 TESSUTI DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Gli organi linfoidi possono essere classificati in:

• Primari (noti anche come centrali o generativi): comprendono il midollo osseo e il timo; in

essi i linfociti si originano e maturano, per cui gli organi linfoidi primari devono fornire i

fattori di crescita ma devono anche presentare ai linfociti gli antigeni self per instaurare il

processo di tolleranza. Dunque, i linfociti che riconoscono il self saranno indotti ad andare

incontro all’apoptosi.

• Secondari (detti anche periferici): sono rappresentati dalla milza e i linfonodi e costituiscono

il sito in cui i linfociti incontrano gli antigeni e sviluppano le risposte. In questi organi i linfociti

T e B sono segregati in distretti separati: soltanto in seguito alla risposta immunitaria le due

classi cellulari potranno interagire affinché i T helper aiutino i linfociti B specifici per lo stesso

antigene a produrre anticorpi. Quest’organizzazione anatomica permette alle APC di

concentrare gli antigeni in questi organi e ai linfociti di interagire con i microbi per ucciderli.

I principali organi linfoidi sono: 4

Midollo osseo

Il midollo osseo è localizzato nelle cavità ossee delle ossa lunghe e rappresenta l’organo deputato

alla sintesi degli elementi figurati del sangue (sia globuli bianchi che rossi). Questo processo di sintesi

è noto come emopoiesi e si innesca da una cellula comune denominata staminale ematopoietica

(presentante sulla superficie i marcatori CD34 e C-KIT) che è in grado di generare tutte le cellule del

sangue. Essendo staminale, va incontro ad una divisione cellulare asimmetrica, per cui una delle due

cellule figlie resta staminale mentre l’altra si differenzia. Dalla cellula staminale ematopoietica si

generano due linee:

• Linea linfoide (linfopoiesi): si generano i linfociti B, T, natural killer

• Linea mieloide (mielopoiesi): derivano i globuli rossi, le piastrine, i granulociti e i monociti

Dal midollo, le cellule migrano nel sangue ma mentre le cellule della linea mieloide rimangono nel

torrente (oppure, come nel caso dei macrofagi possono andare nei tessuti a svolgere la loro

funzione), quelle della linea mieloide si dirigono verso i linfonodi.

Un ruolo fondamentale di regolazione è svolto dalle citochine che in questo caso vengono

denominate CSF (fattori stimolanti la crescita). Difatti, le citochine stimolano specifiche

differenziazioni e regolano la migrazione delle cellule nei distretti: ad esempio, l’intereluchina-7

guida lo sviluppo dei linfociti B e T, GM-CSF promuove il differenziamento in granulociti e macrofagi,

l’eritropoietina in globuli rossi… Nel processo di maturazione le cellule esprimono via via marcatori

sempre più specifici che vengono riconosciuti da determinate citochine: in tal modo si verifica il

corretto sviluppo della cellula.

Timo

Il timo è un organo di piccole dimensioni costituito da due lobi presente nel mediastino anteriore

(parte mediana del torace). È molto sviluppato nei neonati ma subisce una forte involuzione fino a

scomparire quasi del tutto con la pubertà. La funzione principale di questo organo linfoide primario

è quella di consentire la maturazione dei linfociti T.

Ciascun lobo del timo è formato da una parte più esterna denominata corticale e una più interna

nota come midollare. I linfociti T raggiungono le cellule della corticale dove proliferano e maturano

grazie a varie citochine (come IL-7) e in seguito parte di essi (il 95% muore attraverso un processo

di selezione) migra nella zona midollare. In quest’ultima sede sono presenti cellule dendritiche,

macrofagi e i corpuscoli di Hassal. Questi sono delle strutture formate da cellule epiteliali

degenerate che si dispongono in modo concentrico. La loro funzione non è stata del tutto chiarita

ma si sa che sono fonte della citochina TSLP, la quale dirige la maturazione delle cellule dendritiche.

Inoltre, nella midollare sono presenti anche le cellule epiteliali della midollare timica che

riconoscono le cellule con gli antigeni self in modo tale che possano selezionarli negativamente e

quindi provocarne l’eliminazione.

Se il timo non è presente si sviluppa la sindrome di George in quanto si ha la mancata maturazione

dei linfociti T, che quindi non possono migrare e svolgere la loro funzione. Dunque, l’assenza del

timo determina un’alta suscettibilità alle infezioni nonché l’ipoplasia delle paratiroidi.

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Linfonodi

I linfonodi sono degli aggregati nodulari incapsulati localizzati lungo le vie linfatiche cui sono irrorati

dai vasi linfatici; nello specifico, quelli che si riversano nel linfonodo vengono detti afferenti, mentre

quelli che escono sono chiamati efferenti. La cavità del linfonodo che consente l’accesso dei vas i e

dei nervi è denominata ilo ed è presente a livello della corticale. Mentre gli antigeni arrivano al

linfonodo mediante i vasi linfatici afferenti, i linfociti giungono mediante le venule a endotelio alto.

Il liquido che viene trasportato dai vasi linfatici è chiamato linfa e drena dai tessuti ai linfonodi per

poi raggiungere la circolazione sanguigna. Quando la linfa passa attraverso i linfonodi le APC

interagiscono con gli antigeni in essa presenti.

Inoltre, possiedono dei seni, ossia delle cavità, denominate in base alla zona del linfonodo “seni

paracorticali” o “midollari”. Nei seni si concentrano i linfociti T mentre nella corticale sono presenti

i follicoli, ovvero degli aggregati di cellule in cui si concentrano i linfociti B. Vengono distinti follicoli

primari e secondari: nei primi sono presenti i linfociti maturi o naïve (quelli che ancora non hanno

incontrato l’antigene) mentre in quelli secondari si verifica la proliferazione dei linfociti B, per cui si

hanno anche dei cloni producenti anticorpi ad alta affinità.

È possibile riconoscere i due tip