Immunologia e Patologia

autoimmuni.

Ruolo dei linfociti T regolatori

La maggior parte dei linfociti T regolatori si sviluppa nel timo, ma possono originarsi anche negli organi linfoidi secondari. Questa classe di linfociti è perlopiù CD4+ ed esprimono alti livelli di CD25 (ossia il recettore alfa dell'IL-2) nonché il fattore trascrizionale FoxP3. Mutazioni a livello di questo fattore causano una malattia autoimmune sistemica denominata IPEX (Immune disregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-linked syndrome: disfunzione del sistema immunitario, poliendocrinopatia ed enteropatia legata al cromosoma X) in quanto è necessario per lo sviluppo e la funzionalità dei linfociti T regolatori nel mantenimento della tolleranza al self.

L'IL-2 da un lato promuove la risposta immunitaria stimolando la proliferazione dei linfociti T, dall'altro la inibisce mantenendo la funzionalità dei linfociti T regolatori. Anche il TGF-beta è fondamentale per la formattazione del testo fornito utilizzando tag html.

1. antigeni non proteici non sono riconosciuti dai linfociti T per cui devono indurre tolleranza nei linfociti B per evitare la produzione di autoanticorpi.
2. Tolleranza centrale e periferica dei linfociti B

Nel processo d'ipermutazione somatica dei geni delle immunoglobuline che si verifica nei centri germinativi, possono essere generati recettori che riconoscono antigeni self. L'interazione fra gli antigeni self nel midollo con i linfociti B determina la loro eliminazione o il cambio di specificità del recettore (editing).

3. Editing recettoriale:

alcuni linfociti B immaturi riconoscenti antigeni self possono esprimere nuovamente i geni RAG affinché abbia luogo nuovamente la ricombinazione VJ della catena leggera. Ciò è fondamentale perché si esprimano nuove catene leggere in modo tale che venga persa la specificità per il self.

4. Delezione:

può accadere che l'editing non si verifichi del tutto o comunque in maniera appropriata,

per cui i linfociti B esprimenti recettori ad alta affinità verso gli antigeni self li62legano ma muoiono per apoptosi. Inoltre, i linfociti B dei centri germinativi esprimono elevatilivelli di Fas per cui potrebbero essere uccisi dai linfociti T esprimenti FasL.

Anergia: in questo caso il linfocita B sopravvive ma la cellula diventa funzionalmente nonresponsiva in quanto viene ridotta l’espressione del suo recettore. Tuttavia, la mancanza distimoli di sopravvivenza ne può determinare la morte.

I linfociti B maturi che riconoscono antigeni self nei tessuti periferici possono andare incontro adapoptosi oppure non vengono attivati a causa dell’ingaggio dei recettori inibitori.

9.5 TOLLERANZA AI MICROBI COMMENSALI E AGLI ANTIGENI FETALI

Alcuni antigeni non appartengono all’organismo ma devono essere tollerati dal sistemaimmunitario: è il caso dei microbioti (cioè popolazioni di microbi commensali) e del feto.

Tolleranza ai microbi

commensali dell'intestino e della cute

Il numero di cellule batteriche supera di circa dieci volte quello delle cellule dell'organismo stesso: 14 si stima che i microbi siano presenti in un numero che ammonta a circa 10 unità. I microrganismi commensali che vivono in simbiosi con l'uomo svolgono numerose funzioni essenziali: favoriscono la digestione e l'assorbimento dei nutrienti, proteggono l'organismo da batteri o virus patogeni, producono sostanze benefiche come gli acidi grassi a catena corta… Pertanto i linfociti non devono assolutamente reagire contro questi. Ciò è possibile attraverso l'elevata presenza di linfociti T regolatori che producono l'IL-10 e dall'esposizione di recettori TLR da parte delle cellule dendritiche, i quali hanno una funzione inibitoria sui linfociti T.

Tolleranza agli antigeni fetali

Il feto esprime degli antigeni paterni che risultano non self per la madre, per cui è fondamentale

Le malattie autoimmunitarie sono caratterizzate dalla reazione del sistema immunitario nei confronti degli antigeni self, noti anche come autologhi. Queste patologie colpiscono attualmente il 2-5% della popolazione, ma si prevede che questo dato aumenterà. Le malattie autoimmunitarie possono interessare uno o pochi organi, in tal caso vengono definite organo-specifiche, oppure possono causare danni o manifestazioni diffuse, e in tal caso si parla di patologie sistemiche.

La patogenesi delle malattie autoimmunitarie è dovuta a una predisposizione genetica, in cui i geni della suscettibilità possono alterare i meccanismi di tolleranza, determinando la sopravvivenza o la riattivazione dei linfociti T o B autoreattivi. Inoltre, gli stimoli ambientali come le infezioni possono causare danni cellulari o tissutali, contribuendo alla comparsa delle malattie autoimmunitarie.

Infiammazioni con la possibilità di attivare i linfociti autoreattivi. L'eziologia precisa delle malattie autoimmuni non è ancora nota in quanto dipende da diversi fattori.

Fattori genetici

I fattori genetici hanno un ruolo decisivo nello sviluppo di risposte immunitarie: ciò è dimostrato dal fatto che i gemelli, soprattutto quelli omozigoti, hanno maggiori probabilità di sviluppare la stessa malattia. Inoltre, è stato osservato che vi sono diversi polimorfismi associati a patologie autoimmunitarie, in particolare questi sono direttamente coinvolti nelle risposte immunitarie. Tali polimorfismi sono spesso presenti anche in individui sani, per cui non possono essere utilizzati per fare diagnosi.

I principali loci genici coinvolti nelle malattie autoimmuni sono quelli dell'MHC: infatti, molte patologie autoimmuni sono associate alla presenza di particolari alleli MHC. Inoltre, è nota l'associazione tra gli alleli HLA (antigeni)

leucocitari umani) e patologie autoimmuni in quanto l'incidenza di una particolare malattia autoimmune è maggiore negli individui che ereditano un determinato allele HLA (la presenza di un particolare allele HLA aumenta il rischio dello sviluppo della patologia ma non ne è la causa: questo concetto è rafforzato dal fatto che la maggioranza dei soggetti ereditanti un certo HLA associato ad una patologia, non la sviluppa). Non è ancora chiaro come gli alleli MHC possano contribuire allo sviluppo di patologie ma, secondo alcune ipotesi, determinati alleli potrebbero essere particolarmente efficaci nel presentare peptidi self ai linfociti T autoreattivi oppure essere inefficienti nel presentare gli antigeni self nel timo (determinando quindi un deficit nella selezione negativa dei linfociti T).

Chiaramente, esistono anche altri polimorfismi di geni diversi da quelli HLA che sono associati allo sviluppo di diverse malattie autoimmuni. Alcune patologie si ereditano

in maniera mendeliana (anche se molto raramente) e sono causate da mutazioni di singoli geni con alta penetranza, ovvero inducono autoimmunità