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DIFFERENZIAZIONE IN PLASMACELLULE E CELLULE MEMORIA
Lo scopo della reazione del centro germinativo serve per aumentare l'ultima parte della risposta immunitaria primaria, formando plasmacellule e cellule memoria.
Le plasmacellule migrano nel midollo osseo, dove sopravvivono per un lungo periodo di tempo grazie ai segnali mandati dalle cellule stromali. Queste plasmacellule costituiscono una fonte di anticorpi ad alta affinità.
Le cellule memoria sono discendenti di lunga vita di cellule che sono state stimolate a proliferare nel centro germinativo. Queste cellule, però, si dividono molto lentamente o per nulla; esprimono Ig di superficie, ma non secernono anticorpi ad alto tasso.
Le cellule B memoria ereditano i cambiamenti genetici che sono avvenuti nei centri germinativi, comprese le mutazioni somatiche e lo scambio isotipico.
Quali sono i segnali che stimolano le cellule B a diventare cellule di memoria? Una possibilità...
è che i segnali derivino dalle FDC.
Un’altra possibilità è che l’affinità per l’antigene controlli la loro differenziazione: le cellule ad alta affinità sono preferenzialmente stimolate a diventare cellule di memoria, mentre quelle a bassa affinità vengono indirizzate verso diversi cicli di proliferazione, mutazione e selezione.
ANTIGENI TIMO INDIPENDENTI
Sebbene le risposte anticorpali contro antigeni proteici dipendano dalle cellule T adiuvanti, gli individui con deficienze di cellule T possono formare anticorpi contro molti batteri.
Queste risposte sono tipicamente stimolate da polimeri proteici o polisaccaridi: antigeni timo-indipendenti (TI).
Antigeni TI-1 possiedono la capacità intrinseca di indurre la proliferazione dei linfociti B.
A concentrazioni elevate, questi antigeni inducono la proliferazione e la maturazione delle cellule B senza restrizione per la specificità antigenica di queste cellule -> attivazione
policlonale.Uno di questi antigeni è la LPS che si lega alle proteine leganti la LPSe a CD14 e poi associa al recettore TLR-4.ANTIGENI TIMO INDIPENDENTI TI-1A basse concentrazioni, solo le cellule B i cui recettori legano gliantigeni TI-1 vengono attivate -> risposta anticorpale specifica.In vivo sarà più probabile che tali antigeni si trovino a basseconcentrazioni e quindi si svilupperà una risposta specifica.Il tempo di latenza di questa risposta sarà più breve poiché non vi è lanecessità di indurre l'attivazione e l'espansione clonale dei linfocitiT adiuvanti.Gli antigeni TI-1 non inducono scambio di classe, maturazione peraffinità o induzione di cellule B memoria, che richiedono l'interventodei linfociti T.ANTIGENI TIMO INDIPENDENTI TI-2La seconda categoria di antigeni timo-indipendenti è composta damolecole quali i polisaccaridi della capsula batterica che possiedonostrutture
ripetute: antigeni TI-2, che non possiedono la capacità di stimolare direttamente le cellule B. Mentre i TI-1 sono capaci di attivare i linfociti B maturi ed immaturi, i TI-2 possono attivare solo i linfociti B maturi. (I linfociti B immaturi sono inattivati da antigeni ripetuti -> anergia del neonato verso antigeni polisaccaridici). ANTIGENI TIMO INDIPENDENTI TI-2 La risposta verso antigeni TI-2 è tipica delle cellule B1 (o cellule BCD5) che comprende una sottopopolazione di cellule B: - compare per prima nell'ontogenesi - si replica autonomamente in cavità pleurica e peritoneale - richiede IL-10 per replicarsi e il fosfolipide fosfatidilcolina (si trova sulla superficie dei batteri che colonizzano l'intestino) - presenta restrizione della variabilità anticorpale - forse coinvolta nella risposta precoce, non adattativa, verso antigeni batterici comuni - produce IgM che normalmente circolano nel sangue: anticorpi naturali chelegano a bassa affinità sia antigeni batterici che quelliautologhi. ANTIGENI TIMO INDIPENDENTI TI-2
Gli antigeni TI-2 molto probabilmente agiscono tramite il legame contemporaneo di molte Ig di membrana del linfocita B maturo. Tuttavia, il legame contemporaneo di un numero troppo elevato di Ig di membrana rende le cellule B non responsive o anergiche-> la densità degli epitopi è cruciale per la risposta: una densità troppo bassa non è sufficiente per il legame contemporaneo di molte Ig di membrana -> non risposta una densità troppo alta -> anergia cellulare.
ANTIGENI TIMO INDIPENDENTI TI-2
Le cellule dendritiche possano contribuire alle risposte anticorpali dirette contro antigeni TI-2 attraverso il riconoscimento di antigeni da parte dei recettori del sistema innato e mediante la secrezione di citochine secrete come BAFF. Inoltre sembra che che le citochine secrete da alcune cellule T, T NK o NK possano influenzare l'isotipo degli anticorpi secreti.
dal momento che alcune di queste cellule hanno recettori che riconoscono alcuni polisaccaridi legati a molecole MHC non convenzionali quali CD1.ANTIGENI TIMO INDIPENDENTI TI-2
Le risposte delle cellule B agli antigeni TI-2 costituiscono una risposta precoce e protettiva diretta contro una categoria importante di microrganismi infettanti.
La maggior parte dei microrganismi extracellulari possiedono polisaccaridi della parete che li rende resistenti alla fagocitosi, mancata presentazione da parte dei macrofagi e assenza di induzione di risposte mediate da cellule T.
Gli anticorpi diretti contro i polisaccaridi potrebbero ricoprire questi batteri capsulati e stimolarne l'ingestione e la successiva distruzione. (I più comuni batteri capsulati sono i batteri piogeni)
ANTIGENI TIMO INDIPENDENTI TI-2
Sia anticorpi IgM che IgG sono indotti dagli antigeni TI-2.
Sembra che siano una componente essenziale nella risposta al polisaccaride della capsula di Hemophilus influenzae tipo b.
I pazienti
Portatori di una immunodeficienza, la sindrome di Wiskott-Aldrich, presentano una risposta scarsa contro gli antigeni proteici, ma nulla verso i polisaccaridi. Questi soggetti si ammalano di gravi infezioni causate da batteri extra-cellulari capsulati.
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