Immunologia

Immunologia

Argomenti

• Il sistema immunitario
• Le citochine
• Immunità naturale: fagocitosi e complemento
• La risposta infiammatoria
• Cenni sulle patologie infiammatorie croniche
• Immunità specifica: immunoglobuline e linfociti B - T, antigeni di istocompatibilità, cooperazione linfociti T e B
• Tolleranza immunologica

Immunità

Microrganismi saprotrofi impostano un rapporto di simbiosi come nella flora batterica (cute, intestino, ecc.). Microrganismi patogeni causano malattia a seguito dell'invasione e morte in certi casi. La patogenesi del danno prevede il rilascio di esotossine (scarlattina, difterite, tetano, colera, ecc.) o endotossine (sepsi, meningite, polmonite, tifo, dissenteria, peste) oppure prevedono loro stessi l'uccisione della cellula ospite (virus, batteri, protozoi).

L'immunità è fatta di barriere fisiche della pelle, annessi, secrezioni e mucose. Le barriere fisiche impediscono l'accesso ai patogeni e agenti potenzialmente dannosi, difesa al loro ingresso: mucose, pelle, ciglia, colpo di tosse rappresentano l'evento critico che permette il corretto funzionamento della risposta immunitaria. Presenza di fagociti che rimuovono scorie e patogeni. La sorveglianza immunologica distrugge le cellule anomale attraverso le cellule natural killer. Il sistema del complemento attacca e lisa le pareti cellulari, attrae i fagociti e stimola l'infiammazione.

Risposta infiammatoria

La risposta infiammatoria causa un aumento del flusso ematico, fagociti attivati, aumento permeabilità capillare, complemento attivato, aumento temperature, attivazione difese specifiche. Febbre: aumento temperatura oltre i 37 in risposta a patogeni che causa la loro inibizione e riduzione della durata delle infezioni.

La flogosi è l'infiammazione che si attiva a seguito di un danno tessutale, è una forma di espressione del tentativo di eliminare i microorganismi, cell morte, corpi estranei, cause di danno in generale. È una reazione del microcircolo caratterizzata da fuoriuscita di liquido e leucociti che si accumulano nel tessuto leso.

Infiammazione acuta e cronica

• Acuta: è una risposta immediata e precoce a uno stimolo lesivo, reazione vascolare e cellulare al danno tissutale. Si caratterizza per modificazioni vascolari, passaggio dei leucociti dal letto capillare al tessuto leso, migrazione dei leucociti all'interno del tessuto soggetto al processo flogistico, in seguito a stimoli chemiotattici. Queste fasi portano alla formazione di un essudato, cioè un fluido ricco di sostanze proteiche e cellule, con la finalità di contrastare, nell'area lesa, l'agente lesivo. Prevede accumulo di cellule prevalentemente granulociti neutrofili.
• Cronica: è diffusa-interstiziale come la fibrosi oppure localizzata come granulomi. Processo flogistico di lunga durata in cui coesistono l'infiammazione attiva, la distruzione tissutale e i tentativi di riparazione. Le infiammazioni croniche possono derivare da una persistenza degli antigeni flogogeni in seguito ad un'infiammazione acuta non completamente risolta, è possibile che tali agenti non siano raggiungibili da parte dei sistemi di difesa, oppure che le sostanze litiche non siano in grado di digerirli. Particolarmente coinvolti sono i macrofagi, plasmacellule e linfociti.

Immunità naturale e acquisita

L'immunità è una resistenza alle malattie portate da funghi, batteri, virus, tossine, inquinamento, parassiti. Si distingue in naturale (aspecifica) e acquisita, umorale o cellulare, immunizzazione attiva o passiva.

Quella naturale si mette in atto entro pochi minuti dall'aggressione ed è mediata fondamentalmente dalle cellule fagocitarie (monociti macrofagi, le cellule dendritiche e i granulociti polimorfonucleati, dalle cellule di citotossicità naturale NK) e da prodotti solubili, quali gli interferoni (IFN). Anche detta aspecifica, innata, ereditaria o costitutiva è un'immunità di tipo non specifico presente sin dalla nascita, ovvero nei soggetti il cui sistema immunitario non si è ancora sviluppato e non in grado di dare risposte specifiche e selettive agli agenti patogeni. Rappresenta la prima linea difensiva nei soggetti non immunizzati, il sistema di difesa più antico comune a tutti gli organismi pluricellulari, compresi gli insetti e le piante.

Questa prima linea difensiva dipende da barriere anatomiche, barriere fisiologiche (temperatura, pH), meccanismi di endocitosi e fagocitosi, barriere infiammatorie.

Quella specifica, adattativa o acquisita rappresenta l'insieme delle risposte di tipo specifico attivate dal sistema immunitario verso i microrganismi patogeni. Può essere acquisita in modo naturale e attivo (quando il sistema immunitario conserva il ricordo di malattie già avute), in modo naturale ma passivo (dovuta, ad esempio, ad anticorpi preformati di origine materna), in modo artificiale (mediante la somministrazione di vaccini e sieri).

In presenza di un microrganismo patogeno si basa sull'attivazione mirata dei linfociti B e T ed è caratterizzata dall'importante specificità dei recettori coinvolti (gli anticorpi nel caso dei linfociti B e il cosiddetto recettore delle cellule T, ovvero il T-cell receptor, nel caso dei linfociti T).

Le strategie attraverso cui opera sono due e collaborano strettamente tra loro: l'immunità umorale (ovvero per via ematica) e l'immunità cellulo-mediata. Nel primo caso a intervenire sono i linfociti B, che si attivano per produrre anticorpi con i quali debellare gli agenti infettivi. Nel secondo caso ad agire sono i linfociti T che si attivano per secernere alcune molecole infiammatorie, le citochine, e rivelando le loro proprietà citotossiche.

La memoria, ovvero la capacità di rispondere in modo più rapido ed efficace nei confronti di agenti infettivi già precedentemente incontrati, è una delle caratteristiche principali.

Le cellule immunitarie sono principalmente linfociti T e B, cellule accessorie come macrofagi e cellule dendritiche e cellule effettrici come macrofagi, granulociti, linfociti T e cell natural killer.

Ematopoiesi

L'ematopoiesi si riferisce alla formazione e alla maturazione degli elementi corpuscolati del sangue, ovvero il processo di produzione delle cellule del sangue. Ha luogo nel midollo rosso delle ossa e nel tessuto linfoide: questa cellula staminale pluripotente darà origine da una parte a una cellula staminale linfoide che genererà linfociti T e B, dall'altra parte a un mieloblasto monoblasto. Quest'ultimo a sua volta origina un eritroblasto basofilo (→ eritroblasto, eritrocita), megacariocita (→ trombocita), granulocita (→ monocita e neutrofilo), mielocita basofilo e uno eosinofilo.

Organi linfoidi

I organi linfoidi si dividono in:

• Primari: timo, midollo osseo
• Secondari: linfonodi, milza, tessuti linfoidi associati a mucose

Gli organi linfatici primari o centrali generano linfociti da cellule progenitrici immature. Il timo ed il midollo osseo costituiscono i principali organi linfoidi coinvolti nella produzione di tessuti linfocitari. Il midollo osseo è responsabile sia della creazione di cellule T che della produzione e la maturazione delle cellule B. Dal midollo osseo, le cellule B raggiungono il sistema circolatorio e viaggiano attraverso gli organi linfoidi secondari alla ricerca di agenti patogeni. Le cellule T, d'altra parte, passano dal midollo osseo al timo, dove si sviluppano ulteriormente, per poi unirsi alle cellule B in cerca di agenti patogeni. Il restante 95% di cellule T inizia un processo di apoptosi, una forma di morte cellulare programmata.

Gli organi linfatici secondari o periferici includono i linfonodi e la milza, mantengono i linfociti naive maturi e avviano la risposta immunitaria adattativa. Gli organi linfoidi periferici sono i siti dove i linfociti vengono attivati dagli antigeni. L'attivazione porta all'espansione clonale e alla maturazione dei linfociti, che entrano in circolo tra il sangue e gli organi linfoidi periferici fino a che non incontrano il loro antigene specifico. Il tessuto linfoide secondario fornisce l'ambiente adatto per interagire con i linfociti sia alle molecole endogene alterate che a quelle esogene. Si trova nei linfonodi, tonsille, placche di Peyer, milza, adenoidi e pelle.

Il tessuto linfatico terziario si occupa del trasferimento dei linfociti dal sangue alla linfa.

Midollo osseo

Globuli rossi, piastrine e la maggior parte dei leucociti sono prodotti nel midollo rosso, alcuni leucociti si sviluppano nel midollo giallo. Entrambi i tipi di midollo osseo contengono una grande quantità di vasi sanguigni. Quello rosso si trova principalmente nelle ossa piatte come il cranio, vertebre, scapole, e nel tessuto spugnoso delle epifisi delle ossa lunghe, come il femore e l'omero. Il midollo giallo si trova invece nella diafisi delle ossa lunghe. Nel caso di una grave emorragia, l'organismo è in grado di riconvertire il midollo giallo in quello rosso, al fine di incrementare la produzione delle cellule del sangue.

Lo stroma del midollo non è direttamente coinvolto nell'ematopoiesi, principalmente midollo giallo formato da fibre e cellule del reticolo che hanno lo scopo di sostegno della porzione ematopoietica del midollo, così come di produrre diversi fattori di accrescimento e sviluppo per l'attivazione delle cellule progenitrici prodotte nella parte ematopoietica. Le cellule che costituiscono lo stroma sono fibroblasti, macrofagi, adipociti, osteoblasti e cellule endoteliali che formano i vasi sanguigni.

Il midollo osseo contiene tre tipi di cellule staminali:

• Cellule staminali ematopoietiche: danno origine a 3 classi di cellule sanguigne che si trovano nella circolazione: leucociti (globuli bianchi), eritrociti (globuli rossi) e trombociti (piastrine).
• Cellule staminali mesenchimali (contenute nello stroma): si trovano disposte in schiere attorno al seno centrale del midollo osseo. Sono cellule multipotenti che hanno la capacità di differenziarsi in osteoblasti, condrociti, miociti, e molti altri tipi di cellule.

Il timo

Situato nel mediastino anteriore e per una piccola parte nel collo, ha una forma a piramide quadrangolare. È costituito da due lobi di uguale struttura e presenta un parenchima circondato da una capsula connettivale. Ogni lobo è costituito da una sostanza midollare interna che forma un cordone unico che si espande in una serie di lobuli intorno ai quali si dispone la sostanza corticale. I lobi sono inoltre avvolti da una capsula che invia sepimenti, i setti interlobulari, da cui si staccano setti minori che dividono la corticale dei lobuli in lobulini. Ogni lobulo, quindi, risulta essere formato da una zona midollare interna e una zona corticale esterna. La zona corticale e midollare sono ben distinguibili grazie alla colorabilità che risulta più scura nella corticale per via della diversa quantità dei tipi cellulari presenti.

I corpuscoli di Hassal sono di forma irregolare, spesso tondeggiante. La struttura interna dei corpuscoli è a carattere lamellare, con strati otticamente vuoti che si alternano a citoplasma di cellule epiteliali ricco di cheratina mentre le cellule più centrali sono cheratinizzate, calcificate.

La milza

È l'organo linfoide più grande, pieno cioè parenchimatoso. A differenza di altri organi linfoidi secondari, essa è collegata con sistema circolatorio per mezzo di vasi sanguigni e non linfatici. La milza è costituita da una capsula esterna fatta di tessuto connettivo denso, con una bassa percentuale di tessuto muscolare liscio quindi incapace di garantire una contrazione. Dalla capsula originano numerose trabecole che si arrestano quasi subito non portando ad una suddivisione lobare dell'organo e nelle quali passano i vasi arteriosi prima di approfondirsi nel parenchima. La maggior parte della polpa splenica è formata da polpa rossa, chiamata così per il ricco apporto sanguigno e dalla polpa bianca, la parte linfoide della milza.

Linfonodo

Il linfonodo, in qualità di organo pieno presenta una capsula, uno stroma reticolare e un parenchima formato da tessuto linfoide. La capsula si presenta come un rivestimento di tessuto connettivo denso formato da fibre collagene. Costituisce un'estesa superficie convessa che lungo un margine si approfonda per formare l'ilo da cui emerge l'unico vaso linfatico efferente, i vasi sanguigni e i nervi. La capsula invia trabecole all'interno lungo cui la linfa penetra nell'organo. In particolare allo sbocco dei vasi afferenti l'avventizia di questi ultimi continua con la capsula, mentre l'endotelio continua con il connettivo del seno sottocapsulare, uno spazio entro cui si riversa la linfa che proviene dai vasi e che contiene, nelle sue pareti, diversi macrofagi. La capsula invia poi dei sepimenti all'interno del parenchima dividendo la regione corticale in logge corticali che confluiscono poi in un'area midollare.

Lo stroma reticolare si organizza in una rete di fibre nello spazio delimitato dalla capsula e dalle trabecole a cui aderiscono le cellule che producono le fibre stesse: le cellule reticolari o fibroblasti reticolari. Tali cellule (dette anche Fibroblastic Reticular Cells, FRC) si organizzano a formare queste trabecole chiamate condotti FRC. Contiene linfociti T, B e cellule dendritiche.

Intestino e sistema immunitario

L'intestino può essere considerato parte del sistema immunitario con i suoi miliardi di microrganismi e produzione di cellule immunitarie (60-70% del sistema). A livello intestinale, infatti, sono presenti sistemi immunitari di tipo innato (o aspecifico) e adattivo (o specifico) che garantiscono una corretta risposta della mucosa intestinale in seguito all'ingresso di tutto ciò che viene riconosciuto come estraneo e pericoloso.

Il GALT ossia tessuto linfoide associato all'intestino è formato da cellule della difesa, come ad esempio linfociti, cellule dendritiche e macrofagi aggregate e organizzate per garantire l'attivazione di una risposta immunitaria quando necessario. All'interno delle placche di Peyer abbondano linfociti B e altre cellule APC (cellule presentanti l'antigene, come i macrofagi e le cellule dendritiche) che hanno il compito di riconoscere le molecole estranee ed elaborarle in modo da attivare i linfociti, particolarmente abili nell'eliminare la minaccia e nell'attivare la produzione di anticorpi.

Vaccini e produzione naturale di anticorpi - Immunità attiva

Le natural killer condividono alcuni meccanismi di azione con i linfociti T citotossici, fase transizione tra immunità adattativa e aspecifica ma rimangono nell'immunità naturale risposta aspecifica attivata da uno stimolo. Un antigene attiva specificamente un linfocita - risposta adattativa peculiare dei vertebrati.

Infiammazione e risposta immunitaria sono la stessa cosa? Processi diversi che condividono le stesse cellule (macrofagi e granulociti). La risposta immunitaria è attivata da un agente che attacca l'organismo dall'esterno, costituisce una difesa nei confronti di qualcosa che arriva dall'esterno - il sistema immunitario è in grado di distinguere ciò che è proprio self dal non self. Possono esserci degli errori e conseguenti malattie. La risposta infiammatoria invece si attiva ogni volta che si produce un'alterazione a livello di un tessuto a seguito agente esterno ma anche per qualcosa interno all'organismo. Reazione fisiologica a una modificazione locale di un tessuto con lo scopo di eliminare la cosa qualsiasi cosa essa sia.

Citochine

La risposta immunitaria e infiammatoria dipendono da diversi tipi cellulari. Uno dei sistemi di comunicazione tra questi diversi tipi è fatta di mediatori solubili o di membrana che quindi troviamo nei fluidi biologici - le citochine "cellule che mediano la comunicazione di cellule di tipo diverso".

Le citochine sono molecole prodotte da vari tipi di cellule e secrete nel mezzo circostante per brevi periodi a basse concentrazioni in risposta a uno stimolo, e inducono nuove attività come crescita, differenziamento e morte. La loro azione di solito è locale, ma talvolta può manifestarsi su tutto l'organismo - quindi possono avere un effetto autocrino (modificando il comportamento della stessa cellula che l'ha secreta), paracrino-iustacrina (modificano il comportamento di cellule adiacenti). Alcune citochine possono invece agire in modo endocrino, modificando il comportamento di cellule molto distanti da loro.

Tra queste le chemochine la cui funzione è quella di mediare la chemiotassi - movimento cellulare che si basa sul gradiente chimico - quindi l'attivazione e reclutamento dei leucociti nei siti di flogosi, anche se alcune di esse svolgono e vengono prodotte in assenza di infiammazione o infezione per regolare il traffico dei leucociti nell'organismo.

Ematopoietine che includono diversi fattori di crescita come l'eritropoietina e interleuchine.

TNF - tumor necrosis factor - prodotta principalmente dai macrofagi e coinvolta nell'infiammazione sistemica, è membro di un gruppo di citochine che stimolano la reazione della fase acuta. È in grado di indurre febbre, apoptosi e infiammazione, di inibire la carcinogenesi e la replicazione virale e di rispondere in caso di sepsi (disfunzione d'organo) attraverso la produzione cellulare di IL-1 e IL-6 (interleuchine da 1-36).

Veicolano le informazioni attivando vie di segnalazione: l'informazione deve arrivare in momenti e in punti precisi quindi devono essere attivate solo per brevi periodi, solo quando necessarie, quindi ci sono stimoli che determinano la produzione, altri che ne garantiscono il rilascio. Ovviamente devono essere presenti recettori specifici che consentano la segnalazione a cascata. La loro attività biologica è strettamente controllata perché la stessa citochina può agire in maniera diversa su diversi o lo stesso bersaglio cellulare.