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IPERMUTAZIONE SOMATICA

L’ipermutazione somatica ha luogo quando la risposta delle cellule B

all’antigene si avvale dei segnali delle cellule T attivate.

Coinvolge solo la regione V e non la regione C delle Ig, e nessun altro

dei geni espressi dalle cellule B.

Le mutazioni che alterano le sequenze aminoacidiche nelle parti

conservate modificheranno la struttura di base e quindi verranno

selezionate negativamente.

Invece le mutazioni che saranno selezionate positivamente perché

risultano in una maggiore affinità per l’antigene, sono quelle che

alterano le sequenze aminoacidiche delle regioni CDR.

IL RIARRANGIAMENTO DEI GENI PER I

RECETTORI DELLE CELLULE T

I loci per il recettore delle cellule T sono formati da gruppi di

segmenti, così come i loci per le catene pesanti e leggere delle Ig.

Il locus TCRα sul cromosoma 14, allo stesso modo dei loci per le

catene leggere, contiene segmenti genici V e J.

Il locus TCRβ sul cromosoma 7, come quello per le catene pesanti,

contiene i segmenti genici D in aggiunta ai segmenti genici V e J.

IL RIARRANGIAMENTO DEI GENI PER I

RECETTORI DELLE CELLULE T

Una delle differenze più importanti fra i geni delle Ig e quelli del

TCR risiede nel numero di geni che codificano la regione C.

Le regioni C nei loci TCR sono molto più semplici di quelle nel

locus per le catene pesanti delle Ig. C’è un solo gene Cα e, sebbene,

vi siano due geni Cβ, essi sono largamente omologhi e non vi è

nessuna differenza funzionale tra i loro prodotti.

I geni per la regione C del recettore T codificano solo polipeptidi

transmembrana. Le funzioni effettrici delle cellule T dipendono dal

contatto cellula-cellula.

Al contrario, le funzioni effettrici delle cellule B dipendono dagli

anticorpi secreti che devono le loro proprietà ai differenti isotipi della

regione C della catena pesante.

IL RIARRANGIAMENTO DEI GENI PER I

RECETTORI DELLE CELLULE T

Un’altra differenza tra i TCR e le Ig risiede nella diversa natura

dei loro ligandi.

I siti di legame per l’antigene delle Ig devono adattarsi alla superficie

di un numero quasi illimitato di antigeni.

Al contrario, il ligando di un recettore T è sempre un peptide legato ad

una molecola MHC.

Da ciò l’ipotesi che i siti di riconoscimento dell’antigene sui TCR

dovrebbero possedere meno varianti strutturali, con gran parte della

variabilità focalizzata all’interno del sito di legame per il

peptide antigenico.

INTERAZIONE DEL TCR CON IL PEPTIDE LEGATO A MHC

IL RIARRANGIAMENTO DEI GENI PER I

RECETTORI DELLE CELLULE T

I loci per il recettore delle cellule T hanno circa lo stesso numero di

segmenti genici V che hanno i loci per le Ig, ma solo le cellule B

diversificano i geni riarrangiati per ipermutazione somatica.

Quindi la variabilità delle anse CDR1 e CDR2 sarà molto maggiore

fra le molecole anticorpali che non fra i recettori delle cellule T.

Questo concorda con il fatto che le anse CDR1 e CDR2 del recettore

T prendono contatto con la molecola MHC che è relativamente meno

variabile rispetto al peptide.

IL RIARRANGIAMENTO DEI GENI PER I

RECETTORI DELLE CELLULE T

La variabilità della struttura dei recettori T è soprattutto imputabile

alla diversità combinatoria e giunzionale.

Il locus TCRα contiene molti più segmenti genici J dei loci delle catene

leggere delle Ig. Quindi la parte centrale del recettore sarà altamente

variabile, mentre la periferia sarà soggetta ad una minore diversità.

Nelle cellule T, i nucleotidi vengono aggiunti a tutte le giunzioni V e

J dei geni TCRα riarrangiati, mentre solo la metà delle giunzioni V-J

dei geni per le catene leggere sono modificate dall’aggiunta di

nucleotidi. δ γ

I LOCI PER LE CATENE E

L’organizzazione dei loci TCRδ e TCRγ assomiglia a quella dei loci

β,

e ma con differenze importanti. δ

L’insieme dei segmenti genici che codificano per la catena è

α,

contenuto all’interno del locus tra i segmenti genici V e J. α β,

I loci TCRδ e TCRγ hanno meno segmenti genici sia dei loci e

sia di qualunque locus delle Ig.

γ δ

La diversità delle catene e risiede nella regione di giunzione, che

compensa il piccolo numero di segmenti genici V. δ γ

ORGANIZZAZIONE DEI LOCI PER LE CATENE E

δ γ

I LOCI PER LE CATENE E

Il riarrangiamento dei

α

geni V nel locus

porterà alla delezione

δ.

del locus

IPERMUTAZIONE SOMATICA E TCR

Nella generazione della variabilità degli anticorpi, l’ipermutazione

somatica aumenta la variabilità di tutte tre le CDR di entrambe le

catene delle Ig.

Nei geni dei recettori T non si ha ipermutazione somatica, quindi la

variabilità delle regioni CDR1 e CDR2 è limitata a quella dei

segmenti genici V nella conformazione germinale.

Tutta la diversità tra i recettori T si genera durante il riarrangiamento

e di conseguenza è dovuta alle regioni CDR3.

IPERMUTAZIONE SOMATICA E TCR

Il ruolo principale delle cellule T è di stimolare entrambe le risposte

immunitarie, umorale e cellulare, ed è quindi fondamentale che le

cellule T non reagiscano contro proteine proprie.

Non solo durante lo sviluppo intratimico le cellule T autoreattive

vengono eliminate, ma la mancanza di ipermutazione somatica

permette di evitare che nel corso della vita compaiono dei mutanti

somatici che riconoscano il self.

Qualora dovesse generarsi un clone di cellule B in grado di reagire

contro il self, in circostanze normali non sarebbe in grado di produrre

anticorpi specifici, in quanto mancherebbero le cellule T autoreattive

capaci di cooperare per la risposta.

VARIAZIONI STRUTTURALI DELLE REGIONI

COSTANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE

che determinano la classe o isotipo dell’anticorpo,

Le regioni C

H

e quindi le sue funzioni effettrici, sono codificate da geni separati a

valle dei geni V nel locus delle catene pesanti.

Inizialmente viene espresso, in associazione col gene V, solo il primo

di questi geni, il gene C . Durante la risposta anticorpale, le cellule B

µ

possono però esprimere un diverso gene C , grazie a un processo di

H

ricombinazione noto come cambio dell’isotipo.

Lo splicing alternativo permette, per ciascun isotipo, la produzione

della forma legata alla membrana o di quella secreta, e anche la

contemporanea produzione di IgM e IgD di superficie nei linfociti B

maturi ma che non hanno ancora incontrato l’antigene (B naive).

VARIAZIONI STRUTTURALI DELLE REGIONI

COSTANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE

Questi meccanismi generano una variabilità strutturale delle Ig,

mentre questo non avviene per i geni del recettore delle cellule T.

Le Ig funzionano sotto forma di molecole solubili che devono sia

legare l’antigene sia reclutare una serie di cellule effettrici e di

molecole con cui interagire in modo appropriato.

Il recettore delle cellule T funziona solo da recettore legato alla

membrana che deve attivare la giusta risposta cellulare.

VARIAZIONI STRUTTURALI DELLE REGIONI

COSTANTI DELLE IMMUNOGLOBULINE

LA REGIONE C DELL IG E LA LORO SPECIALIZZAZIONE

FUNZIONALE

Le regioni C delle Ig hanno tre funzioni principali.

1) Le porzioni Fc dei diversi isotipi sono riconosciute da recettori

specifici posti sulle cellule immunitarie effettrici.

Le porzioni Fc delle IgG1 e IgG3 sono riconosciute da recettori per

l’Fc presenti su macrofagi e neutrofili.

L’Fc delle IgE si lega ad alta affinità con il recettore Fc presente sui

mastociti, basofili ed eosinofili attivati.

2) Le porzioni Fc dei complessi antigene:anticorpo possono legare il

complemento.

LA REGIONE C DELL IG E LA LORO SPECIALIZZAZIONE

FUNZIONALE

3) L’Fc può localizzare gli anticorpi in siti in cui non potrebbero

arrivare senza un meccanismo di trasporto attivo.

Si tratta, nel caso delle IgA, delle secrezioni mucose, delle lacrime e del

latte; nel caso del IgG del sangue fetale per trasferimento dalla madre.

Questo trasferimento si attua mediante il legame a recettori.

LE CELLULE B MATURE NAIVE ESPRIMONO SIA

IgM SIA IgD SULLA LORO SUPERFICIE

Sulla superficie dei linfociti B maturi, le IgD sono coespresse con le

IgM.

Le cellule B che esprimono le IgM e le IgD non sono ancora andate

incontro al cambio di isotipo che comporta un cambiamento irreversibile

nel DNA. Invece producono un lungo trascritto che viene tagliato e

riunito in modo diverso per formare due diverse molecole di mRNA.

µ

L’esone VDJ è o legato a C per sintetizzare una catena pesante

µ δ.

oppure a C in modo da codificare una catena pesante

δ µ

Le cellule B immature fanno soprattutto trascritti mentre quando

δ µ

e pochi trascritti .

maturano formano principalmente la forma

LA COESPRESSIONE DI IgM E IgD E’

CONTROLLATA A LIVELLO DI MATURAZIONE DEL RNA

FORME SECRETE E DI MEMBRANA DELLE IG

Inizialmente tutte le cellule B esprimono sulla membrana le IgM.

Dopo la stimolazione antigenica, verranno prodotte sia cellule che

diventeranno plasmacellule secernenti IgM sia cellule che andranno

incontro al cambio di isotipo. Queste ultime poi passeranno a produrre

la forma secreta del nuovo isotipo anticorpale.

La sintesi delle due fome delle Ig è ottenuta attraverso la maturazione

di due forme alternative di mRNA.

FORME SECRETE E DI MEMBRANA DELLE IG

IgM di membrana

Cellule B immature:

Cellue B mature naive: coespressione di IgM e IgD di membrana

Cellue B attivate: cambio di isotipo e secrezione delle Ig

Una cellula B attivata smette di coesprimere IgM e IgD perché

µ δ

le sequenze e sono state rimosse per il cambio dell’isotipo

oppure, in caso di plasmacellule IgM secernenti, la trascrizione sotto

il controllo del promotore V non prosegue oltre l’esone C .

µ

H

IgM E IgA POSSONO FORMARE DEI POLIMERI

Le regioni C delle IgM e delle IgA possiedono una “coda” di 18

aminoacidi che contiene una cisteina indispensabile per la

polimerizzazione.

Una catena polipetidica indipendente, chiamata catena J, catalizza

la polimerizzazione legandosi alla cisteina della coda.


PAGINE

64

PESO

1.97 MB

AUTORE

kalamaj

PUBBLICATO

+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Immunologia sui seguenti argomenti: il riarrangiamento dei locus genici delle catene leggere e pesanti delle immunoglobuline è alla base della variabilità e specificità del recettore BCR espresso sui linfociti B; ricombinazione o riarrangiamento V – D – J; organizzazione dei loci genici delle immunoglobuline; proteine che regolano il riarrangiamento VDJ.


DETTAGLI
Esame: Immunologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Conese Massimo.

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