Immunologia

IMMUNOLOGIA

CLAUDIO GRABMIRI GEN 2007

IMMUNOLOGIA

L'immunità è, storicamente, la protezione dalla malattia infettiva.

Il sistema immunitario, data la specifici organi, cellule e molecole solubili, ha la funzione di difendere l'organismo da agenti che possono danneggiarlo.

• La funzione fisiologica del S.Imm. è quella di proteggere da agenti infettivi, ma, di fatto, esso agisce anche contro sostanze di natura non infettiva, cellule danneggiate (ex. tumorali) o loro prodotti.
• Quindi, in generale il sistema immunitario è in grado di discriminare il self dal non self o dal self trasformato (o self alterato). È inoltre capace di tollerare il self e di reagire solo contro il nonself o l'altered-self.

La risposta immunitaria è l'azione coordinata dei componenti del sistema immunitario al contatto o in presenza di sostanze estranee. Esistono due tipologie di risposte immunitarie:

• Immunità Innata (o naturale, o nativa) Sfrutta meccanismi di azione indipendenti dalla natura del patogeno. Si attiva molto rapidamente (minuti, ore...), ma limita l'infezione, senza eliminarla. Attiva e assiste l'immunità adattativa.
• Immunità Adattativa (o specifica, o acquisita) Interviene tardivamente, con meccanismi dipendenti dalla natura del patogeno. Elimina l'infezione e conferisce protezione da attacchi futuri.

Sebbene le risposte immunitarie sfruttino meccanismi integrati e reciprocamente connessi, i componenti fisici dell'immunità permettono di classificare questa in:

• Immunità Umorale → Mediata da molecole solubili nei fluidi biologici (→ Ab)
• Immunità Cellulare → Mediata da cellule, fisse o in movimento nei fluidi (→ Linfociti, granulociti, monociti, mastociti, etc.)

PANORAMICA SULL'IMMUNITÀ ADATTATIVA

Le cellule dell'immunità adattativa riconoscono con specificità il NONSELF o il SELF alterato. Si tratta di linfociti B e T.

Linfociti T e B, maturazione e recettori

I linfociti derivano dalle HSC midollari, e maturano negli organi linfoidi primari (o generativi): midollo osseo per i precursori e per i linfociti B (B=Bone marrow), timo per i linfociti T (T=Timono). I linfociti sono prodotti in circolo vergini, o naïve, e durante i 4-5 gg della maturazione hanno acquisito la specificità recettoriale:

• I linfociti esprimono recettori di membrana in grado di discriminare le sottili differenze tra determinanti antigenici in uno spettro di 10⁷÷10⁹ determinanti (o epitopi). Si parla di diversificazione.
• Ogni linfocito, per ragioni molecolari, esprime un solo tipo di recettore per l'antigene, e sempre differente da quello degli altri linfociti. L'insieme dei recettori per l'antigene di tutti i cloni linfocitari (sia B che T) è detto repertorio linfocitario.

I linfociti naïve vengono rilasciati in circolo e raggiungono gli organi linfoidi secondari (linfonodi, milza), a livello dei quali si instaura un "ricircolo" dei linfociti tra l'organo linfoide e il flusso ematico.

• A livello degli organi linfoidi secondari avviene il contatto tra linfociti e antigene, presentato dalle cellule APC; il legame specifico antigene/recettore per l'antigene determina la selezione e l'espansione clonale del clone linfocitario coinvolto. Questo attivazione e i processi conseguenti sono descritti dopo.

I recettori per l'antigene dei linfociti B sono i BCR (B cell Receptors). Possiedono 4 catene polipeptidiche, raggruppate a coppie. Per ciascuna delle due coppie c'è una catena pesante e una leggera. La ciascuna catena pesante possiede una regione variabile, N-terminale (di legame all'antigene), e una regione costante (C-terminale). Le regioni costanti delle catene pesanti hanno, terminando, delle sequenze transmembrana. Che macronno il BCR di linfocito B. I BCR possono riconoscere l'antigene in forma nativa (a differenza dei TCR → vedi)

Funzioni dei Treg.

In generale la sottopopolazione dei T regolatori inibisce la risposta immunitaria, controbilanciando gli effetti stimolatori dei Th.

Il bilanciamento tra azione positiva dei Th e negativa dei Treg è alla base dell'omeostasi immunitaria.

Carense di Treg portano a vari problemi, come le autoimmunità e le allergie.

Queste disregolazioni patologiche sono oggi intensamente studiate.

Da qui in poi vengono presentati in dettaglio i maggiori processi molecolari e cellulari delle risposte immunitarie.

NB le forme e i codici cromatici usati nella parte introduttiva sono diversi da quelli che seguono.

Tali processi sono presentati nel seguente ordine logico:

1. Generalità su citochine, organi linfoidi e traffico leucocitario
2. Recettori dell’immunità innata e complemento
3. Antigeni e loro presentazione su MHC
4. Sviluppo, attivazione e attività dei linfociti T
5. Sviluppo, attivazione e attività dei linfociti B
6. Immunoglobuline
7. Cellule NK
8. Anticorpi monoclonali, vaccini.

• TGF-β

Il TGF-β (Fattore trasformatore di crescita β) è prodotto prev. da T e macrofagi, e ha effetti di controllo negativo su sviluppo e funzioni di B, T e macrofagi, ma la sua azione è molto diversificata a secondo della quantità e dei tempi coinvolti.

• LT

La LT (Linfotossina) è prodotta da TH e5 ed è importante nell'organogenesi degli organi linfatici (inclini i NALT).

• Chemiochine

Le chemiochine sono una vasta famiglia di citochine in grado di indurre chemiotassi nelle cellule immunitarie e non solo.

• Vengono prodotte da leucociti, cellule stromali (di endoteli, fibroblasti, osteoblasti) e anche da cellule epiteli ale trasformate o infiammate.
• Una volta secrete vengono in genere immobilizzate e protette sui gag's (glicosaminoglicani) della matrice extracellulare.

Possono essere sia costitutive, omeostatiche (ex. CCL15, CCL14, CX3CL1, CCL27...) [regolano il normale traffico leucocitario] che inducibili (ex. CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, Cxcl5,...) [sono prodotte in risposta a stati infiammatori], e mediano processi molto eterogenei:

• Regolazione del traffico leucocitario (→vedi)
• Sviluppo di sistemi emopoietici e nervoso
• Regolazione dell'angiogenesi
• Progressione tumorale e diffusione di metastasi
• Infezione da HIV

Le chimiochine, dopo essere state recepite dai recettori GPCR's dei bersagli, inducono principalmente:

• Migrazione della cellula bersaglio in direzione del gradiente chemiotattico
• Aumento della funzione adesiva delle cellule bersaglio, mediante attivazione dei recettori integrinici (legame di proteine della matrice extracellulare sugli endoteli, prev.)

In alcune circostanze, inoltre, hanno anche effetti non puramente chemiotattici: possono far proliferare i bersagli, attivare, potenziare i sistemi recettoriali, indurre a rilasciare citochine.

Molecole di adesione

Le molecole per l'adesione intercellulare sono coinvolte nel mediare il rallentamento e la direzionabilità del leucocita, oltre che in molte interazioni tra le cellule immunitarie (es. attività T). Sono prev. le selectine e le integrine.

Selectine

Sono glicoproteine di membrana, monomeriche, della famiglia delle lectine Ca²⁺ dipendenti. In generale legano proteine muciniche molto glicosilate e sLeX (sialil-Lewis x), sulla superficie delle e.b. e/o ep.! Le selectine sono di 3 tipi:

1. L-Selectina [Leucociti]
   • Molto corta; liga:
   • Ligandi: l. addressesi vascolari (Madcam-1)l x homing linfocito
   • Glycam-4, CD34l x homing costitutivo
2. E-Selectina [Endotelio]
   • Di lunghezza media, è espressa sull'endotelio dove occorre l'extravasazione
   • Lega glicoproteine eucocitarie (sLeX e PSGL-1)
3. P-Selectina [Endotelio, piastrine]
   • Molto lunga; è espressa da endoteli infiammati e piastrine sul sito di flogosi,
   • Lega gli stessi ligandi di E-Sel.

Le selectine agiscono nella prima fase dell'extravasazione: contattando i loro ligandi associati a endoteli, rallentano il leucocita e favorendone il contatto con le integrine.

Integrine

Sono proteine di membrana leucocitarie, di 2 tipi principali:

1. LFA-1
   • [Monociti, T, macrofagi, neutrofili, DC, NK]
   • Ha struttura α_Lβ₂, lega ICAM-1 e ICAM-2, espresse risp. su leucociti/endotelo attivato e nell'endotelio a riposo. NB LFA-1 leucocitaria aumenta affinità e avidità in seguito a stimolazione del linfocita da chemokine (es.cell. attiv. T)
2. VLA-4 [Come LFA-4]
   • Ha struttura α₄β₁ lega VCAM-1 (sull'endotelio attivato)