Immunologia - malattie da immunodeficienza congenita

L'Agammaglobulinemia di Bruton legata al cromosoma X (XLA)

L'Agammaglobulinemia di Bruton legata al cromosoma X (XLA) è stata la prima immunodeficienza ereditaria descritta nel 1952. Colpisce soggetti di sesso maschile ed è una delle forme più frequenti di immunodeficienza primaria.

L'XLA è causata da una delezione o mutazione del gene che codifica per l'enzima tirosin-chinasi di Bruton (Btk), normalmente espresso nei neutrofili e nei linfociti B. La Btk è coinvolta nella trasduzione del segnale del recettore pre-B (pre-BCR), necessario per la sopravvivenza e la differenziazione dei linfociti pre-B.

Nell'XLA si osserva un blocco del processo di maturazione dei linfociti B nello stadio di linfocita pre-B, con conseguente assenza totale di linfociti B nel sangue periferico e nei tessuti linfoidi, mancato sviluppo dei centri germinativi nei linfonodi e assenza delle plasmacellule nei tessuti.

I livelli sierici di immunoglobuline (Ig) sono molto bassi o indosabili nel paziente affetto da XLA, a causa della mancata produzione di anticorpi da parte dei linfociti B.

Deficit dei linfociti T: deficit della presentazione dell'Ag ad opera dei linfociti B, forse dovuto a linfociti T assenti.

La terapia si basa sull'infusione settimanale o mensile di immunoglobuline preformati (Ab) per evitare la comparsa delle complicanze infettive (immunità passiva).

Deficit selettivo di IgA: rappresenta il blocco della differenziazione dei linfociti B in plasmacellule, dovuto a deficit di IgA a livello delle mucose.

È asintomatica nella maggior parte dei casi, ma spesso si manifesta con infezioni respiratorie e gastroenteriche sporadiche, alcune volte gravi. Può causare danni irreversibili e essere associata a manifestazioni autoimmunitarie.

Inoltre, il deficit della differenziazione dei linfociti B può causare la comparsa dell'Immunodeficienza comune variabile (CVID), così chiamata perché caratterizzata da deficit di anticorpi e meccanismi immunitari.

patogenetici e quadro clinico estremamente variabili, infatti oltre al esuscettibilità alle infezioni manifestazioni autoimmuni, possono essere caratterizzate da comeneoplasieanemia perniciosa anemia emolitica artrite reumatoidel', e, fino alla comparsa di .mutazione del gene che codifica per laimmunodeficienza comune variabileL' causata è dallaproteina transmembrana TACI (Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophilinrecettore citochina BAFF secretaligand Interactor) che funge da per la (B cell Activating Factor)dalle cellule dendritiche fornisce i segnali di costimolazione e sopravvivenza dei linfocitie cheB non si verifica in questa malattiastimola lo scambio di classe, in particolare, cosa che, infattilivelli normali di linfociti B in circolo plasmacellule sono assenti neiil pz presenta mentre letessuti periferici bassi livelli o assenza di IgM, IgG e IgAcon .Difetti dei Linfociti T SindromeI deficit anticorpali possono esseree dovuti a

come nel caso dell'anormale maturazione dei linfociti T e B deficit da Iper-IgM (rara) in cui si ha una produzione elevata di IgM, mentre si ha un deficit delle funzioni delle cellule T che alterano i processi di scambio isotipico e di ipermutazione somatiche nei linfociti B, livelli alti di IgM e produzione scarsa degli altri isotipi, con conseguente suscettibilità alle infezioni da batteri extracellulari. Si distinguono 2 varianti della sindrome da iper-IgM. Le mutazioni del Sindrome da Iper-IgM di tipo 1 sono legate all'X. La forma più comune è la causata da mutazioni del gene che codifica per il ligando di CD40, per cui in tal caso non si ha l'interazione tra il CD40L espresso dai linfociti T helper e il recettore CD40 espresso sui linfociti B, per cui si ha un deficit della proliferazione dei linfociti B, assenza dei centri germinativi, inibizione dello scambio di classe verso IgG, IgA e IgE, aumento compensatorio di IgM circolanti e suscettibilità alle infezioni assenti, che sono mediate da IgG, IgA e IgE, con suscettibilità alle infezioni.

infezioni da patogeni extracellulari. Non si ha il legame con CD40 espresso sui macrofagi deficit della risposta. Inoltre, con conseguente immunitaria cellulo-mediata > della suscettibilità nei confronti di vari patogeni intracellulari, come Pneumocystis carinii normalmente viene eliminato dai macrofagi. Sindrome da Iper-IgM a trasmissione AR esiste anche una rara dovuta a: mutazione del gene che codifica per CD40. mutazione del gene che codifica per NEMO IKK γ (NFkB essential modulator) o (Inhibitor of kBKinase γ) con deficit della trasduzione del segnale generato dai recettori TLR deficit dell’attivazione del fattore di trascrizione NFkB displasia ipoidrotica responsabile dellamalattia ereditaria recessiva X-ectodermica associata a immunodeficienza (EDA-ID) linked differenziazione delle strutture di origine ectodermica assenza delle caratterizzata della, ghiandole sudoripare anomalie dello sviluppo dei capelli e dei denti > suscettibilità alle.

,infezioni da batteri capsulati intracellulari Micobatteri virus funghi, come , e .mutazioni del gene che codifica per l’enzimasindrome da Iper-IgM di tipo 2La è causata dadeaminasi indotta dall’attivatore AID normalmente(Activation-Induced Cytidine Deaminase),espresso solo dai linfociti B attivati interazione tra CD40L e CD40in seguito all’ o astimolazione da LPS o citochine . deficit dello scambio isotipicoLa sindrome da Iper-IgM di tipo 2 è caratterizzata da un e delleipermutazioni somatiche accumulo di linfociti B immaturi nei centri germinativi iperplasia dei, elinfonodi e milza questa sindrome è meno grave delle altre varianti, per cui perché si ha solo undeficit dei linfociti B suscettibilità alle infezioni batteriche non alle infezioni da germicon maopportunisti Pneumocystis cariniicome .Deficit del Complemento infezioni molto simili a quelle da deficitIl favorisce la comparsa dianticorpale .deficit di C1, C2 o C4 nella via

classica del complemento malattie daIl favorisce la comparsa diIC .deficit MASP-1 MASP-2 C2 C4 deficit di MBL via lectinicaIl , , , e soprattutto il nella (50%) favorisce lainfezioni batteriche nella prima infanziacomparsa di .deficit di C3 fattori D o P via alternativa infezioni daIl o dei nella favoriscono la comparsa dimeningite gonorrea non la malattia da ICbatteri piogeni Neisseriaee , cioè e , ma .deficit dei componenti del complesso di attaccoinfezioni da NeisseriaeLe sono favorite anche dalalla membrana C5-C9 Neisseriae è capace di sopravvivere nelle cellule MAC, poiché la e ilpermette la lisi extracellulare .difetti delle proteine del complementoPoi abbiamo i :deficit di DAF CD59 distruzione degli eritrociti (decay accelerating factor) e di con e comparsadell’emoglobinuria parossistica notturna .deficit dell’inibitore di C1 inibitore di C1 inibisce irreversibilmente molte : normalmente l’proteasi seriniche fattore XIIa callicreina

C1r C1s deficit, come il , , e , mentre in caso dieccessiva produzione di bradichinina C2 chininadell’inibitore di C1 si ha un’ e , derivantiattività di C1s su C2bdall’ edema angioneurotico ereditario, con conseguente , caratterizzatoaccumulo di liquidi nei tessuti ringofiamento o edema dell’epiglottideda e .

Deficit ereditario della Fagocitosi deficit della produzione dei fagocitiIl comprende il , cioè undeficit della funzione dei fagociti deficit dell’adesione leucocitaria deficitdeficit numerico , il con edell’uccisione dei microrganismi da parte dei fagociti infezioni(deficit funzionale) con comparsa di, mentre l’batteriche diffuse croniche infezioni fungine assenza dei fagociti è incompatibile, , ocon la vita . neutropenia congenitaIl può determinare unadeficit ereditario della produzione dei fagociti 9n° dei neutrofili molto basso trapianto di midollograve con (< 0,2 × 10 /L), tale da richiedere

La neutropenia ciclica è una sindrome caratterizzata da un ciclo di giorni in cui il numero di neutrofili varia da normale a valori bassi o assenti. È causata da mutazioni del gene che codifica per l'elastasi delle neutropenie congenite e cicliche. Le mutazioni del gene ELA2 portano alla produzione di elastasi non funzionali, una proteina tossica che blocca la maturazione dei neutrofili all'interno delle cellule. La neutropenia ciclica si osserva anche nella sindrome di Shwachman-Diamond, dovuta a una mutazione del gene SBDS presente nel 90% dei casi. Questa mutazione porta a una produzione alterata di una proteina coinvolta nel processamento dell'RNA essenziale per lo sviluppo del pancreas esocrino, l'emopoiesi e la condrogenesi. La neutropenia ciclica si manifesta con insufficienza del pancreas esocrino, alterazioni scheletriche e disfunzione del midollo osseo. È una rara malattia ereditaria a trasmissione autosomica recessiva.

ARdell'adesioneIl è unadeficit leucocitaria, LAD deficit deiinfezioni ricorrenti da batteri capsulati e funghicaratterizzata da , associate amutazione del gene che codifica per lameccanismi di cicatrizzazione delle ferite , dovuta ad unamolecola di adesione cellulare CD18 deficit dell'adesione dei leucociti(integrina β2) conall'endotelio chemiotassi fagocitosi attività citotossica dei neutrofili, cellule NK e linfociti T, della , e .deficit dell'uccisione dei microrganismi da parte dei fagocitiIl può essere dovuto a:mutazione dei geni che codificano per le componenti del complesso enzimatico dell'ossidasi cioèNADPH ossidasi deficit della produzione di anione superossido intermedio reattivo(X-linked) con ,dell'O dotato di potente attività microbicida l'insorgenza di infezioni ricorrenti, favorendo da2 non vengono eliminati dai fagociti stimolanomiceti batteri intracellulariparte di e che , per

cuirisposte cellulo-mediate croniche stimolano l'attivazione dei macrofagi, a loro volta, e la formazione di granulomi da parte dei linfociti T. Queste malattie granulomatose sono associate ad alto rischio di mortalità. Le terapie antibiotiche aggressive sono spesso necessarie per trattare queste condizioni, anche se stimolano la produzione di gamma-interferone. Tuttavia, la terapia di prima scelta si basa sulla somministrazione di altri farmaci.