Immunologia - autoimmunità

REGIPEX o enteropatia poliendocrina immuno-mediata X-linkedautoimmune detta (immunegrave infiammazionedysregulation polyendocrinopaty enteropaty X-linked)

Caratterizzata da unaallergica poliendocrinopatia autoimmune diarrea secretoria anemia emolitica trombocitopenia, emorte precoce. LES queste proteine del mutazione dei geni C1q, C3 e C4la favorisce la comparsa del perchécomplemento normalmente agiscono a livello periferico rimuovere le cellule apoptoticheper eIC loro persistenza incrementa l’immunogenicità dei linfociti T autoreattivigli, mentre la .geni che controllano la disponibilità e l’eliminazione dell’AgInfatti, i sono importanti sia alivello centrale timo rendere le proteine self disponibili indurre tolleranza nei, nel , per elinfociti immaturi livello periferico controllare la disponibilità delle proteine self ai, sia a perlinfociti periferici . infezioni farmaci metalliI associati alle malattie autoimmuni sono le, e

Fattori Ambientali

Gli infezioni virali o batteriche possono causare danni cellulari o tissutali e attivare i linfociti autoreattivi, favorendo la progressione della malattia autoimmune. Ad esempio, nei topi NOD la gravità del diabete di tipo 1 è esacerbata dall'infezione da Coxsackievirus B4, che causa infiammazione e danno tissutale, rilasciando gli antigeni insulari e sviluppando e attivando le cellule T autoreattive.

Inoltre, in seguito all'infezione, si ha l'interazione tra gli antigeni microbici e i recettori TLR, che attivano le cellule dendritiche e i macrofagi, responsabili del rilascio di grandi quantità di citochine che causano l'infiammazione locale. Questo favorisce la sopravvivenza delle cellule T e B autoreattive già attivate.

L'autoimmunità può essere favorita anche dal meccanismo di mimetismo molecolare, in cui gli antigeni microbici si mimetizzano con gli antigeni self, stimolando una reazione crociata o cross-reazione.

Una delle tecniche utilizzate per studiare il diabete autoimmune è l'induzione del diabete sperimentale negli animali. In particolare, nei topi transgenici è possibile indurre il diabete attraverso l'infezione con il virus della coriomeningite linfocitaria (LCMV). Il danno tissutale causato dalla cross-reazione è transitorio e si risolve non appena il microrganismo viene eliminato.

In generale, il sistema immunitario produce anticorpi (Ab) diretti contro il patogeno. Tuttavia, in alcuni casi, questi anticorpi possono reagire anche con un antigene espresso sugli eritrociti, causandone l'emolisi autoimmune. Questi auto-anticorpi scompaiono non appena si ha la guarigione dell'infezione.

Tuttavia, in alcuni casi l'autoimmunità può persistere anche dopo la scomparsa dell'infezione. Ad esempio, nella febbre reumatica secondaria a faringite o scarlattina da Streptococcus pyogenes, si ha un mimetismo tra gli antigeni dello Streptococco e la miosina localizzata nel miocardio, favorendo la produzione di auto-anticorpi responsabili di una miocardite e della cronicizzazione della febbre reumatica.

Il mimetismo molecolare forse è responsabile anche della ritardata attivazione che si osserva nell'artrite della malattia di Lyme causata da Borrelia burgdorferi (spirocheta).

Inoltre, in caso di infezione dei linfociti B, si può avere l'attivazione delle cellule che hanno bassa affinità per gli Ag self non reagiscono normalmente, per cui sono detti linfociti B ignoranti, ma se lo stimolo diventa più forte (infezione) si può avere la loro attivazione.

Ad esempio, i linfociti B esprimono sulla membrana recettori specifici per le sequenze CpG non metilate del DNA batterico o eucariotico.

Nei mammiferi queste sequenze sono scarse, per cui i recettori TLR9 non vengono attivati a meno che non si abbia un'infezione importante con massiccio rilascio delle sequenze CpG, causando apoptosi di numerose cellule eucariotiche.

I linfociti B ignoranti vengono attivati.

attraverso i recettori BCR riconoscono i frammenti solubili di DNA. Il complesso del BCR viene internalizzato e le sequenze del DNA complesso sono riconosciute e legate dai recettori TLR-9 espressi sugli endosomi, trasducendo il segnale recettoriale. Gli auto-anticorpi diretti contro il DNA cromatinico e le ribonucleoproteine stimolano la produzione di auto-antigeni intracellulari. Questi auto-antigeni non possono entrare in contatto con i linfociti autoreattivi. Alcuni meccanismi di eliminazione non sono efficaci, causando morte cellulare massiva, infiammazione e rilascio degli auto-antigeni. In caso di infarto acuto del miocardio, ad esempio, si può avere una risposta autoimmune transitoria. Ma se i meccanismi di eliminazione non sono efficaci o in presenza di anomalie genetiche, si può sviluppare una malattia autoimmune vera e propria. Gli auto-antigeni sono presenti in quantità eccessive ma in genere non sono immunogeni.

infattilivelli di IgG presenti in circolo sono elevati cellule B autoreattive non vengonoanche se i , leattivate IgG sono monomeriche non inducono cross-linking dei BCRperché le e .grave infezione immunizzazione formano IC numerose IgGInvece, in caso di una o si emultivalenti attivare le cellule B autoreattive auto-Ab fattorecapaci di che producono un dettonormalmente è presente nell’artrite reumatoidereumatoide (FR) cosiddetto perché (AR).si può avere l’soggetti predisposti geneticamente insorgenza di una malattiaInoltre, nei tessuti linfoidi perifericiautoimmune incontro casuale tra rare cellule T e Bquando nei si ha uninteragire tra loro proprio nel momento in cui un’autoreattive infezione fornisce iche possonosegnali pro-infiammatori .Farmaci procainamide anemiaTra i responsabili delle malattie autoimmuni abbiamo la nell’produzione di Ab simili al LESemolitica autoimmune con .oro mercurio reagire con le proteine selffarmaci e

alcuni metalli, come e, possono formare derivati che il sistema immunitario riconosce come non self (patogeni), dando origine ad una risposta immunitaria con distruzione tissutale. Tra i fattori ormonali, molte malattie autoimmuni sono più frequenti nelle donne, ad esempio il LES ha un rapporto F/M pari a 10/1. Bisogna ricordare che alcuni tessuti sono immunologicamente privilegiati, cioè normalmente sono inaccessibili al sistema immunitario, come ad esempio il cervello, la camera anteriore dell'occhio, i testicoli e l'utero. Tuttavia, durante la gravidanza, il feto esprime Ag che il sistema immunitario non riconosce come self, per cui non induce né tolleranza né attivazione dei linfociti. Inizialmente si pensava che questi Ag non fossero in grado di lasciare i siti privilegiati e indurre una risposta, ma è stato dimostrato che possono lasciare questi siti e interagire con i linfociti T, inducendo tolleranza o una risposta che non causa danni tissutali.

privilegiate presentano 3 caratteristiche principali: 1. Il liquido extracellulare non passa attraverso i vasi linfatici convenzionali. 2. I fattori umorali, come le citochine, migrano insieme all'Ag in presenza di TGF-beta. 3. Inducono una risposta che non danneggia i tessuti T2 anziché T1, cioè l'espressione di FasL da parte di questi siti induce apoptosi nei linfociti che esprimono Fas. In caso di alterazione anatomica dei tessuti immunologicamente privilegiati, ad esempio a causa di risposta autoimmune contro gli Ag self, infiammazione, ischemia, traumi, o liberazione degli Ag intraoculari segregati per via linfatica, si può avere una risposta autoimmune, cioè una uveite o oftalmopatia simpatica autoimmune. Le cellule T effettrici per via ematica giungono sia nell'occhio traumatizzato che in quello sano controlaterale, inducendo una risposta autoimmune.

effettrici dopo l'attivazione sono in grado di infiltrare la maggior parte dei tessutiLe ,loro accumulo nei siti immunologicamente privilegiati linfociti Tmentre il si verifica quando ieffettori riconoscono l'Ag nel sito producono citochine alterano le barriere tessutalidove che .controllare le cellule autoreattiveRegolazione della Risposta ImmunitariaLa capace dimeccanismi intrinseci estrinsecicontro il self prima che causino la malattia, , si deve a ed .natura geneticaLa è di .regolazione intrinseca della risposta immunitariarisposte immunitarie terminano con la morte della maggior parte delle cellule effettriciTutte lelasciando solo un piccolo n° di cellule di memoria quiescenti morte: questo processo è chiamatocellulare indotta dall'attivazione .segnali derivanti dall'Ag giocano un ruolo importante in questo meccanismoI ma esiste anchenaturale tendenza delle cellule effettrici a morireuna .mutazioni delle vie intracellulari che controllano

L'apoptosi Bcl-2 FasIn caso di , come quelle di o di ,un’autoimmunità spontaneasi sviluppa : questo potrebbe significare che cellule autoreattivein seguito sono controllate dall’apoptosi.vengono generate normalmente ma cellule Tsi basa sull’interventoLa delleregolazione intrinseca della risposta immunitaria REGCD4 CD25+ + . topi timectomizzati paradossalmente si sviluppa una sindromeE’ stato dimostrato che neiautoimmune assenza del timo non si ha lo sviluppo corretto delle cellule T CD25+: infatti, in , REGtopo adulto inoculano prima cellule T autoimmuni(catena α dell’IL-2R), mentre se in un si e poicellule T CD25 non si sviluppa la malattia autoimmune .REG cellule T tolleranzaRispetto alle altre forme di tolleranza al self, le sono responsabili di unaREG IL-10 TGF-β inibiscono iregolatrice o immunosoppressione dominante , infatti rilasciano e chelinfociti autoreattivi contro gli Ag self espressi sullo stesso tessuto o dalla stessa

cellula APC. cellule T CD4 CD25 più potenti meglio caratterizzate affinitàLe sono le e, hanno unaREG cellule T autoreattive ad alta affinità sarebbero eliminate dalmoderata per il self, altrimenti letimo affinità più alta rispetto a quella necessaria per la selezione +, ma presentano .ruolo protettivo delle cellule T topi affetti da sindrome autoimmuniIl è stato dimostra