Immunologia – HIV

L'RNA virale trascritto dal DNA integrato mRNA per la sintesi delle proteine virali

L'RNA virale trascritto dal DNA integrato funge da mRNA per la sintesi delle proteine virali. A differenza degli altri virus che causano un'infezione acuta limitata, inducendo una risposta immunitaria durevole nel tempo dopo la risoluzione della fase acuta, i virus dell'herpes persistono nell'ospite in forma latente e non vengono eliminati. Il virus dell'HIV agisce infettando varie cellule del sistema immunitario, come i linfociti T helper CD4 e i macrofagi, generando una risposta immunitaria insufficiente che non riesce a controllare l'infezione acuta iniziale. Di conseguenza, il virus continua a infettare nuove cellule nel quadro dell'AIDS, fino a determinare il blocco della replicazione virale.

L'espressione del gene env, che codifica per la glicoproteina gp160 (envelope), inizia con il ciclo biologico dell'HIV.

dell'envelope subunità gp120 clivaggio proteolitico da cui derivano la subunità extracellulare gp41 transmembrana dipende l'infettività del virus. Il complesso Env subunità gp120 si lega al corecettore CD4 espresso sulle cellule bersaglio, cioè linfociti T CD4, macrofagi e cellule dendritiche. Successivamente, gp120 subisce una variazione conformazionale e si lega con alcuni recettori per chemochine espressi sulle cellule bersaglio. A tal proposito si fa una distinzione tra diversi ceppi di HIV caratterizzati da una specifica capace di legarsi a vari recettori per chemochine, cioè:

• gp120 recettore CXCR4 espresso sui linfociti T helper CD4: ceppi HIV T-tropici o linfotropi, X4
• gp120 recettore CCR5 espresso sui macrofagi: ceppi HIV M-tropici, R5

Nel 50% dei casi il fenotipo virale è R5.

Può cambiare a X4. Nel seguitorapido declino dei linfociti T CD4da un . gp120 recettore CXCR4 CCR5ceppi a doppio trofismo, R5X4: dotati di una che lega sia il che ,+capaci di infettare sia i linfociti T CD4 che i macrofagiper cui sono .variazione conformazionaleDopo il legame tra la gp120 e il recettore per la chemochina, si ha unadella subunità gp41 espone una regione idrofobica inserisceche detta che sipeptide di fusionenella membrana cellulare dell’ospite fusione tra l’envelope virale e la membrana, favorendo lae l’cellulare ingresso del virus nella cellula bersaglio .sieropositivi produzione di virus M-tropiciNei si ha una fase precoce con e una fase tardiva conproduzione di virus T-tropici più virulenti causano una rapida perdita di linfociti Tperché .espressione del gene polvirus entra nella cellula bersaglio si ha l’Quando il (polimerasi) chetrascrittasi inversa proteasicodifica per alcuni enzimi contenuti nel capside

virale, come la ribonucleasi integrasi necessari per la replicazione e integrazione virale. La capside si dissolve e l'RNA genomico viene trascritto. A questo punto, l'enzima trascrittasi inversa entra nel nucleo della cellula ospite e sintetizza un DNA copia complementare a doppia elica (cDNA) che, insieme all'enzima integrasi, favorisce l'integrazione del DNA virale nel genoma della cellula ospite. Il provirus rimane inattivo per mesi o anni senza essere trascritto, dando origine al periodo di latenza clinica, ecco perché si ha la fase di latenza clinica. Al termine della fase di latenza clinica, si ha l'intervento del fattore di trascrizione NFkB, presente in tutti i linfociti T attivati, che si lega al promotore TATA box, presente nelle sequenze LTR dei virioni, e regola la trascrizione dei geni del provirus, favorendo la produzione di nuovi virioni infettivi. La trascrizione del genoma virale è inefficiente a causa dell'enzima RNA.

La polimerasi interrompe la sua azione prima di completare la trascrizione del genoma corto, dando origine a sequenze di mRNA non funzionali. Questo trascritto virale subisce splicing, ecco perché il mRNA funzionale prodotto permette di ottenere le proteine virali multiple che consentono l'espressione del gene tat. Il gene tat codifica per il transattivatore trascrizionale (proteinaregolazione positiva della trascrizione), responsabile dell'amplificazione della trascrizione delle sequenze LTR (regione di attivazione trascrizionale) presenti nei geni gag che codificano per le proteine virali, come il gruppo-specifico Ag che assembla le proteine strutturali del capside virale p15, p17 e p24, formando un virione completo e maturo infettante.

Inoltre, si ha l'espressione del gene Rev che codifica per la proteina citoplasmatica Rev. Questa proteina, nel nucleo, trasporta nel citoplasma i trascritti di mRNA legandosi all'elemento di risposta al Rev (RRE) e permettendo il loro trasporto.

risposta a RevRNA che non sono stati sottoposti a splicing stati parzialmente processati che sono proteina Rev nelle fasi iniziali è espressa a bassi livelli consentire gli splicing. La proteina Rev nelle fasi iniziali è espressa a bassi livelli consentire gli splicing. La proteina Rev nelle fasi iniziali è espressa a bassi livelli consentire gli splicing. La proteina Rev nelle fasi iniziali è espressa a bassi livelli consentire gli splicing. La proteina Rev nelle fasi iniziali è espressa a bassi livelli consentire gli splicing. La proteina Rev nelle fasi iniziali è espressa a bassi livelli consentire gli splicing. La proteina Rev nelle fasi iniziali è espressa a bassi livelli consentire gli splicing. La proteina Rev nelle fasi iniziali è espressa a bassi livelli consentire gli splicing. La proteina Rev nelle fasi iniziali è espressa a bassi livelli consentire gli splicing. La proteina Rev nelle fasi iniziali è espressa a bassi livelli consentire gli splicing. 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infettività virale) che per la che proteina vif l'enzima APOBEC3G nella cellula ospite favorendo la replicazione virale controllando, l'infettività delle particelle virali. Altri geni specifici dell'HIV Tra gli abbiamo:

• gene vpr: trasporta il DNA nel nucleo stimolando la replicazione virale (proteina virale R), con produzione di virioni blocca il ciclo della cellule infettata.
• gene nef: stimola la replicazione virale (fattore di regolazione negativa) e attraverso un meccanismo di regolazione negativa riduce l'espressione di CD4 da parte della cellula infettata e l'espressione di MHC-I aumentando il rilascio di particelle virali infettive.
• gene VPU: stimola la degradazione intracellulare di CD4 riducendo la sua espressione nella cellula infettata, favorisce il rilascio del virus.

Serbatoio dell'Infezione da HIV Il principale è rappresentato dal tessuto linfoide, infatti il virus infetta i linfociti T helper CD4.

macrofagi, cellule dendritiche intrappolato sottoforma diinfetta i, e viene milza centriIC sulla membrana della cellule dendritiche follicolari (FDC), presenti nella edepositi di virioni infettivigerminativi dei linfonodi, formando dei. 95% del virus presente nel plasma deriva dai linfociti T CD4 infettati. E' stato dimostrato che il +e attivati presenti nelle aree T del tessuto linfoide linfociti T CD4 di memoria+, mentre i sonoinfettati in modo latente producono il virus solo dopo la loro attivazionee. +linfociti T CD4 infettati hanno un'emivita di ~ 2 giorni linfociti T CD4 di memoria+I, mentre ihanno un'emivita di ~ 44 mesi continua riserva del virusper cui rappresentano una, ecco perchéterapia deve essere somministrata a vitala. +virus HIV esercita un effetto citopatico sui linfociti T helper CD4 infetti uccidendoIl, direttamente i linfociti T infetti stimolando l'apoptosi inibendo la sintesi di proteineoppure o +essenziali per le loro.

funzioni perdita dei linfociti T helper CD4 infetti. La si deve anche+all’azione dei linfociti T citotossici CD8 riconoscono i peptidi viraliche .linfociti T infetti esprimono sulla membrana cellulare la gp120 attraverso cuiInoltre, iinteragiscono con il corecettore CD4 espresso su altri linfociti favorendo la diffusione, letali per idell’infezione cellule giganti plurinucleate o sincizi, formando che possono esserelinfociti T infetti e sani .macrofagi e le cellule dendritiche infettate resistere agli effetti citopatici del virusI possonoHIV serbatoio del virus diffusione dell’infezione ad, costituendo un importante e favorendo latessuto cerebralealtri tessuti , come il . virus stimola unaPatogenesi dell’infezione da HIVLa è caratterizzata da varie fasi, in cui ilcontrollare l’infezione senzarisposta immunitaria adattativa (sieroconversione) che consente dieliminare il virus :infezione primaria virus HIV penetra (contagio, disseminazione, fase

acuta): il virus HIV penetra nell'organismo attraverso le mucose epiteliali della vagina, della cervice uterina, specialmente a livello della mucosa rivestita da epitelio squamoso stratificato, e dell'ano. Le cellule dendritiche intraepiteliali catturano il virus e migrano nei linfonodi regionali, dove avviene il legame tra la gp120 espressa sul virus HIV e la lectina DC-SIGN espressa sulle cellule dendritiche. In pratica si ha l'internalizzazione di HIV nell'endosoma delle cellule dendritiche che presenta un ambiente moderatamente acido che protegge il virus durante il trasporto nei linfonodi. Le cellule dendritiche nei linfonodi interagiscono con i linfociti T CD4 trasferendogli il virus.

Un'altra modalità di infezione avviene attraverso le cellule epiteliali dell'intestino retto, che esprimono CCR5 e un altro recettore per HIV, cioè la galactosil ceramide. Questi recettori consentono alle varianti R5 di HIV di traslocare attraverso la mucosa, consentendo di presentarle ai linfociti T CD4.

L'attacco del virus avviene principalmente ai linfociti T CD4 e alle cellule dendritiche della sottomucosa. Pochi giorni dopo il contagio, si verifica una replicazione virale nei linfociti T CD4 attivati. Nel giro di poco tempo si ha un'intensa viremia, con il passaggio in circolo di un elevato numero di virioni. Questo significa che si ha una diminuzione lieve dei linfociti T CD4.