Immunologia – immunopatologia

Classificazione delle Reazioni di Ipersensibilità

La reazione di ipersensibilità si verifica in seguito all'esposizione a sostanze come il polline, alcuni alimenti e farmaci che risultano innocui nella popolazione generale, ma che causano una reazione di ipersensibilità in alcuni individui. In caso di ipersensibilità si ha la produzione di anticorpi IgE specifici. Coombs e Gell hanno distinto 4 tipi di reazioni di ipersensibilità: - Reazioni di ipersensibilità di tipo I o reazioni di ipersensibilità di tipo immediato, mediate dalle IgE. Queste sono le forme più frequenti di allergie o malattie allergiche e sono responsabili delle reazioni allergiche che sono le più immediate. - Reazioni di ipersensibilità di tipo II, citotossiche, mediate da anticorpi. - Reazioni di ipersensibilità di tipo III, mediate da complessi immuni. - Reazioni di ipersensibilità di tipo IV, mediate da linfociti T Ag-specifici (T 1, CTL).Ipersensibilità di tipo Immediato, Lemediate dalle IgE allergie malattievarie patologie nell'uomosono responsabili di definite oallergiche atopie patologie a base immunitaria più frequentio che rappresentano le .fattori genetici ambientaliL' si deve all'associazione traEziopatogenesi delle reazioni allergiche e .fattori genetici suscettibilità alle reazioni di ipersensibilità immediataI determinano la , infatti questesoggetti predisposti geneticamente, suscettibili atopiadove l'atopicireazioni si verificano in detti ,elevata tendenza a sviluppare una risposta allergica mediata da IgEun'indica in seguitoesposizione cronica o ripetuta nel tempo ad Ag ambientali pollini acariall' allergenidetti come i ,della polvere derivati epidermici di cani e gatti cibi farmaci(dermatophagoides), , e .Per cui l' atopia spiccata espressione familiare controllata da diversiha una e sembra esserecondividono varie regionicome nel caso

Dell'locus genici, e della cheasma dermatite atopicacromosomiche pur essendo malattie allergiche ben distinte condividono regioni, ecromosomiche con alcune malattie autoimmuni psoriasi malattia, come la che è unainfiammatoria cutanea autoimmune coinvolgimento dei geni, indicando un possibileresponsabili dell'aggravamento dell'infiammazione. Individui atopici livelli di IgE ed eosinofiliInoltre, gli, rispetto alla popolazione normale, hannopiù elevati nel sangue. Allergeni proteinepiù comuni entrano nell'organismo per via transmucosaleGli sono che, comeattivare a basse dosi una risposta T 2 mediataallergeni inalati per via respiratoriagli, capaci di Hda IgE enzimi proteolitici oalcuni parassiti entrano nel nostro organismo e secernono. Inoltre,proteasi agiscono da allergeniche, tra cui:cistein-proteasi omologa alla papaina Der-p1 allergene presente nelle feci dell'acaro‒ la, chetaglia l'occludina presente nelle

giunzioni strette tra le cellule epiteliali delle vie aeree, viene catturato dalle cellule dendritiche sub-epiteliali e presentato alle cellule T2 specifiche che vengono attivate producendo IgE specifiche per l'Ag. Queste IgE si legano ai mastociti (mastcellule) dove Der-p1 stimola la degranulazione. La papaina, una cistein-proteasi derivante dalla papaya usata per rendere la carne più tenera, è responsabile di allergie occupazionali negli addetti alla preparazione della carne. La subtilisina, un enzima proteolitico batterico componente biologico in alcuni detergenti da lavanderia, inalato può causare l'asma occupazionale. Nei soggetti suscettibili, il primo contatto con l'allergene determina la sensibilizzazione con produzione di IgE. Alla riesposizione allo stesso allergene a basse dosi e in caso di stimolo, si scatena la reazione allergica, mentre nei soggetti normali questi Ag sono del tutto innocui. Sono necessari due eventi per stimolare la reazione allergica.

produzione di IgE durante la risposta immunitaria:

• presenza di segnali che favoriscono la differenziazione delle cellule T naïve CD4 verso le cellule T 2.
• Azione di citochine e segnali costimolatori da parte delle cellule T 2 stimolano lo scambio di classe IgM-IgE nelle cellule B.

Dobbiamo ricordare che le IgE normalmente intervengono nella difesa contro i parassiti, agendo nel tessuto sottocutaneo, sottomucosa delle vie aeree, nei siti di ingresso dei parassiti, cioè BALT (Bronchus-Associated Lymphoid Tissue), MALT (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), dove le cellule del sistema immunitario innato e acquisito secernono citochine che inducono una risposta mediata da linfociti T 2.

Nei soggetti atopici, l'Ag o allergene entra nell'organismo, viene catturato dalle cellule dendritiche che migrano verso i linfonodi, processano l'Ag in peptidi e li presentano ai linfociti T naïve CD4 specifici, assemblano molecole MHC-II e chemochine.

Le cellule dendritiche interagiscono

con il recettore CCR2 producono alcune (CCL2) che esprimono sui monociti sopprimendo la produzione di IL-12 bloccando la differenziazione verso i linfociti T 1, e producono IL-4 che stimola la differenziazione verso i linfociti T 2. IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13 mantengono e producono varie citochine che amplificano la polarizzazione della risposta T 2. IL-4 e IL-13 stimolano nelle cellule, in particolare, lo scambio di classe delle IgM verso IgE specifiche contro l'allergene. Le cellule dendritiche possono attivare anche una sottoclasse di cellule T CD4, cioè le NK-T, che secernono elevate quantità di IL-4 necessarie per la differenziazione verso le T 2. Infatti, l'IL-4 attiva le tirosin-chinasi della famiglia Janus Jak1 e Jak3, che mediante fosforilazione attivano il fattore di trascrizione STAT6 che induce l'espressione del fattore di trascrizione GATA-3 che regola la differenziazione verso T 2 attivando la trascrizione dei

geni che Hbloccando la differenziazione verso T 1 inibiscecodificano per le citochine T 2 e , infattiH Hl’espressione della catena del recettore di IL-12 responsabile della trasduzione del segnaleα .topi con deficit di IL-4, IL-13 o STAT6 non si ha lo scambio isotipico verso le IgE non siNei eha la risposta immunitaria contro le infezioni da parassiti .produzione di IgE da parte delle cellule B si deve a 2 segnali citochine T 2 segnaleLa , cioè alle e alHcostimolatorio interazione tra il CD40L espresso sulle cellule T 2 recettore CD40generato dall’ e ilHespresso sui linfociti B (NB: nella sindrome da Iper-IgM X-linked si ha un deficit di CD40L condeficit della produzione di IgG, IgA e IgE).IgE plasmacellule localizzate nei linfonodi che drenano dal sito diLe sono prodotte sia dalleingresso dell’Ag plasmacellule che si sviluppano nella sede della reazione allergicasia dalle .risposta mediata da IgE volta iniziata amplificata dai mastociti, eosinofili

La IgE, una classe di immunoglobuline, può essere allergene-specifica e stimolare la produzione di IgE. Queste si legano ai recettori FcεRI espressi sui mastociti, eosinofili e basofili ad alta affinità, che rappresentano le cellule effettori dell'ipersensibilità immediata. L'aggregazione o il cross-linking dei recettori determina l'espressione del recettore CD40 e la secrezione di IL-4, che amplifica la produzione di IgE.

L'interazione tra mastociti e granulociti eosinofili attivati e le cellule B avviene nel sito di reazione allergica, nel processo infiammatorio e nella formazione dei centri germinativi, dove si ha un'alta produzione di IgE.

Altro livelli di IgE stimolano l'espressione di altri recettori FcεRI sui mastociti. A loro volta, gli alti livelli di IgE aumentano la sensibilità dei mastociti anche se stimolati a basse dosi dell'antigene, determinando il rilascio di mediatori chimici e citochine dipendenti dalla IgE.

Questo processo è associato con l'atopia e l'asma.

E in particolare con l'Fattori GeneticiI, sono distinti in:

• geni coinvolti nel riconoscimento dell'Ag: codificano per le molecole MHC-II
• geni localizzati sul cromosoma 6p che da cui dipende larisposta delle cellule T 2 nei confronti di allergeni specifici risposta IgE ai pollini di, ad es. laH DRB1*1501 dell'MHC-IIambrosia (pianta erbacea) si associa all'allele
• codificano per la catena del recettore TCR
• geni localizzati sul cromosoma 14q che
• geni che regolano la risposta anticorpale di tipo IgE e la flogosi allergicacodifica per la catena del recettore Fc RI
• β εgene localizzato sul cromosoma 11q che, cioè ilrecettore ad alta affinità per le IgE media l'attivazione dei mastociti, che rappresenta uno deigeni responsabili della predisposizione all'asma e dermatite atopicapotenziali
• geni localizzati sul cromosoma 5q: geni per citochine capaci di promuovere una risposta T 2 IL-4 IL-13

come l'IL-5 favoriscono lo scambio di classe verso le IgE promuove la crescita e attivazione degli eosinofili, che l'IL-9 GM-CSF induce infiammazione delle vie aeree fattore stimolante le colonineche, e il ogranulocitarie e macrofagiche (mastcellule). I geni che codificano per le proteine Tim‒ regolano (immunoglobulin domain e mucin domain) che Tim3 espressa sulle T 1 Tim2negativamente le cellule T su cui sono espresse, come la e laHespressa sulle T 2 uomo varianti dei geni TIM > della reattività. Nell' le sono associate ad unHdelle vie aeree condizione simile all'asma irritante aspecifico causadeterminando una in cui unla contrazione della muscolatura liscia bronchiale. Il gene per la subunità p40 dell'IL-12‒ < sintesi di IL-12 inibizione, forse responsabile di una condella differenziazione verso le T 1. Hgeni per i recettori β2-adrenergici regolano la contrazione della muscolatura liscia‒ che bronchiale. geni per il

CD14 è un componente del complesso recettoriale per i LPS, che interagisce con il TLR4 per modulare l'equilibrio tra le risposte T1 e T2, favorendo la risposta T2.