Immunologia - linfociti negli organi linfoidi periferici

Ulteriore sviluppo dei linfociti: tolleranza periferica

La tolleranza periferica consiste nell'eliminazione o inattivazione delle cellule auto-reattive che incontrano gli autoantigeni per la prima volta in periferia. Inoltre, gran parte dei linfociti B esportati dal midollo sono immaturi. Anche dopo l'instaurarsi della tolleranza periferica, solo una frazione di queste cellule è destinata a completare lo sviluppo.

Ulteriore sviluppo dei linfociti: tolleranza periferica

I linfociti che incontrano autoantigeni de novo in periferia vanno incontro a tre diversi destini:

• delezione
• anergia
• sopravvivenza (o "ignoranza")

Delezione clonale: I linfociti B che incontrano a livello periferico un antigene in grado di indurre una forte aggregazione del BCR subiscono una delezione clonale.

1. Impossibilità a riarrangiare la catena leggera delle Ig
2. Segnali diversi dalle cellule stromali della milza rispetto ai segnali derivati dalle cellule stromali del midollo

SELEZIONE POSITIVA NELLAMATURAZIONE E SOPRAVVIVENZA DEI LINFOCITI B

La produzione giornaliera di nuovi linfociti B ammonta a circa il 5-10% della popolazione totale periferica in una situazione stazionaria. Per aversi una popolazione costante, l'afflusso di nuovi linfociti prodotti deve essere bilanciato dalla morte di un ugual numero di cellule B periferiche. La maggior parte delle cellule B periferiche (circa il 90%) ha tuttavia una lunga vita e ogni giorno ne muore solo l'1-2%. La maggior parte di quelle che muoiono appartiene alla popolazione di linfociti B immaturi a vita breve.

RUOLO DELLA SELEZIONE POSITIVA NELLAMATURAZIONE E SOPRAVVIVENZA DEI LINFOCITI B

Esistono due classi di linfociti B periferici. Quelli a vita breve sono rappresentati da quei linfociti che, formati di recente, non riescono ad entrare nei follicoli linfoidi o perché anergici o perché non superano una sorta di selezione positiva. Circa il 90% di tutti i linfociti periferici sono cellule B mature.

A vita relativamente lunga che sembrano aver superato la selezione positiva in periferia. Solo un piccolo gruppo di linfociti B riesce a sopravvivere per diventare pool di cellule periferiche a vita lunga.

Ruolo della selezione positiva nella maturazione e sopravvivenza dei linfociti B: l'impossibilità di sopravvivere per più di pochi giorni che incontra la maggior parte dei linfociti B in periferia sembra dovuta principalmente alla competizione per l'accesso ai follicoli nei tessuti linfoidi periferici. Sembra che i follicoli forniscano ai linfociti B vergini dei segnali essenziali per la sopravvivenza e forse per la maturazione. Perciò se i linfociti non riescono a penetrare nei follicoli, il loro passaggio attraverso la periferia è terminato e finiscono per morire.

Ruolo della selezione positiva nella maturazione e sopravvivenza dei linfociti B: il follicolo fornisce i segnali per la sopravvivenza dei linfociti B: BAFF (fattore attivante la cellula B).

appartenente alla famiglia TNF)secreto dalle cellule stromali e BAFF-R sulle cellule B.

Le dinamiche di popolazione indicano che la competizione favorisce le cellule B mature che fanno parte del pool di cellule periferiche a lunga vita. Queste cellule potrebbero aver subito dei cambiamenti fenotipici che le avvantaggiano:

• CXCR5 per la chemochina CXCL13 espressa dalle cellule follicolari dendritiche
• componente CR2 (CD21) del recettore delle cellule B.

RUOLO DELLA SELEZIONE POSITIVA NELLA MATURAZIONE E SOPRAVVIVENZA DEI LINFOCITI B

Comunque, cosa determina il destino di un linfocita B immaturo? Sembra che la espressione continua del recettore e la relativa trasduzione del segnale attraverso di esso sia necessaria alla sopravvivenza del linfocita B. Il recettore potrebbe dare un messaggio di "tonicità". L'assemblaggio del complesso recettoriale potrebbe generare un segnale debole che di tanto in tanto scatena alcuni, oppure tutti i segnali a valle.

RUOLO DELLA SELEZIONE

POSITIVA NELLAMATURAZIONE E SOPRAVVIVENZA DEI LINFOCITI B

In alternativa, potrebbe essere la specificità del recettore ad avere un ruolo nella selezione dei linfociti B immaturi. Alcuni studi dimostrano che il repertorio di recettori dei linfociti immaturi sopravvissuti è arricchito di determinate specificità antigeniche, se confrontato con la popolazione immatura. Comunque, i linfociti del pool a vita lunga potrebbero avere bisogno di altri segnali, che ora non sono stati ancora identificati: per esempio, dalle cellule del loro ambiente naturale, il follicolo, attraverso il quale ripassano ad intervalli di pochi giorni. La continua perdita e produzione di linfociti B assicura che il repertorio di recettori sia continuamente modificato in modo da raccogliere le nuove sollecitazioni antigeniche.

RUOLO DELLA SELEZIONE POSITIVA NELLAMATURAZIONE E SOPRAVVIVENZA DEI LINFOCITI B

L'importanza della specificità del recettore è dimostrato dalla selezione di due

popolazioni di linfociti B che non si localizzano nei follicoli: cellule B-1 e cellule B della zona marginale.

RUOLO DELLA SELEZIONE POSITIVA NELLAMATURAZIONE E SOPRAVVIVENZA DEI LINFOCITI B

Le cellule B della zona marginale sembra che siano linfociti B maturi a riposo, caratterizzati da:

• bassi livelli di CD23, una lectina di tipo C
• espressione di CD21
• alti livelli di CD1 e di CR1 e CR2

Sono coinvolti nella risposta rapida verso antigeni comuni ambientali e antigeni autologhi che entrano nel flusso sanguigno. Hanno un basso numero di riarrangiamenti dei segmenti genici e possono non essere attivati dai linfociti T.

RUOLO DELLA SELEZIONE POSITIVA NELLAMATURAZIONE E SOPRAVVIVENZA DEI LINFOCITI B

I linfociti B-1 costituiscono il 5% di tutte le cellule B sia nel topo che nell'uomo. Esprimono il CD5 sulla loro membrana, hanno livelli alti di sIgM e bassi di sIgD. Sono presenti principalmente nelle cavità pleurica e peritoneale. Si discute se si formino da un precursore unico oppure da

Unocomune con i linfociti B-2. Ruolo della selezione positiva nell'amaturazione e sopravvivenza dei linfociti B.

I linfociti B-1 e i linfociti della zona marginale probabilmente intervengono in una fase precoce, non acquisita, della risposta immunitaria, data la loro ristretta diversità recettoriale. Tali cellule sono attivate parzialmente in maniera costitutiva, da parte di antigeni autologhi ed estranei ubiquitari.