Appunti di Immunologia

Programma immunologia

Il sistema immunitario: organizzazione e componenti

Organi e cellule linfoidi. Immunità innata e adattativa: differenze e caratteristiche generali. Caratteristiche generali dell'immunità innata.

Immunità innata

Cellule e meccanismi coinvolti nell'immunità innata. I recettori dell’immunità innata: recettori per la fagocitosi, per la chemiotassi e proinfiammatori. Toll like receptors, recettori chemiotattici, recettori NOD-like e RIG-like. L'infiammazione: meccanismi cellulari e molecolari. Il sistema del complemento. I meccanismi antivirali dell’immunità innata: interferoni e cellule natural killer.

Immunità adattativa

La risposta primaria e secondaria. La memoria immunologica. Riconoscimento dell'antigene: struttura degli anticorpi e struttura del recettore delle cellule T (TCR). Il complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Funzioni e genetica. La restrizione MHC. Il processamento e la presentazione antigene. La generazione della diversità: genetica delle immunoglobuline e del TCR. I complessi recettoriali dei linfociti. La trasduzione del segnale nei recettori per l'antigene dei linfociti B e T. Sviluppo e sopravvivenza dei linfociti negli organi linfoidi centrali e periferici. Selezione timica positiva e negativa. La tolleranza immunitaria.

Risposta immunitaria mediata da cellule T

Attivazione del linfociti, attività effettirci dei linfociti T CD8, CD4. La polarizzazione dei linfociti T CD4: TH1, TH2, THfoll, TH17, Treg.

Risposta immunitaria mediata da cellule B

Classi anticorpali (isotipi) e funzioni effettirci. Metodi di laboratorio basati sull'immunologia.

Il sistema immunitario: finalità, organizzazione e componenti

Riconoscimento del “non-self” e del “self”. La principale funzione del nostro sistema immunitario è quella di renderci immuni dalle malattie, in particolare dalle malattie infettive. Rendere immuni significa proteggere; in questo senso, il nostro sistema immunitario può essere paragonato a un esercito che consta quindi di sentinelle, messaggeri e truppe specializzate nella difesa. Uno dei problemi maggiori del sistema immunitario è il riconoscimento del nemico; esso è rappresentato da un gruppo di microrganismi che possono essere patogeni per l'uomo. I maggiori gruppi di patogeni umani sono: i batteri, i parassiti e i virus e funghi. Il sistema immunitario ha un sistema di riconoscimento del nemico che è estremamente efficiente e che è soprattutto in grado di distinguere tutto ciò che è estraneo da tutto ciò che invece fa parte dell'organismo dell’ospite.

Immunità innata e adattativa

L'immunità innata è la prima forma di difesa che il nostro organismo monta allorquando un patogeno riesce a penetrare attraverso le nostre barriere. L'immunità innata è dotata di una rapidità di azione molto valida e di meccanismi effettori molto efficienti, essa non è però dotata di memoria. Quindi, se incontra ripetutamente lo stesso patogeno, essa sarà in grado di montare lo stesso tipo di risposta immunitaria che ha montato la prima volta che ha incontrato quel patogeno. L'immunità innata è tipica degli invertebrati e delle piante. Di contro, organismi più evoluti come l'uomo hanno sviluppato un altro tipo di immunità detta immunità adattativa.

L'immunità adattativa non è dotata della stessa rapidità di azione dell'immunità innata; essa entra infatti in gioco soltanto quando i meccanismi effettori dell'immunità innata hanno fallito, ossia non sono riusciti a proteggerci dall'infezione. L'immunità adattativa, pur essendo un’immunità più lenta, è dotata di un'altissima specificità ed è dotata di memoria. La memoria fa sì che, quando l'immunità adattativa incontra una seconda, una terza volta lo stesso agente patogeno, essa sia in grado di montare una risposta immunitaria molto più rapida e molto più efficace.

La risposta immunitaria innata induce il fenomeno dell'infiammazione che è un complesso fenomeno montato dal nostro organismo allorquando esso va incontro a qualche tipo di danno. Nel caso delle immunità, il danno è di tipo microbiologico. L'immunità innata si distingue dall’immunità adattativa anche per il tipo di cellule che utilizza, il tipo di sostanze che essa produce e il tipo di meccanismi effettori che essa utilizza; l'immunità adattativa infatti utilizzerà un differente tipo di cellule, differenti molecole e differenti meccanismi di difesa.

Sistema immunitario

L’immunità innata è costituita da barriere, cellule e molecole. Le barriere possono essere fisiche e chimiche; le barriere fisiche sono rappresentate dagli epiteli, che ricoprono la superficie esterna del nostro corpo o la superficie interna dei nostri organi. Le barriere chimiche sono sostanze secrete dagli epiteli o da cellule dell'immunità con potere battericida. Le cellule dell'immunità innata sono distinte in due gruppi: i fagociti e le cellule citotossiche.

I fagociti sono cellule dotate di capacità fagocitica, cioè di operare la fagocitosi; la fagocitosi è la capacità di una cellula di inglobare e digerire (quindi distruggere) un microrganismo patogeno. I fagociti del sistema immunitario innato sono i monociti macrofagi e i neutrofili. Le cellule citotossiche sono capaci invece di uccidere cellule infettate da microrganismi quali ad esempio i virus. Le cellule citotossiche per eccellenza del sistema immunitario innato sono rappresentate dai linfociti Natural Killer o NK; questi linfociti sono capaci di riconoscere cellule che sono andate incontro all'infezione e di ucciderle.

Il sistema immunitario innato utilizza anche delle molecole solubili; tra le più importanti ricordiamo gli interferoni, le interleuchine e le chemochine. Un ulteriore meccanismo di difesa molto importante dell'immunità innata è il sistema del complemento. Il complemento è rappresentato da un gruppo di proteine sieriche che costituiscono una cascata enzimatica che alla fine ha il potere di migliorare i meccanismi battericidi dell'immunità innata.

L’immunità adattativa può essere suddivisa in immunità umorale e immunità cellulare; l'immunità umorale dipende dalle immunoglobuline, proteine secrete nel siero che sono in grado di riconoscere microrganismi patogeni. L’immunità umorale viene anche definita tale proprio perché il siero veniva chiamato umore. L'immunità umorale serve soprattutto a difenderci contro i microbi extracellulari; questo tipo di immunità è operata da una sottoclasse di linfociti definiti linfociti B. I linfociti B sono le cellule per eccellenza preposte alla sintesi e alla secrezione delle immunoglobuline, definite anche anticorpi.

L'immunità cellulare invece ci difende prevalentemente contro i microbi intracellulari; questo tipo di immunità viene attuata dai linfociti T ed è chiamata anche immunità cellulo-mediata. I linfociti T possono essere a loro volta suddivisi in due sottoclassi: i linfociti T-CD4 e linfociti T-CD8. I linfociti T-CD4 si distinguono dai CD8 per la presenza sulla loro membrana della molecola CD4, ma la differenza tra le due classi di linfociti è soprattutto di tipo funzionale. I linfociti T-CD4 infatti vengono anche detti linfociti T-Helper o TH che sta per “aiutante”, sono cioè linfociti che aiutano le altre cellule dell'immunità ad effettuare i loro meccanismi di difesa. In particolare, i linfociti T-CD4 possono contribuire all'attivazione dei macrofagi nella distruzione di alcuni patogeni. I linfociti T-CD8, oltre a differire dai CD4 per la molecola di superficie CD8, sono dotati di potere citotossico e sono in questo senso paragonabili alle cellule Natural Killer. Questi linfociti, una volta riconosciuta una cellula con un'infezione virale, sono in grado di ucciderla; vengono infatti anche definiti linfociti T citotossici o CTL.

Le cellule del sistema immunitario

Tutte le cellule che fanno parte del sistema immunitario e in generale tutte le cellule del sangue, derivano dal midollo osseo. Nel midollo osseo si pensa che sia localizzato il precursore di tutte queste popolazioni; il precursore delle popolazioni del sistema immunitario e del sangue in generale derivano da un'unica cellula che viene definita anche cellula staminale ematopoietica. La cellula staminale ematopoietica è una cellula totipotente in grado di differenziarsi nei differenti tipi cellulari che fanno parte del sistema immunitario o del sangue.

La cellula staminale ematopoietica andrà incontro a una serie di tappe differenziative intermedie per arrivare poi alla differenziazione terminale. In particolare, la cellula staminale ematopoietica può differenziarsi essenzialmente in tre grosse linee: la linea linfoide, la linea mieloide e la linea eritroide. Dai precursori linfoidi avranno origine i linfociti Natural Killer, i linfociti B, i linfociti T e una parte di cellule dendritiche. Dal precursore mieloide avranno origine tutte le cellule della cosiddetta serie bianca del sangue, che comprendono le cellule dendritiche, i macrofagi (che a loro volta deriveranno dai monociti), i granulociti neutrofili, eosinofili e basofili e i mastociti. Infine, dal precursore eritroide deriveranno i megacariociti, dai quali hanno origine poi le piastrine, e gli eritrociti.

La differenziazione della ematopoietica staminale è guidata da una serie di sostanze solubili dette citochine, che vengono secrete al livello del midollo osseo dalle cellule stromali. Specifiche citochine indirizzano il differenziamento della cellula ematopoietica verso il differenziamento di tipo linfoide, mieloide o eritroide. In particolare, l’interleuchina-7 sembra essere importante per la differenziazione verso la linea linfoide. Un altro cocktail di citochine, quali interleuchina-3, l’SCF e il TPO sono indispensabili per il differenziamento verso il precursore mieloide ed eritroide. Specifiche citochine orientano poi differenziamento verso le specifiche popolazioni cellulari che fanno parte del sangue e dell’immunità.

Cellule della linea mieloide e linfoide: tappe differenziative

Il progenitore mieloide darà origine a una serie di cellule che verranno riversate nel circolo sanguigno. In particolare, una volta giunti a maturazione, i granulociti neutrofili, eosinofili e basofili verranno immessi nel sangue e in contemporanea saranno immessi nel circolo sanguigno anche i monociti (che sono i precursori sia dei macrofagi che delle cellule dendritiche) e i precursori dei mastociti. Alcune di queste cellule avranno la loro differenziazione terminale a livello dei tessuti periferici; questo è vero per i mastociti, per i macrofagi e per le cellule dendritiche. Queste ultime andranno incontro ad un'ulteriore differenziazione una volta che avranno incontrato un patogeno, quindi si trasformeranno da cellule immature in cellule mature e si sposteranno dai tessuti periferici al tessuto linfoide secondario.

Il progenitore linfoide darà origine a due tipi di cellule: il precursore dei linfociti T e il precursore dei linfociti B delle Natural Killer e delle cellule dendritiche. Quindi, mentre la differenziazione dei linfociti B delle cellule Natural Killer e delle cellule dendritiche si completa a livello del midollo osseo, quella dei linfociti T si completa a livello del timo. Questi linfociti vengono anche detti timociti.

Il Timo è un organo presente a livello del nostro torace; quindi i linfociti T, una volta giunti nel timo, continueranno la loro differenziazione e in particolare dai timociti avranno origine i linfociti T citotossici e linfociti T-Helper. Una volta maturi, sia linfociti T citotossici che linfociti T-Helper raggiungeranno il tessuto linfoide secondario e da lì eventualmente tessuti periferici, se verranno attivati da cellule che gli presenteranno l’antigene. Invece, i linfociti B completano la loro maturazione a livello del midollo osseo e vengono poi immessi nel sangue. Dal sangue terminano poi nei tessuti linfoidi periferici dove, se vengono attivati, subiscono ulteriore tappa differenziativa che li trasforma in plasmacellule.

Le plasmacellule sono delle fabbriche che producono una grossissima quantità di immunoglobuline o anticorpi. Dal precursore linfoide derivano anche le cellule Natural Killer e i precursori delle cellule dendritiche; le Natural Killer vengono rilasciate in circolo ed eventualmente richiamate nel sito di reazione infiammatoria o immunitaria. Le cellule dendritiche popolano i tessuti periferici dove se vengono attivate subiscono un'ulteriore tappa differenziativa e migrano nei tessuti linfoidi secondari.

Cellule dell’immunità

I macrofagi derivano dai monociti; i monociti sono cellule circolanti che possono popolare i tessuti e lì vanno incontro a differenziazione terminale trasformandosi in macrofagi. I macrofagi fanno parte dei fagociti dell'immunità innata che, insieme alle cellule dendritiche e ai granulociti neutrofili, fanno parte di quella prima linea di difesa che è essenziale nei meccanismi dell'immunità innata. I macrofagi sono quindi dotati di lunga vita, di un alto potere fagocitico e di potenti ed efficaci meccanismi battericidi. I macrofagi fanno parte quindi dell'immunità innata ma, nonostante ciò, i macrofagi possono anche essere considerati cellule che fanno parte della immunità adattativa in quanto, come fanno anche le cellule dendritiche, essi sono in grado di presentare l'antigene ai linfociti T, cioè sono in grado di presentare delle particelle di microrganismi ingeriti sulla loro superficie cellulare e di esporli perché esse siano riconosciute dai linfociti T. I macrofagi riconoscono i microrganismi in virtù di recettori presenti sulla loro membrana cellulare, che riconoscono delle strutture conservate sulla parete dei microrganismi.

Le cellule dendritiche sono anch'esse cellule tissutali che derivano da un precursore che è immunocita oppure può essere un precursore differente. La cellula dendritica ha come principale obiettivo quello di captare particelle nel fluido extracellulare, particelle che possono essere o batteri o virus o detriti cellulari. La capacità delle cellule dendritiche di captare particelle che derivano da microrganismi patogeni fa sì che esse siano le cellule che presentano l'antigene più efficaci che esistono in natura. Le cellule dendritiche captano i patogeni di nuovo in virtù di recettori presenti sulla loro superficie cellulare oppure captano patogeni attraverso la macropinocitosi, che è un meccanismo indipendente da recettore.

Il riconoscimento da parte del macrofago e della cellula dendritica di un patogeno non solo attiva meccanismi fagocitici, ma anche meccanismi pro infiammatori. I macrofagi e cellule dendritiche, una volta riconosciuto un patogeno, iniziano a sintetizzare e secernere una serie di citochine che potenziano i meccanismi dell'immunità innata ed eventualmente anche quelli dell’immunità adattativa, nel caso in cui l'immunità innata fallisca.

I granulociti fanno parte della cosiddetta serie bianco mieloide del sangue. Essi vengono definiti tali poiché il loro citoplasma è ricco di granuli. I granulociti si distinguono in neutrofili, eosinofili e basofili a seconda del tipo di colorante che è in grado di evidenziare i loro granuli citosolici. Tali cellule vengono anche definite leucociti polimorfonucleati in virtù del fatto che il loro nucleo si presenta in genere multi o bilobato.

I granulociti neutrofili sono i principali effettori dell'immunità innata e sono cellule dotate di vita piuttosto breve. Una volta immessi nel sangue, vengono poi richiamati eventualmente nel sito infiammatorio o nel sito di reazione immunitaria e lì operano il loro meccanismo principale cioè la fagocitosi e la capacità di uccidere i batteri, attivando una serie di meccanismi battericidi localizzati a livello dei granuli dei neutrofili.

Gli eosinofili fanno parte dei granulociti e sono delle cellule coinvolte in dei meccanismi specifici di eliminazione di alcuni microrganismi. In particolare, gli eosinofili sono caratterizzati dalla capacità di uccidere i parassiti una volta che questi vengono ricoperti da anticorpi. I parassiti, infatti, sono dei microrganismi troppo grandi per poter essere fagocitati e devono quindi essere potere uccisi in maniera differente. Una delle maniere con cui si pensa che il nostro organismo si liberi da questo tipo di microrganismi è l'attività degli eosinofili, che sono in grado di riconoscere gli anticorpi localizzati a livello della parete dei parassiti e, attraverso questo legame, rilasciano sostanze citotossiche all'interno del parassita, uccidendolo.

I granulociti basofili e i mastociti, insieme anche agli eosinofili, hanno un ruolo speciale nella protezione delle superfici epiteliali, specialmente le mucose del tratto gastrointestinale, respiratorio ed urogenitale. I mastociti sono cellule tissutali ed hanno la funzione di sentinella. I basofili e gli eosinofili sono cellule circolanti nel sangue che vengono poi reclutate nel sito infiammatorio soltanto quando questo sia necessario. Sia i basofili che i mastociti possono riconoscere sia direttamente che indirettamente i patogeni. Tutte queste cellule sono caratterizzate da una serie enorme di granuli citosolici che vengono colorati con specifici coloranti. Questi granuli possono contenere mediatori infiammatori o mediatori citotossici. Mentre i neutrofili distruggono i microrganismi internalizzati attraverso meccanismi battericidi, i basofili e i mastociti rilasciano mediatori infiammatori che contribuiscono alla risposta immunitaria.