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piccoli timociti doppio-positivi zona più interna della corticale

Infatti, i si localizzano nella

timica recettori TCR cellule epiteliali dello stroma

dove attraverso i entrano in contatto con le

corticale prolungamenti ramificati esprimono molecole MHC-I e II

dotate di che , innescando i

Tolleranza Centrale meccanismi di selezione avvengono nel timo

meccanismi di , cioè che ,

favorendo o meno la sopravvivenza e completa maturazione dei linfociti tolleranti al self .

delezione clonale o morte per apoptosi dei timociti doppio

La provoca la

selezione negativa

positivi immaturi autoreattivi esprimono recettori TCR che legano con alta affinità i

cioè che

complessi peptide-MHC self, autologhi, presentati dalle cellule epiteliali timiche

.

corpi apoptotici fagocitati dalle cellule dendritiche localizzate nel punto di giunzione

I sono

corticale-midollare macrofagi localizzati nella corticale e midollare

, e dai .

Ag self ubiquitari Ag tessuto specifici

La selezione negativa, oltre che per , funziona anche per :

espressione di queste proteine espresso

l’ è controllata dal (autoimmune regulator)

gene AIRE

dalle cellule stromali che si trovano nella midollare timica mutazione del gene

e in caso di

sindrome autoimmune polighiandolare di tipo I

malattia autoimmune

AIRE si ha una , cioè la o

poliendocrinopatia autoimmune-candidosi-distrofia ectodermica (APECED).

sopravvivenza e maturazione dei timociti doppio positivi che

La favorisce la

selezione positiva

esprimono recettori TCR ristretti per MHC-self legano con bassa affinità, debolmente, i

, cioè che

complessi peptide-MHC self, autologhi, espressi sulle cellule epiteliali timiche

.

cellule che non riconoscono le MHC espresse sulle cellule epiteliali timiche non superano lo

Le

stadio di doppio positivo muoiono nel timo entro 3-4 giorni dall’ultima divisione

e .

specificità del recettore TCR per i

In pratica, il destino di un timocita nel timo dipende dalla

complessi peptide-MHC self specificità intrinseca del recettore per le molecole MHC prima

e dalla

della selezione positiva , correlata all’

interazione tra le anse CDR1 e CDR2 con l’MHC .

solo il 2-3% dei timociti doppio-positivi supera i meccanismi di selezione positiva

In genere, e

prosegue la maturazione dando origine ai che si

timociti singolo-positivi o mono-positivi

esprimono solo un co-recettore CD4 o CD8

localizzano nella midollare timica , cosiddetti perché , ,

dando origine ai:

– + , cioè capaci di interagire con i

linfociti T naïve CD8 ristretti per le molecole MHC self di classe I

complessi peptide-MHC di classe I espletare le loro funzioni citotossiche

e di .

– + , cioè capaci di interagire con i

linfociti T naïve CD4 ristretti per le molecole MHC self di classe II

complessi peptide-MHC di classe II secernere citochine

e di .

ha bisogno dell’interazione

Per cui la selezione positiva tra le molecole MHC con il

recettore TCR e il co-recettore, in modo da garantire la specificità del recettore e le

potenziali funzioni effettrici dei linfociti T, infatti:

– l’assenza all’assenza

delle molecole MHC-I o MHC-II porta rispettivamente dei linfociti

T CD8 o dei linfociti T CD4.

– il legame tra TCR, co-recettore e molecola MHC determina la sopravvivenza di cellule

che esprimono il co-recettore appropriato.

spiegare come mai l’ interazione tra TCR e complessi peptide-MHC selezione

Inoltre, per porta a

ipotesi dell’avidità ipotesi del segnale differenziale

cioè l’ e l’

+ o − , sono state proposte 2 ipotesi, .

risultato del legame tra il complesso peptide-MHC e il

L’

ipotesi dell’avidità afferma che il

recettore TCR affinità del recettore per il complesso densità dei complessi

dipende dall’ e dalla

presenti sulle cellule corticali del timo .

timociti che ricevono una stimolazione debole non vanno in apoptosi rispetto ai timociti che

I ,

ricevono uno stimolo più intenso più facile che un complesso leghi debolmente il

: dato che è

recettore che in modo forte maggiore propensione alla selezione +

, ne deriverà una , per cui il

repertorio delle cellule selezionate positivamente sarà più vasto di quelle che subiscono una

selezione − . selezione + segnali

L’

ipotesi del segnale differenziale sostiene che la potrebbe essere dovuta a

di attivazione incompleti da parte di peptidi autologhi ciò che distingue la selezione + da

, cioè

quella – natura del segnale inviato dal recettore non il n° dei recettori

è la e .

linfociti T naïve maturi migrano dalla midollare timica per via ematica verso i tessuti linfoidi

I

secondari, periferici ricircolano nell’organismo alla ricerca di Ag specifici

, e .

linfociti T naïve maturi meccanismi di controllo per mantenere la tolleranza al

I sono sottoposti a Tolleranza Periferica

tolleranza centrale timo

self , per cui oltre alla che avviene nel , esiste la

organi linfoidi secondari o periferici eliminare o inibire linfociti T maturi

negli che consente di i

autoreattivi elevata affinità per gli Ag self incontrano per la prima volta gli auto-

dotati di , che

Ag in periferia . anergia delezione clonale per

meccanismi di tolleranza periferica per i linfociti T l’

I sono e la

apoptosi linfociti T prima di essere eliminati

, come nel caso dei linfociti B con la differenza che i , ,

breve periodo di attivazione e proliferazione

vanno incontro ad un , fenomeno noto come morte

indotta dall’attivazione.

stato di non responsività funzionale dei linfociti T nei confronti degli Ag self

L’ indica uno ,

Anergia

non vengono attivati non proliferano non si differenziano in cellule effettrici e di memoria

per cui , e .

linfociti T richiedono 2 segnali di attivazione riconoscimento e legame

Sappiamo che i , cioè il

del complesso peptide-MHC presentato dalle cellule APC complesso del TCR

da parte del

e l’

espresso sui linfociti T naïve interazione tra le molecole costimolatorie B7-1 e B7-2 espresse

sulle APC recettori costimolatori CD28 espressi sui linfociti T naïve

da parte dei .

linfociti T entrano in uno stato di anergia funzionale blocca almeno uno dei due

I quando si

segnali di attivazione e questo può essere dovuto a vari fattori:

intervento di tirosin-fosfatasi

 inibiscono le tirosin-chinasi bloccando la trasduzione del

che

segnale del recettore TCR .

intervento dell’enzima ubiquitin-ligasi

 trasporta la proteina CD3 e la catenaζ del

(Cbl-b) che

complesso del TCR nei lisosomi o nel proteasoma favorendone la degradazione inibendo il

,

riconoscimento del complesso peptide-MHC e la trasduzione del segnale del TCR .

intervento di recettori inibitori della famiglia del CD28 CTLA-4 PD-1

 , tra cui e :

‒ recettore CTLA-4 analogo del recettore CD28 espresso sui linfociti T naïve

il è un che

riconosce e lega le molecole costimolatorie B7-1 e B7-2 espresse sulle APC bloccando il

,

secondo segnale di attivazione dei linfociti T .

coda citoplasmatica contiene domini ricchi di tirosine svolgono un

‒ recettore PD-1

il nella che

ITIM motivo inibitorio dell’immunorecettore basato sulla tirosina

ruolo inibitorio , come il dominio o

ITSM riconosce e lega le

e (Immunoreceptor Tyrosine-based Switch Motif). Questo recettore

molecole PDL-1 e PDL-2 omologhe alle molecole costimolatorie B7-1 e B7-2 espressi sulle

,

APC reclutamento inibiscono il

, favorendo il delle che

tirosin-fosfatasi inibitorie SHP-1 e 2

secondo segnale di attivazione dei linfociti T .

anergia cellule dendritiche immature non esprimono molecole

L’ può essere indotta dalle che

costimolatorie presentare gli Ag self ai linfociti T mantenendo la tolleranza

ma possono .

eliminare mediante apoptosi i

La consente di

Delezione Clonale dei linfociti T autoreattivi

linfociti T dotati di recettori specifici per le proteine self (attivazione della via mitocondriale

dell’apoptosi: proteine pro-apoptosi Bcl-2, come Bax, Bam e Bim, e attivazione delle caspasi;

attivazione dei recettori di morte Fas/CD95 con attivazione dell’enzima caspasi).

Linfociti T δ originano dallo stesso precursore dei

γ

I rappresentano meno del 5% dei linfociti T,

linfociti T

αβ, timociti doppio negativi non esprimono i corecettori CD4 o CD8

cioè dai , , per cui

− −

linfociti T CD4 CD8 recettore di membrana TCR proteina

γδ,

sono , ma esprimono il associato alla

CD3 catena ζ

e alla . precursore comune timociti doppio negativi

Infatti, a partire da un , cioè i , possono essere prodotti

due tipi di cellule che esprimono recettori TCR diversi cellule T

αβ γδ.

, cioè le o

ricombinazione dei locus genici per le catene e avviene in modo simile a quella

γ δ

La del TCR

delle catene e si generano linfociti dotati di un limitato repertorio di variabilità e

α β ma TCR δ non riconoscono Ag proteici si

specificità recettoriale rispetto ai linfociti T αβ, γ

infatti i ma

legano a molecole MHC-I non convenzionali presentano Ag lipidici e amine dei micobatteri

che ,


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kalamaj

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+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Immunologia sui seguenti argomenti: sopravvivenza e maturazione dei linfociti T nel timo e organi linfoidi periferici, cellule staminali pluripotenti, cellule pro-T o timociti doppio-negativi (linfociti T immaturi), cellule pre-T doppio-negative, grandi timociti doppio positivi e piccoli timociti doppio positivi, meccanismi di tolleranza centrale (selezione), linfociti T maturi e sottopopolazioni.


DETTAGLI
Esame: Immunologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Conese Massimo.

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