Immunologia 1

Immunologia

Programma

• Antigeni e immunogeni
• Difese aspecifiche
• Organi linfoidi e linfociti
• Anticorpi
• Immunità cellulo-mediata e citotossicità
• Immunità umorale e anticorpi
• Immunità locale
• Immunità passiva
• Immunologia neonatale
• Invecchiamento immunitario

Sistema immunitario

Cosa fa? È un sistema condiviso da tutti gli organismi che garantisce la protezione verso i possibili aggressori:

• Microrganismi patogeni - batteri, virus, funghi, parassiti unicellulari come protozoi, prioni, alghe
• Parassiti metazoi - pulci, zecche, pidocchi, acari, tenia
• Sorveglianza immunitaria antitumorale - ogni giorno i linfociti si attivano per eliminare le cellule tumorali

È diviso in due compartimenti: difese costituzionali innate, non specifiche e meccanismi difensivi di secondo intervento - sistema immunitario altamente specifico diretto verso il singolo aggressore. È quello che manterrà la memoria principale.

Chi lo stimola? Gli antigeni immunogeni.

Come è fatto? Barriere fisico chimiche a tutte le porte d’entrata - cute e mucose.

• Immunità aspecifica - le prime difese sono demandate a:
  • Fattori umorali, che hanno un’attività anti-microbica, come lisozimi, citochine, transferrine, complemento, interferoni
  • Infiammazione = vengono attivate cellule e molecole che hanno un’attività difensiva nei luoghi di invasione microbica
  • Elementi cellulari come granulociti, mastociti, cellule dendritiche e monociti-macrofagi
• Immunità specifica:
  • Organi linfoidi e linfociti (linfa, timo) e (B e T)
  • Immunità umorale
  • Immunità cellulo-mediata
• Immunità locale - a livello di superfici, è la prima ad entrare in gioco perché è proprio qui che i patogeni cercano di entrare

Quando inizia? Ogni neonato avrà il suo sistema immunitario, che sarà ancora in una fase di rodaggio. L'immunità passiva naturale garantisce la sopravvivenza della prole: la madre trasferisce ai cuccioli degli anticorpi ‘già pronti’, lasciando così il tempo al sistema immunitario di formarsi.

Quando finisce? Ai due estremi della vita il sistema immunitario non funziona perfettamente, quindi anche nell'animale anziano bisognerà avere delle accortezze in più.

Come si misura? Tramite le tecniche di immunodiagnostica.

Come si potenzia? Con vaccini e vaccinazioni.

Quando non funziona? Autoimmunità - il sistema immunitario attacca e distrugge per errore i tessuti sani riconoscendoli come non self; Ipereattività - l’organismo reagisce in maniera eccessiva ad uno stimolo antigenico (allergie).

Antigeni e immunogeni

Antigene - sostanza in grado di legarsi a un anticorpo o a un recettore presente sulla cellula del sistema immunitario specifico, che sia linfocita B o T. In genere una molecola è contemporaneamente un antigene e un immunogeno.

Immunogeno - sostanza capace di stimolare il sistema immunitario e quindi indurre una risposta immunitaria.

Classificazione

• Eteroantigeni - antigeni estranei all’organismo penetrati per una qualsiasi via come ferite, per via orale, via intranasale, via intracongiuntivale, via endovenosa. Può trattarsi di agenti infettivi (infezione) e parassitari (parassitosi/infestazione), sostanze ambientali o chimiche.
• Alloantigeni - antigeni presenti su cellule o tessuti di un individuo innestati in un altro individuo della stessa specie animale. L’esempio più tipico è il trapianto, dove abbiamo un soggetto donatore e un soggetto ricevente. Il problema è che pur trattandosi della stessa specie, l’organo donato è di fatto di un altro individuo e viene riconosciuto dal sistema immunitario come non self e da combattere. Un altro esempio sono le trasfusioni di sangue, dove i globuli rossi trasfusi sono riconosciuti come qualcosa di estraneo.
• Xenoantigeni - antigeni presenti su cellule e tessuti di un individuo innestati in un altro di un’altra specie animale (xeno=differenza di specie). Il suino per esempio rappresenta un ottimo modello animale per l’uomo; è possibile preparare delle valvole cardiache di suino utilizzate nella specie umana. Ovviamente, il rischio di rigetto è ancora più elevato rispetto ai trapianti che avvengono nella stessa specie.
• Autoantigeni - antigeni presenti su cellule e tessuti di un individuo che fanno parte del self. Per il sistema immunitario è fondamentale riconoscere il self, poiché deve essere tollerato e la sua presenza deve essere ritenuta come la normalità. Al contrario, il non self potrebbe essere molto pericoloso e deve di conseguenza essere combattuto. In determinate circostanze, gli autoantigeni vengono anormalmente riconosciuti dal proprio sistema immunitario come non self: malattie autoimmuni.
• Apteni - molecole che hanno solo la proprietà antigenica e sono troppo piccole per stimolare una risposta immunitaria quando si legano a un recettore. Se si legano a delle proteine carrier, si rendono visibili al sistema immunitario che potrà quindi produrre anticorpi. Quando l’aptene entra per una seconda volta nell’organismo, verrà riconosciuto e scatenerà una reazione spesso non positiva (allergia - polline, alcuni farmaci).

Determinazione degli antigeni self e non self

Nelle prime fasi dell’ontogenesi (durante la vita fetale), il sistema immunitario è immaturo e areattivo verso qualunque antigene. Nel momento della gravidanza in cui i linfociti B e T maturano, il sistema immunitario si occupa dell’inventario e stabilisce che tutto quello che è presente nei tessuti e negli organi è self. Verso questi antigeni già presenti e visti rimarrà in genere areattivo (tollerante) a vita: gli antigeni che entreranno nell’organismo dopo il momento dell’inventario verranno riconosciuti come non self e stimoleranno una risposta immunitaria. La tolleranza non avviene solo verso le componenti self dell’organismo, ma anche verso qualunque antigene esogeno presente durante l’inventario. Il sistema immunitario tollera il determinato patogeno per tutta la vita. Un esempio è la BVD (Diarrea Virale Bovina) - il virus che causa la malattia può avere come conseguenza l’aborto o il riassorbimento fetale. Se invece entra quando l’embrione è già sviluppato e viene fatto l’inventario, la nascita di questi vitelli avverrà e risulteranno immunotolleranti, ma potranno trasmetterlo agli altri animali sani.

Immunogenicità

È caratterizzata da quanto un antigene riesce a stimolare una risposta immunitaria. Le proteine sono gli immunogeni migliori in assoluto.

• Proteine
• Glicoproteine
• Polisaccaridi
• Lipopolisaccaridi - I lipopolisaccaridi sono presenti per la parte saccaridica e non lipidica

Oltre la natura dell’antigene, la sua immunogenicità dipende anche da:

• Dimensione: più grande sarà l’antigene e più sarà in grado di stimolare il sistema immunitario. La grandezza di riferimento è maggiore di 1000 Dalton/1kD, se è più piccolo è considerato un aptene.
• Stabilità strutturale: se la struttura dell’antigene è stabile, verrà riconosciuto molto più facilmente. Alcuni patogeni hanno messo in atto meccanismi per sfuggire al sistema immunitario cambiando il loro disegno antigenico. Il rischio è che il sistema immunitario rimanga sempre un passo indietro rispetto al patogeno. Un esempio recente è il coronavirus con la sua variante inglese - un modo che il virus ha trovato per sopravvivere; a causa del cambiamento del disegno antigenico il sistema immunitario deve ricominciare da capo, dato che si era preparato per combattere il ceppo originale.
• Complessità strutturale: maggiore è la complessità e maggiore sarà il potere immunogeno di questa molecola. Le molecole che hanno una struttura molto ripetitiva (amido, glicogeno) vengono generalmente degradati ancora prima che il sistema immunitario abbia il tempo di riconoscerli. I lipidi non sono dei buoni immunogeni perché sono semplici, hanno un’ampia distribuzione, sono instabili e vengono degradati rapidamente. Gli acidi nucleici dei mammiferi hanno una relativa semplicità e flessibilità quindi andranno incontro a una rapida degradazione; al contrario di quelli dei batteri e virus che hanno una struttura molto diversa.
• Estraneità all’organismo: più un antigene è diverso dal self e più sarà facile riconoscerlo come qualcosa di estraneo. Ci sono delle eccezioni: i grandi polimeri organici per la loro uniformità strutturale e inerzia, non possono essere degradati e processati in una forma in grado di stimolare il sistema immunitario. Sostanze come il nylon o il silicone sono molecole organiche che non stimolano il sistema immunitario, e questo gioca a nostro favore per suture fatte di nylon oppure protesi in silicone.

Epitopo - determinante antigenico

Gli antigeni hanno una struttura molto complessa in cui si possono riconoscere numerose regioni distinte - ognuna interagisce singolarmente e autonomamente con il sistema immunitario. L'epitopo - terminale antigenico, è la parte con cui reagisce il sito combinatorio di un anticorpo (immunità umorale) o il TCR di un linfocita T (immunità cellulo-mediata). Ogni antigene ha sulla sua superficie una costellazione di epitopi diversi, riconosciuti da altrettanti anticorpi e/o TCR diversi, per garantire una risposta immunitaria completa. Il numero di epitopi è direttamente correlato alla dimensione dell’antigene - se ne conta uno ogni 5kD di proteina. Gli epitopi immunodominanti sono quelli più importanti degli altri, che attivano maggiormente il sistema immunitario.

Gli epitopi possono essere sequenziali (continui o lineari) ossia legati a una specifica sequenza lineare amminoacidica di una proteina. Ci possono essere anche epitopi conformazionali (discontinui) formati da amminoacidi lontani nella sequenza primaria, ma congiunti nella struttura terziaria. Nel processo di denaturazione delle proteine si manterranno gli epitopi sequenziali, ma non quelli conformazionali - motivo per cui una persona può essere allergica a un cibo crudo ma non a un cibo cotto (=la proteina viene denaturata). Infatti, un epitopo sequenziale è anche conformazionale, ma un epitopo conformazionale non sempre è sequenziale.

PAMP e DAMP

Quando arriva un aggressore, il sistema immunitario innato non specifico è il primo ad accorgersi di essere ‘sotto attacco’ e raccoglie segnali di allarme che possono essere:

• Segnali esogeni - PAMP (Pathogen-Associated Molecular Pattern) sono molecole prodotte da microrganismi invasori, sono quindi pattern molecolari patogeno-associati. I microrganismi hanno delle caratteristiche peculiari: crescono molto rapidamente, sono diversi tra loro e possono anche mutare e cambiare molte delle loro molecole di superficie rapidamente. Il sistema immunitario innato non deve quindi cercare di riconoscere in modo specifico tutte le molecole microbiche possibili, ma lega e risponde solo a molecole abbondanti ed essenziali comuni a molti microrganismi diversi e assenti sui normali tessuti animali. I PAMP sono pattern molecolari che non cambiano rapidamente (sono essenziali) e sono condivisi da intere classi di microrganismi.

PAMP degli antigeni batterici:

• Parete cellulare
• Capsula
• Flagelli
• Fimbrie/pili e strutture pilo-simili
• DNA batterico
• Porine
• Heat shock proteins
• Esotossine

PAMP degli antigeni virali: Un virus, che non è in grado di replicarsi autonomamente, è composto da capside proteico e in alcuni casi anche da un envelope (i virus senza envelope vengono definiti ‘nudi’), ossia una membrana che ‘ruba’ alla cellula infettata. Il virus sarebbe così avvolto da qualcosa di self, ma fortunatamente fa spuntare delle protuberanze, peplomeri, che vengono riconosciuti dal sistema immunitario.

• Segnali endogeni - DAMP (Damage-Associated Molecular Pattern) o ‘allarmine’ sono molecole rilasciate da cellule danneggiate, morte o morenti, sono quindi pattern molecolari danno-associati. Si avvia un processo infiammatorio, stimolato non solo da un’infezione microbica, ma anche da un trauma fisico o da un danno cellulare. I segnali endogeni possono essere rilasciati anche dalle cellule sentinella come macrofagi, cellule dendritiche o mastociti presenti in numero elevatissimo a livello di superfici corporee dove è più probabile l’aggressione microbica, che fanno di tutto per avvertire e smuovere il sistema immunitario innato. PAMP e DAMP vengono riconosciuti da particolari recettori, deputati proprio al riconoscimento dei pattern - PRR (Pattern Recognition Receptors). Sono localizzati su diverse cellule sentinella presenti in tutto l’organismo e permettono l’avvio della risposta immunitaria innata.

Ci sono anche antigeni non microbici, come:

• Il cibo - contiene effettivamente molte molecole estranee e in alcune circostanze può stimolare il sistema immunitario ad avviare una reazione allergica.
• La polvere - inalata durante la respirazione, può contenere particelle antigeniche come il polline.
• Molecole penetrate nel corpo accidentalmente - come il morso di un serpente o la puntura di una vespa.
• Molecole penetrate nel corpo volontariamente - come l’iniezione di un farmaco o il trapianto di un organo.
• Antigeni di gruppo sanguigno - glicoproteine presenti sui globuli rossi.

Cross-reattività

Due antigeni con un epitopo comune o strutturalmente molto simile, reagiscono entrambi con lo stesso anticorpo.

Antigeni di gruppo sanguigno: Per capire a cosa serve la cross-reattività si può parlare di antigeni di gruppo sanguigno - sui globuli rossi esistono antigeni (glicoproteine) che vanno a costituire il sistema di gruppo sanguigno.

Sistema AB0: Nell’uomo, esiste il sistema AB0 gestito da antigeni A e B che possono essere presenti da soli, in associazione, oppure assenti, determinando 4 tipi di gruppo sanguigno:

• Gruppo A - ha soltanto l’antigene A
• Gruppo B - ha solo l’antigene B
• Gruppo AB - ha entrambi gli antigeni A e B
• Gruppo 0 - non ha antigeni

Secondo i dati dell’AVIS, i gruppi più comuni sono A (47% della popolazione) e 0 (41% della popolazione). B e AB sono presenti rispettivamente nell’8% e nel 4% della popolazione.

Oltre al sistema AB0 è importante un altro antigene, il fattore Rh, che ha diversi antigeni tra cui il più importante è l’antigene D. Se è presente il soggetto verrà definito Rh+ (85% delle persone) e non avrà anticorpi, se assente Rh- (15% delle persone) con anticorpi anti-Rh. Si chiama Rh perché venne identificato per la prima volta sulla superficie dei globuli rossi di un macaco del genere Rhesus.

Se parliamo di gruppo sanguigno A, questo possiede naturalmente degli anticorpi contro il gruppo sanguigno B. Ma perché sono presenti se nella vita del soggetto non è mai avvenuta una trasfusione di sangue incompatibile? L’antigene di gruppo sanguigno assomiglia ad altri antigeni molto diffusi nell’ambiente come batteri della flora microbica intestinale, su piante, alimenti, alcuni protozoi e elminti. In un momento qualsiasi della vita, soprattutto nelle fasi molto precoci, queste glicoproteine/agenti estranei vengono a contatto con il neonato, vengono assorbiti a livello intestinale, entrano in circolo e stimolano una risposta immunitaria. Ovviamente, durante l’inventario il sistema immunitario riconoscerà l’antigene di gruppo sanguigno (in questo caso A) come self. Quando incontrerà gli antigeni ambientali che assomigliano al gruppo sanguigno, quelli simili ad A non verranno nemmeno rilevati poiché considerati come self, mentre verso gli antigeni ambientali che assomigliano all’antigene B verrà montata una risposta immunitaria.