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IL TESSUTO LINFOIDE E’ IL PRINCIPALE SERBATOIO

DELL’INFEZIONE DA HIV

Anche se la carica e il turnover virale sono solitamente valutati

misurando l’RNA delle particelle virali nel sangue, la

principale riserva di infezione da HIV è il tessuto linfoide, nei

linfociti T CD4 infettati, nei macrofagi e nelle cellule dendritiche.

Inoltre l’HIV è intrappolato sotto forma di immunocomplessi

sulla membrana delle cellule dendritiche follicolari, formando

dei depositi di virioni infettivi.

Da studi effettuati su pazienti sottoposti a terapia farmacologica,

più del 95% del virus che si rileva nel plasma deriva dalle cellule

infettate che producono virus, le quali hanno una emivita breve, di

circa 2 giorni -> sono i linfociti T CD4 nelle aree T del tessuto

linfoide.

IL TESSUTO LINFOIDE E’ IL PRINCIPALE SERBATOIO

DELL’INFEZIONE DA HIV

I linfociti T CD4 della memoria infettati in modo latente producono

il virus in seguito ad attivazione.

Tali linfociti hanno una emivita di circa 44 mesi e quindi sono

una riserva di virus per cui la terapia dovrà essere somministrata

per tutta la vita.

I macrofagi e le cellule dendritiche sono capaci di ospitare virus che si

replicano, senza necessariamente essere uccisi

-> queste cellule sono una importante riserva di infezione e diffusione

virale ad altri tessuti, come il tessuto cerebrale.

RISPOSTA IMMUNITARIA ALL’HIV

L’infezione da HIV genera una risposta immunitaria adattativa

che controlla il virus, ma solo raramente lo elimina.

La sieroconversione è la prova più evidente di una risposta

immunitaria adattativa verso l’infezione da HIV, ma si ritiene

che la risposta dei linfociti T sia fondamentale nel controllo

dell’infezione.

Sia i linfociti T CD8 che i linfociti T CD4 T 1 sono associati alla

H

riduzione della viremia rilevabile dopo l’infezione primaria,

ma queste risposte non sono in grado di eliminare completamente

il virus. RISPOSTA IMMUNITARIA ALL’HIV

I linfociti T CD8 sembrano svolgere un ruolo nell’uccidere

cellule infettate, prima che il virus venga liberato in circolo,

mantenendo la carica virale a livelli quasi costanti, caratteristici

della fase asintomatica.

L’inibizione della replicazione virale è dovuta alla secrezione di

chemochine (CCL5, CCL3 e CCL4) che competono con i ceppi

R5 dell’HIV.

Fattori ancora sconosciuti competono con i ceppi X4 per legarsi

a CXCR4. RISPOSTA IMMUNITARIA ALL’HIV

Anche se sembra che i linfociti T CD4 giocano un ruolo importante

nella risposta immunitaria, proprio il fatto che queste cellule

siano il bersaglio del virus spiega perché l’infezione da HIV

persista.

I principali meccanismi responsabili della perdita di linfociti T CD4

nell’infezione da HIV sono tre:

- uccisione diretta delle cellule infette da parte del virus

- aumentata suscettibilità all’induzione dell’apoptosi nelle cellule

infette

- uccisione dei linfociti T CD4 da parte dei linfociti T CD8 che

riconoscono i peptidi virali

RISPOSTA IMMUNITARIA ALL’HIV

In risposta all’HIV vengono prodotti anticorpi anti-gp120 ed anti-gp41,

ma, come per le risposte cellulo-mediate, gli anticorpi non riescono a

controllare l’infezione.

Gli anticorpi che reagiscono in vitro con le proteine purificate non si

legano al virus purificato o alle cellule infettate da HIV suggerendo che

la struttura nativa di questi antigeni, altamente glicosilati, non è

accessibile agli anticorpi che si producono in corso di infezione.

RISPOSTA IMMUNITARIA ALL’HIV

Le mutazioni possono far comparire delle varianti che sfuggono al

riconoscimento da parte degli anticorpi o dei linfociti T.

La comparsa di peptidi virali immundominanti mutati, presentati dalle

molecole MHC di classe I, permette alle cellule infettate di

sfuggire all’uccisione da parte dei linfociti T citotossici.

INFEZIONI DA GERMI OPPORTUNISTI E

INSORGENZA DI TUMORI

In genere compaiono prima le infezioni da Candida (mughetto =

candidosi orale) e da M. tubercolosis.

Una polmonite da Pneumocystis carinii è frequente.

-> mancanza dell’attivazione macrofagica da parte dei linfociti T CD4

o delle risposte citotossiche.

INFEZIONI DA GERMI OPPORTUNISTI E

INSORGENZA DI TUMORI

In seguito, i pazienti si ammalano di:

- fuoco di Sant’Antonio, dovuto alla riattivazione del virus della

varicella zoster latente

- linfoma a cellule B indotto da EBV

- sarcoma di Kaposi, un tumore delle cellule endoteliali, causato

da un herpes virus chiamato HHV-8

-> la sorveglianza immunitaria da parte dei linfociti T verso gli

herpes virus può prevenire questi tumori

Negli stadi finali dell’AIDS sono più virulente le infezioni da

citomegalovirus e da complesso M. avium.

AIDS - RISPOSTA AI FARMACI

Farmaci che bloccano la replicazione virale dimostrano che il virus

si replica rapidamente durante tutte le fasi dell’infezione, anche

durante quelle asintomatiche.

Gli inibitori della transcriptasi inversa e della proteasi virale

§ prevengono l’infezione nelle cellule non infettate

§ non arrestano il ciclo replicativo nelle cellule infettate

però i virioni non sono infettivi e non si hanno altri cicli di

infezione e replicazione.

AIDS - RISPOSTA AI FARMACI

Terapia con associazioni di inibitori della proteasi virale e analoghi

nucleosidici: terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART)

AIDS - RISPOSTA AI FARMACI

L’uso di questi farmaci ha permesso di studiare la replicazione

di HIV in vivo.

La prima fase, caratterizzata da una diminuzione esponenziale

della viremia, è dovuta alla morte delle cellule infettate

(linfociti T CD4).

La seconda fase è molto più lenta, in quanto è lenta la produzione

di virioni da parte delle cellule che costituiscono un serbatoio di

infezione a lungo termine: cellule dendritiche, macrofagi ed i

linfociti T CD4 della memoria infettati in modo latente che, stimolati

a dividersi, iniziano a produrre virus.

Serbatoi di infezione permanente potrebbero essere questi linfociti e i

virus legati ad anticorpi sottoforma di immunocomplessi sulle

cellule dendritiche follicolari.

AIDS - RISPOSTA AI FARMACI

La riduzione della viremia nel plasma è accompagnata da un

incremento costante del numero di cellule CD4 nel sangue periferico:

• ridistribuzione dei linfociti CD4 della memoria dai tessuti

linfoidi al circolo

• riduzione dell’uccisione di CD4 da parte dei CD8

• generazione di nuovi linfociti CD4 nel timo

AIDS - RISPOSTA AI FARMACI

I serbatoi lenti dell’infezione rappresentano la causa principale

del fallamento nell’eliminazione del virus con la terapia

farmacologica

-> somministrazione di citochine (IL-2, IL-6, TNF-α) che

favoriscono la trascrizione e la replicazione nelle cellule che

ospitano nascostamente il virus

-> facilita la HAART ma effetti collaterali

AIDS - RISPOSTA AI FARMACI

Il virus HIV si replica rapidamente, con la formazione di10 -10

9 10

virioni ogni giorno.

Il tasso di mutazione è pertanto molto alto, anche dovuto al fatto

che la replicazione del genoma di un retrovirus dipende da due processi

soggetti ad errori:

- la retrotrascrizione e

- la trascrizione del DNA provirale in RNA

-> in un singolo individuo infettato sono state riscontrate numerose

varianti di HIV indicate come quasi-specie

AIDS - RISPOSTA AI FARMACI

Come conseguenza della sua elevata variabilità, il virus HIV

sviluppa, in tempi brevi, resistenza ai farmaci antivirali.

Quando si somministrano i farmaci antivirali, le varianti del virus

che conferiscono resistenza, si moltiplicano fino a raggiungere

i livelli plasmatici virali precedenti il trattamento farmacologico.

Il trattamento farmacologico si basa sulla combinazione di farmaci

antivirali: inibitori delle proteasi e analoghi dei nucleosidi, inibitori

della transcriptasi inversa, come la zidovudina (AZT).

Questi trattamenti hanno ridotto la morbidità e la mortalità dei

pazienti. VACCINAZIONE CONTRO HIV

L’ostacolo maggiore alla produzione di un vaccino sicuro ed

efficace per l’AIDS risiede nella natura dell’infezione:

- il virus prolifica molto rapidamente

- dà luogo ad un’infezione prolungata, nonostante le forti

risposte anticorpali e dei linfociti T citotossici

- produzione di varianti mutanti, che sfuggono al riconoscimento

da parte del sistema immunitario

- capacità del virus di persistere in forma di provirus silente

e quindi inaccessibile dal sistema immunitario

E’ più probabile che un vaccino profilattico, piuttosto che

terapeutico, sia più utile a prevenire l’infezione.

VACCINAZIONE CONTRO HIV

Nel caso di un vaccino profilattico, il problema è posto dalla

diversità delle sequenze tra i ceppi HIV diffusi nella popolazione

-> diversi sotttotipi che formano un clade impediscono la creazione

di un vaccino universale.

VACCINAZIONE CONTRO HIV

Studi epidemiologici hanno evidenziato come possano esserci

degli individui “naturalmente” resistenti all’instaurarsi di malattia

conclamata anche se infettati: sono coloro che recano delle mutazioni

del corecettore per HIV.

Purtroppo questa mutazione è rara in Africa.

Un gruppo di prostitute gambiane e keniane, a contatto con maschi

infetti per cinque anni, hanno sviluppato una immunità naturale alla

infezione da HIV. Esse presentano una risposta mediata da linfociti

T citotossici verso vari epitopi di HIV, ma mancano di una

risposta anticorpale.

Il 10% di queste donne si sono in seguito infettate con l’HIV, proprio

in coloro che avevano ridotto i rapporti sessuali

-> riduzione della risposta dei linfociti T -> suscettibilità all’infezione


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60

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2.00 MB

AUTORE

kalamaj

PUBBLICATO

+1 anno fa


DETTAGLI
Esame: Immunologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Conese Massimo.

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