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SINDROME DA IMMUNODEFICIENZA ACQUISITA
La sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) è caratterizzata da una notevole diminuzione del numero di linfociti T CD4 e da:- suscettibilità a infezioni da microrganismi opportunisti
- comparsa di una forma aggressiva di sarcoma di Kaposi o di linfoma a cellule B
HIV sta aumentando in Europa orientale e nell'Asiacentrale rispetto al resto del mondo.
Circa un terzo delle persone infettate da HIV ha un'età compresa tra i 15 e i 24 anni.
SINDROME DA IMMUNODEFICIENZA ACQUISITA
Molti virus causano un'infezione acuta ma limitata, inducendo una risposta immunitaria durevole.
Gli herpes virus instaurano un'infezione latente che non è eliminata, ma è adeguatamente controllata dalla risposta immunitaria.
L'infezione da HIV sembra invece indurre raramente una risposta immunitaria in grado di ostacolare la continua replicazione del virus.
Anche se una risposta immunitaria sembra controllare l'infezione acuta iniziale, il virus continua a replicarsi e infettare nuove cellule.
SINDROME DA IMMUNODEFICIENZA ACQUISITA
L'infezione primaria da HIV avviene in genere con il passaggio di liquidi biologici da una persona all'altra.
Il virus si trova nei linfociti T CD4, nelle cellule dendritiche e nei macrofagi.
nel sangue, sperma, liquido vaginale e latte materno. L'HIV è trasmesso attraverso: - rapporto sessuale - aghi contaminati usati per stupefacenti o farmaci - uso terapeutico di sangue e derivati ematici - da madre a figlio, al momento del parto o con il latte materno SINDROME DA IMMUNODEFICIENZA ACQUISITA In oltre l'80% dei casi, l'infezione primaria si manifesta con sintomi simili all'influenza, con presenza del virus nel sangue e con la diminuzione dei linfociti T CD4 (fase acuta). La fase di viremia è accompagnata dall'attivazione dei linfociti T CD8 che uccidono le cellule infettate dal virus e dalla produzione di anticorpi o sieroconversione. L'infezione da HIV è seguita da AIDS ma dopo un periodo di apparente quiescenza della malattia, nota come latenza clinica, che può durare dai 2 ai 15 anni. In questo periodo però c'è una persistente replicazione del virus ed una graduale riduzione della funzione e del numero dei linfociti T CD4.Linfociti T CD4. Dopo il periodo di latenza, iniziano a comparire le infezioni opportunistiche.
SINDROME DA IMMUNODEFICIENZA ACQUISITA
Una piccola percentuale di individui infettati da HIV presenta sieroconversione, ma l'infezione non evolve in malattia ed il numero di linfociti T CD4 rimane inalterato. La viremia è insolitamente bassa -> importante per capire come sia possibile controllare l'infezione da HIV.
Un altro gruppo, pur essendo stato esposto a HIV, rimane sieronegativo, virus negativo e non sviluppa la malattia. Possiedono linfociti T CD8 e T 1, quindi a conferma che sono stati esposti al virus H -> sviluppo dei vaccini HIV.
HIV è un retrovirus avvolto da un involucro (envelope). Ogni particella virale o virione contiene due copie di RNA genomico, che sono retrotrascritte in DNA nelle cellule infettate ed integrate nel DNA della cellula ospite. L'RNA, trascritto dal DNA virale integrato, serve come mRNA per la sintesi delle proteine virali e, in un secondo momento,
Il RNA genomico delle nuove particelle virali HIV è responsabile dell'ingresso di HIV nelle cellule. Questo avviene attraverso il legame di gp120 ad alta affinità a CD4, presente sui linfociti T CD4, i macrofagi e le cellule dendritiche.
In seguito, gp120 si lega a recettori per le chemochine, che fungono da corecettore:
- CCR5, espresso sulle cellule dendritiche, macrofagi e cellule TCD4
- CXCR4, espresso sui linfociti T attivati
Dopo il legame di gp120 al recettore e al corecettore, gp41 determina la fusione dell'involucro virale con la membrana plasmatica della cellula. HIV presenta diverse varianti in base al corecettore che viene utilizzato.
Ceppi "M-tropici": necessitano di un piccolo numero di molecole CD4 e usano come recettore CCR5. Infettano in vitro linee macrofagiche, ma non linfociti T. Sono chiamati anche con la sigla "R5".
Ceppi "T-tropici": necessitano di molte molecole di CD4, usano come corecettore CXCR4 e infettano in vitro solo i linfociti T.
Nella mucosa delle vagina, pene, cervice e dell’ano, rivestita daepitelio squamoso stratificato, le cellule dendritiche intraepitelialilegano HIV e lo trasportano ai linfonodi regionali dove lotrasferiscono ai linfociti CD4.
Il legame tra cellule dendritiche e HIV avviene tra gp120 e DC-SIGN,che media l’internalizzazione in un compartimento endosomalemoderatamente acido che protegge il virus durante il trasportoal tessuto linfoide. HIVLe cellule epiteliali dell’intestino, del retto e della endocervice,formano un monostrato che esprime CCR5 e un altro recettore per HIV,la glicosfingolipide galactosil ceramide.
Esse traslocano le varianti R5 di HIV attraverso la mucosa e lepresentano ai linfociti T CD4 e alle cellule dendritiche dellasottomucosa.
In entrambe le modalità di infezione, in seguito le cellule CD4 sonoresponsabili della
produzione maggiore di HIV nel corso dell'infezione. In circa il 50% dei casi, il fenotipo virale può cambiare a X4, seguito da un rapido declino dei linfociti T CD4.
VARIAZIONI GENETICHE NELL'OSPITE POSSONO MODIFICARE IL DECORSO DELLA MALATTIA
La presenza di alleli HLA B57 e B27 è associata a una migliore prognosi, mentre la presenza di un allele B35 con una più rapida progressione.
Un difetto ereditario di CCR5, principale corecettore di HIV, costituisce un meccanismo protettivo -> individui resistenti all'infezione da HIV.
VARIAZIONI GENETICHE NELL'OSPITE POSSONO MODIFICARE IL DECORSO DELLA MALATTIA
Pochi individui sono resistenti all'infezione da HIV perché omozigoti per una variante allelica non funzionale di CCR5. Nella popolazione caucasica la frequenza genica di questo allele mutato è alta, precisamente 0,09 -> circa il 10% è portatore eterozigote e circa il 1% è omozigote.
L'allele mutato non è
stato evidenziato nella popolazione giapponese nella popolazione nera dell'Africa occidentale e centrale. Questi dati indicano CCR5 come corecettore utilizzato da HIV per instaurare in vivo l'infezione primaria nei macrofagi e nei linfociti T-> bersaglio per la terapia REPLICAZIONE DI HIV Una volta all'interno della cellula, la transcriptasi inversa trascrive l'RNA virale in DNA copia complementare (cDNA), il quale migra nel nucleo e viene integrato dall'integrasi virale. Il cDNA virale integrato è noto come provirus. La replicazione virale avviene nei linfociti T CD4 attivati. L'HIV può anche rimanere in stato latente nei linfociti T CD4 memoria e nei macrofagi inattivi-> serbatoio di infezione REPLICAZIONE DI HIV Il genoma di HIV consiste di nove geni delimitati da sequenze LTR (long terminal repeat), che permettono l'integrazione del provirus nel DNA della cellula ospite e contengono siti di legame per proteine regolatrici checontrollano l'espressione dei geni virali.
- Tre geni strutturali:
- gag, proteine strutturali del core virale;
- pol, enzimi coinvolti nella replicazione e integrazione virale;
- env, glicoproteine dell'involucro virale.
- Due geni regolatori: tat e rev
- Quattro geni accessori: vif, vpr, vpu, nef
REPLICAZIONE DI HIV
La produzione di virioni infettivi da un provirus HIV è stimolata da un fattore di trascrizione presente in tutti i linfociti T attivati, NF-κB, che lega i promotori presenti nelle LTR virali.
Il trascritto virale è sottoposto a diversi tipi di splicing per produrre gli mRNA per le proteine virali.
Tat e Rev derivano da mRNA che hanno subito spicing multipli.
Tat è un forte regolatore trascrizionale, che funziona legandosi alla regione di attivazione trascrizionale (TAR) presente nell'LTR virale.
Rev entra nel nucleo dopo la sua traduzione e si lega alla sequenza di RNA virale, l'elemento di risposta a Rev (RRE), permettendo
L'esportazione dal nucleo di trascritti che hanno subito uno splicing parziale o nessuno splicing.
REPLICAZIONE DI HIV
All'inizio dell'attivazione del provirus, i livelli di Rev sono bassi, i trascritti sono esportati lentamente dal nucleo e quindi sono effettuati molti passaggi di spicing.
Sono prodotte più molecole di Tat.
Tat aumenta la produzione di trascritti virali e aumenta di conseguenza Rev che permette la produzione di trascritti di gag e pol-> virione completo.
IL TESSUTO LINFOIDE È IL PRINCIPALE SERBATOIO DELL'INFEZIONE DA HIV
Anche se la carica e il turnover virale sono solitamente valutati misurando l'RNA delle particelle virali nel sangue, la principale riserva di infezione da HIV è il tessuto linfoide, nei linfociti T CD4 infettati, nei macrofagi e nelle cellule dendritiche.
Inoltre l'HIV è intrappolato sotto forma di immunocomplessi sulla membrana delle cellule dendritiche follicolari, formando dei depositi di virioni.
infettivi. Da studi effettuati su pazienti sottoposti a terapia farmacologica, più del 95% del virus che si rileva nel plasma deriva dalle cellule infettate che producono virus, le quali hanno una emivita breve, di circa 2 giorni -> sono i linfociti T CD4 nelle aree T del tessuto linfoide.
IL TESSUTO LINFOIDE È IL PRINCIPALE SERBATOIO DELL'INFEZIONE DA HIV
I linfociti T CD4 della memoria infettati in modo latente producono il virus in seguito ad attivazione. Tali linfociti hanno una emivita di circa 44 mesi e quindi sono una riserva di virus per cui la terapia dovrà essere somministrata in modo continuativo.
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