Immunologia - immunodeficienze primarie

DIFETTI DEL COMPLEMENTO

Le deficienze del complemento determinano l'insorgenza di infezioni sostanzialmente simili a quelle che avvengono in immunodeficienze da alterazioni degli anticorpi.

Deficit di C3 e dei componenti della via alternativa sono associati ad un'ampia gamma di infezioni da batteri piogeni.

Deficit della MBL sono relativamente comuni (5% della popolazione) e comportano un eccesso di infezioni nella prima infanzia.

Difetti dei componenti di attacco alla membrana (C5-C9) si manifestano solo come aumentata suscettibilità alle infezioni da Neisseria (meningite e gonorrea). Questi batteri sono capaci di sopravvivenza intracellulare e il MAC permette la lisi extracellulare.

Difetti di proteine di controllo del complemento.

• Difetti del DAF (decay-accelerating factor) e di CD59 portano alla distruzione dei propri eritrociti -> emoglobinuria parossistica notturna
• Difetti dell'inibitore di C1

L'inibitore di C1 inibisceirreversibilmente molte proteasi seriniche, tra le quali il fattoreXIIa, la callicreina, C1r e C1s.In assenza di C1 inibitore, si ha eccessiva produzione dibradichinina e di C2 chinina, prodotta dall'attività di C1s su C2b-> edema angioneurotico ereditario, caratterizzato daaccumulo di liquidi nei tessuti e rigonfiamento dell'epiglottide.

DIFETTI DEL FAGOCITI

Le deficienze del numero e/o della funzione dei fagociticausano infezioni batteriche diffuse, e la loro mancanza èincompatabile con la vita:

• produzione dei fagociti
• interazione dei fagociti
• uccisione dei microrganismi

Deficit ereditari della produzione dei fagociti

• Neutropenia congenita grave

Il numero dei neutrofili è molto basso (< 0,2 X 10 /L):9sopravvivenza solo con trapianto di midollo osseo

DIFETTI DEL FAGOCITI

Deficit ereditari della produzione dei fagociti

• Neutropenia ciclica

Ciclo di 21 giorni in cui il numero dei neutrofili varia da normalea valori

dei linfociti T non possono dar luogo a risposte anticorpali efficaci, né a risposte immunitarie cellulo-mediate e non possono sviluppare memoria immunologica -> immunodeficienza grave combinata o SCID.

Si ha arresto intrinseco della differenziazione delle cellule T, spesso associato con differenziazione difettosa delle cellule B, e in qualche tipo genetico con deficit anche delle cellule NK.

I bambini con SCID hanno gravi infezioni opportunistiche da adenovirus, virus Epstein-Barr, Candida albicans e Pneumocystis carinii e di solito muoiono nel primo anno di vita se non sono curati con antibiotici e sottoposti a trapianto di midollo osseo.

DIFETTI DELLA DIFFERENZIAZIONE DEI LINFOCITI T

La forma più comune di SCID è legata al cromosoma X, in cui i linfociti non maturano a causa di una mutazione a carico della γcatena comune di parecchi recettori citochinici (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, Il-15 e IL-21).

Manca la maturazione di linfociti T e NK, mentre è normale il numero.

ma non la funzione, dei linfociti B.

I linfociti B non proliferano nelle risposte anticorpali dipendenti dalle cellule T in quanto la catena comune fa parte anche dei recettori per IL-4 e IL-21 che servono alla proliferazione dei linfociti B.

DIFETTI DELLA DIFFERENZIAZIONE DEI LINFOCITI T

Una forma di SCID clinicamente e immunologicamente indistinguibile è dovuta alla mutazione in Jak3 (con mancato sviluppo di cellule T e NK e normale sviluppo dei linfociti B).

Altra forma di SCID simile è legata al deficit di catena del recettore per IL-7: non hanno cellule T ma hanno normali livelli di NK-> l'IL-7 è essenziale per lo sviluppo delle cellule T ma non di quello delle cellule NK.

SINDROMI DA IMMUNODEFICIENZA COMBINATA GRAVE

Le forma autosomiche ereditarie di SCID più comuni sono dovute a deficienza di adenosina deaminasi o ADA deficienza di purina nucleotide fosforilasi o PNP. In questi deficit si ha mancata degradazione delle purine ed accumulo di.

Metaboliti nucleotidici tossici per le cellule T in corso di sviluppo. Anche le cellule B sono gravemente compromesse nella loro maturazione.

SINDROMI DA IMMUNODEFICIENZA COMBINATA GRAVE

I difetti nei geni RAG-1 e RAG-2 causano l'arresto della maturazione dei linfociti a causa dell'incapacità di riarrangiare i geni per i recettori degli antigeni a livello dei segmenti V(D)J -> assenza di linfociti T e B (con presenza di cellule NK).

SINDROMI DA IMMUNODEFICIENZA COMBINATA GRAVE

Nella sindrome di Omenn, anche se rimane la capacità di produrre una piccola quantità di proteina RAG funzionale, si ha comunque suscettibilità a infezioni opportunistiche multiple e segni clinici simili alla malattia del trapianto contro l'ospite:

• eruzioni cutanee
• eosinofilia
• diarrea
• ingrossamento dei linfonodi

I linfociti T hanno un repertorio recettoriale molto ristretto, sia nel timo che in periferia, dove queste cellule vengono attivate, con fenomeni autoreattivi che

DIFETTI NELLA FUNZIONE TIMICA CHE BLOCCANOLO SVILUPPO DEI LINFOCITI T

Il ceppo mutante di topi nudo è caratterizzato da SCID e damancanza di peli sul corpo.Alcuni bambini hanno lo stesso fenotipo.Sono presenti mutazioni del gene FOXN1, essenziale per losviluppo della cute e ell’epitelio timico.Lo sviluppo delle cellule B è normale, ma la risposta a quasi tuttii patogeni è compromessa per la mancanza di cellule T.

DIFETTI NELLA FUNZIONE TIMICA CHE BLOCCANOLO SVILUPPO DEI LINFOCITI T

Un’altra malattia che porta a SCID è la sindrome di DiGeorge,caratterizzata da un’anomalo sviluppo dell’epitelio timico.E’ dovuta a delezioni emizigoti del cromosoma 22q11 chevariano in estensione da 1,5 a 5 megabasi di DNA.Il gene

Che la causa è chiamato TBX1 e codifica per un fattore di trascrizione T-box 1 -> alterazione dell'ambiente intratimico con mancata maturazione dei linfociti T.

Questi pazienti hanno livelli normali di immunoglobuline sieriche ma un'assenza del timo e delle paratiroidi con deficit dell'immunità cellulo-mediata.

DIFETTI NELLA FUNZIONE TIMICA CHE BLOCCANO LO SVILUPPO DEI LINFOCITI T

La SCID si può manifestare in individui che mancano delle molecole MHC di classe II: sindrome del linfocita nudo. -> assenza di selezione positiva dei linfociti T CD4 a livello timico e mancata maturazione.

Anche le APC mancano di molecole MHC di classe II e quindi i pochi linfociti T CD4 che riescono a maturare non possono essere stimolati dall'antigene.

L'espressione delle molecole MHC di classe I è normale così come la maturazione dei linfociti T CD8, però si ha SCID -> ruolo chiave dei CD4 verso la maggior parte dei patogeni.

DIFETTI NELLA

FUNZIONE TIMICA CHE BLOCCANO LO SVILUPPO DEI LINFOCITI T

La sindrome del linfocita nudo non è dovuta a mutazioni dei geni MHC, ma di fattori che regolano la trascrizione dei geni MHC al livello del promotore.

Sono state identificati quattro difetti genici che si complementano tra loro (gruppi A, B, C e D), indicando che sono necessari almeno quattro geni per la normale espressione delle molecole MHC di classe II.

DIFETTI NELLA FUNZIONE TIMICA CHE BLOCCANO LO SVILUPPO DEI LINFOCITI TL

L'assenza di molecole MHC di classe I invece porta ad un quadro clinico più lieve, con infezioni batteriche croniche, polmonarie, ulcerazioni della cute con vasculite.

I livelli di mRNA codificanti per MHC di classe I sono normali così come la traduzione delle proteine, ma un numero ridotto di queste proteine raggiunge la membrana cellulare. In questi pazienti sono state riscontrate mutazioni dei geni TAP1 e TAP2 che codificano per le due subunità del trasportatore peptidico.

L'assenza

di molecole MHC di classe I porta alla mancanza di αβ linfociti T CD8 con recettore. I pazienti non presentano infezioni virali perché sono presenti meccanismi di trasporto TAP-indipendenti.

DIFETTI DELLA PRODUZIONE E AZIONE DELLE CITOCHINE

Un piccolo numero di famiglie soffre di persistenti e fatali infezioni da patogeni intracellulari, quali micobatteri e salmonelle. È tipico il riscontro di infezioni da parte di ceppi ambientali di micobatteri non-tubercolari (Mycobacterium avium) o do