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DEFICIT ANTICORPALI DA DIFETTI DEI LINFOCITI T

Questi individui presentano anche difetti dell’immunità

cellulo-mediata

-> suscettibilità all’infezione da Pneumocystis carinii, un

microrganismo patogeno normalmente eliminato dai macrofagi

attivati.

Ciò è dovuto almeno in parte all’attivazione dei macrofagi da

parte dei linfociti T attraverso il legame tra il ligando di CD40

e CD40.

DEFICIT ANTICORPALI DA DIFETTI DEI LINFOCITI T

Una sindrome simile è determinata da mutazioni a livello di altri

due geni.

Il primo gene codifica per CD40 -> forma recessiva della

sindrome da iper IgM

Il secondo gene codifica per NEMO (NF-κB essential modulator) o

IKKγ, coinvolto nella trasduzione del segnale che porta alla

attivazione di NF-κB

-> displasia ipoidrotica ectodermica con immunodeficienza

immunodeficienza, assenza di ghiandole sudoripare ed anomalie

dello sviluppo dei capelli e dei denti.

DEFICIT ANTICORPALI DA DIFETTI DEI LINFOCITI B

La seconda variante di sindrome da iper IgM è causata da un

difetto di linfociti B con suscettibilità ad infezioni batteriche ma

non ad infezioni da germi opportunisti come Pneumocystis carinii.

Mutazioni a carico di un gene che codifica per l’enzima

AID (activation-induced cytidine deaminase) espresso soltanto

dai linfociti B attivati in seguito all’interazione tra CD40L e CD40

o a stimolazione da LPS o citochine.

I linfociti B di questi individui non possono andare incontro a

scambio isotipico e a ipermutazioni somatiche e quindi linfociti B

immaturi si accumulano nei centri germinativi -> iperplasia dei

linfonodi e della milza.

Il deficit di AID è meno grave delle altre sindromi (solo deficit dei

linfociti B). DIFETTI DEL COMPLEMENTO

Le deficienze del complemento determinano l’insorgenza di

infezioni sostanzialmente simili a quelle che avvengono in

immunodeficienze da alterazioni degli anticorpi.

DIFETTI DEL COMPLEMENTO

Deficit di C3 e dei componenti della via alternativa sono

associati ad un’ampia gamma di infezioni da batteri piogeni.

Deficit della MBL sono relativamente comuni (5% della popolazione)

e comportano un eccesso di infezioni nella prima infanzia.

Difetti dei componenti di attacco alla membrana (C5-C9) si

manifestano solo come aumentata suscettibilità alle

infezioni da Neisseria (meningite e gonorrea).

Questi batteri sono capaci di sopravvivenza intracellulare e il MAC

permette la lisi extracellulare.

DIFETTI DEL COMPLEMENTO

Difetti di proteine di controllo del complemento.

• Difetti del DAF (decay-accelerating factor) e di CD59 portano

alla distruzione dei propri eritrociti

-> emoglobinuria parossistica notturna

• Difetti dell’inibitore di C1. L’inibitore di C1 inibisce

irreversibilmente molte proteasi seriniche, tra le quali il fattore

XIIa, la callicreina, C1r e C1s.

In assenza di C1 inibitore, si ha eccessiva produzione di

bradichinina e di C2 chinina, prodotta dall’attività di C1s su C2b

-> edema angioneurotico ereditario, caratterizzato da

accumulo di liquidi nei tessuti e rigonfiamento dell’epiglottide.

DIFETTI DEL FAGOCITI

Le deficienze del numero e/o della funzione dei fagociti

causano infezioni batteriche diffuse, e la loro mancanza è

incompatabile con la vita:

ƒ produzione dei fagociti

ƒ interazione dei fagociti

ƒ uccisione dei microrganismi

Deficit ereditari della produzione dei fagociti

Neutropenia congenita grave

Il numero dei neutrofili è molto basso (< 0,2 X 10 /L):

9

sopravvivenza solo con trapianto di midollo osseo

DIFETTI DEL FAGOCITI

Deficit ereditari della produzione dei fagociti

Neutropenia ciclica

Ciclo di 21 giorni in cui il numero dei neutrofili varia da normale

a valori bassi o all’assenza (insieme a piastrine, monociti, piastrine).

Sia la neutropenia ciclica che la neutropenia congenita grave

sono dovute a mutazioni dell’elastasi dei neutrofili (ELA2)

-> elastasi disfunzionali con produzione di proteina tossica intra-

cellulare che blocca la maturazione del neutrofilo.

La mutazione del gene che codifica per il fattore di trascrizione

GFI1 determina neutropenia nei topi -> espressione alterata di

elastasi. DIFETTI DEL FAGOCITI

La neutropenia intermittente è caratteristica anche della

sindrome di Shwachman-Diamond:

ƒ anormalità scheletriche

ƒ insufficienza pancreatica esocrina

ƒ disfunzione del midollo osseo

La mutazione del gene SBDS è presente nell’89% degli

individui affetti e produce una proteina coinvolta nel

processamento dell’RNA essenziale per l’ematopoiesi,

la condrogenesi e lo sviluppo del pancreas esocrino.

DIFETTI DEL FAGOCITI

DIFETTI DELLA DIFFERENZIAZIONE DEI LINFOCITI T

I pazienti con alterazioni dei linfociti T non possono dar luogo

a risposte anticorpali efficaci, né a risposte immunitarie

cellulo-mediate e non possono sviluppare memoria immunologica

-> immunodeficienza grave combinata o SCID.

Si ha arresto intrinseco della differenziazione delle cellule T,

spesso associato con differenziazione difettosa delle cellule B, e in

qualche tipo genetico con deficit anche delle cellule NK.

I bambini con SCID hanno gravi infezioni opportunistiche da

adenovirus, virus Epstein-Barr, Candida albicans e Pneumocystis

carinii e di solito muoiono nel primo anno di vita se non sono

curati con antibiotici e sottoposti a trapianto di midollo osseo..

DIFETTI DELLA DIFFERENZIAZIONE DEI LINFOCITI T

La forma più comune di SCID è legata al cromosoma X, in cui i

linfociti non maturano a causa di una mutazione a carico della

γ

catena comune di parecchi recettori citochinici (IL-2, IL-4,

IL-7, IL-9, Il-15 e IL-21).

Manca la maturazione di linfociti T e NK, mentre è normale il

numero, ma non la funzione, dei linfociti B.

I linfociti B non proliferzno nelle risposte anticorpali dipendenti

γ

dalle cellule T in quanto la catena comune fa parte anche dei

recettori per IL-4 e IL-21 che servono alla proliferazione dei

linfociti B.

DIFETTI DELLA DIFFERENZIAZIONE DEI LINFOCITI T

Una forma di SCID clinicamente e immunologicamente

indistiguinbile è dovuto alla mutazione in Jak3 (con mancato

sviluppo di cellule T e NK e normale sviluppo dei linfociti B).

α

Altra forma di SCID simile è legata al deficit di catena del

recettore per IL-7: non hanno cellule T ma hanno normali livelli

di NK

-> l’IL-7 è essenziale per lo sviluppo delle cellule T ma non di

quello delle cellule NK.

SINDROMI DA IMMUNODEFICIENZA

COMBINATA GRAVE

Le forma autosomiche ereditarie di SCID più comuni sono dovute a

deficienza di adenosina deaminasi o ADA

deficienza di purina nucleotide fosforilasi o PNP

In questi deficit si ha mancata degradazione delle purine ed accumulo

di metaboliti nucleotidici tossici per le cellule T in corso di

sviluppo.

Anche le cellule B sono gravemente compromesse nella loro

maturazione. SINDROMI DA IMMUNODEFICIENZA

COMBINATA GRAVE

I difetti nei geni RAG-1 e RAG-2 causano l’arresto della

maturazione dei linfociti a causa dell’incapacità di riarrangiare

i geni per i recettori degli antigeni a livello dei segmenti

V(D)J

-> assenza di linfociti T e B (con presenza di cellule NK)

SINDROMI DA IMMUNODEFICIENZA

COMBINATA GRAVE

Nella sindrome di Omenn, anche se rimane la capacità di produrre

una piccola quantità di proteina RAG funzionale, si ha comunque

suscettibilità a infezioni opportunistiche multiple e segni clinici

simili alla malattia del trapianto contro l’ospite:

- eruzioni cutanee

- eosinofilia

- diarrea

- ingrossamento dei linfonodi

.I linfociti T hanno un repertorio recettoriale molto ristretto, sia nel

timo che in periferia, dove queste cellule vengono attivate, con

fenomeni autoreattivi che spiegano il fenotipo simil graft-versus-

host. SINDROMI DA IMMUNODEFICIENZA

COMBINATA GRAVE

Un ceppo di topo con SCID è lo scid:

poche ricombinazioni VJ o VDJ con caratteristiche anomale.

Il difetto risiede nell’enzima protein chinasi DNA-dipendente.

Una mutazione diversa è stata trovata in persone con SCID

autosomica dovuta a difetti nella proteina Artemis.

Artemis è una esonucleasi ed opera insieme alla protein-chinasi

DNA-dipendente per aprire le strutture a forcina e permettere

la formazione delle giunzioni VDJ.

DIFETTI DELLA TRASMISSIONE DEL SEGNALE DAL TCR

La sindrome di Wiskott-Aldrich o WAS interessa le piastrine, con

conseguente deficit della coagulazione, e i linfociti T con ridotto

numero e ridotta funzione e una mancata risposta anticorpale

verso batteri capsulati.

La WAS è causata da un gene difettivo localizzato sul cromosoma X,

codificante per la proteina WASP, che regola l’organizzazione

dell’actina nel citoscheletro, funzione importante per l’efficacia della

collaborazione tra linfociti T e B

-> i linfociti T non rispondono a stimolazione da parte di mitogeni,

le risposte dei linfociti T citotossici sono ridotte e manca la

cooperazione tra linfociti T e B.

DIFETTI NELLA FUNZIONE TIMICA CHE BLOCCANO

LO SVILUPPO DEI LINFOCITI T

Il ceppo mutante di topi nudo è caratterizzato da SCID e da

mancanza di peli sul corpo.

Alcuni bambini hanno lo stesso fenotipo.

Sono presenti mutazioni del gene FOXN1, essenziale per lo

sviluppo della cute e ell’epitelio timico.

Lo sviluppo delle cellule B è normale, ma la risposta a quasi tutti

i patogeni è compromessa per la mancanza di cellule T.

DIFETTI NELLA FUNZIONE TIMICA CHE BLOCCANO

LO SVILUPPO DEI LINFOCITI T

Un’altra malattia che porta a SCID è la sindrome di DiGeorge,

caratterizzata da un’anomalo sviluppo dell’epitelio timico.

E’ dovuta a delezioni emizigoti del cromosoma 22q11 che

variano in estensione da 1,5 a 5 megabasi di DNA.

Il gene che la causa è chiamato TBX1 e codifica per un fattore di

trascrizione T-box 1

-> alterazione dell’ambiente intratimico con mancata maturazione

dei linfociti T.

Questi pazienti hanno livelli normali di immunoglobuline sieriche

ma un’assenza del timo e delle paratiroidi con deficit

dell’immunità cellulo-mediata.

DIFETTI NELLA FUNZIONE TIMICA CHE BLOCCANO

LO SVILUPPO DEI LINFOCITI T

La SCID si può manifestare in individui che mancano delle

molecole MHC di classe II: sindrome del linfocita nudo.

-> assenza di selezione positiva dei linfociti T CD4 a livello timico

e mancata maturazione.

Anche le APC mancano di molecole MHC di classe II e quindi i

pochi linfociti T CD4 che riescono a maturare non possono

essere stimolati dall’antigene.

L’espressione delle molecole MHC di classe I è normale così come

la maturazione dei linfociti T CD8, però si ha SCID

-> ruolo chiave dei CD4 verso la maggior parte dei patogeni.


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AUTORE

kalamaj

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+1 anno fa


DESCRIZIONE APPUNTO

Appunti di Immunologia con analisi dei seguenti argomenti: le immunodeficienze primarie, più rare rispetto a quelle secondarie, sono di natura genetica, cioè correlate a mutazioni di specifici geni che controllano il sistema immunitario. Spesso questi geni sono localizzati sul cromosoma X, per cui si parla anche di malattie X-linked. Possono determinare deficit della maturazione dei linfociti, dei fagociti.


DETTAGLI
Esame: Immunologia
Corso di laurea: Corso di laurea magistrale in medicina e chirurgia (a ciclo unico - 6 anni)
SSD:
Università: Foggia - Unifg
A.A.: 2013-2014

I contenuti di questa pagina costituiscono rielaborazioni personali del Publisher kalamaj di informazioni apprese con la frequenza delle lezioni di Immunologia e studio autonomo di eventuali libri di riferimento in preparazione dell'esame finale o della tesi. Non devono intendersi come materiale ufficiale dell'università Foggia - Unifg o del prof Conese Massimo.

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