Immunologia - deficit delle difese dell’ospite

DELL’OSPITE

2) Un altro meccanismo di variazione antigenica interessa

il virus dell’influenza.

Ogni epidemia influenzale è causata da un singolo tipo di virus.

L’antigene verso cui l’ospite produce anticorpi protettivi è

l’emoagglutinina.

Il virus dell’influenza ha sviluppato due modi per poter modificare

il proprio corredo antigenico e per poter sopravvivere in una

popolazione che sviluppa anticorpi anti-emoagglutinina.

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

A) La deriva antigenica è causata da mutazioni puntiformi a

carico dei geni codificanti per l’emoagglutinina e per la

neuraminidasi.

Ogni 2-3 anni compare una variante.

Altre mutazioni modificano gli epitopi riconosciuti dai linfociti T

(in particolare dai linfociti T CD8).

Comunque epidemia non grave perché esistono reazioni crociate

con gli anticorpi e i linfociti T diretti contro la vecchia variante.

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

B) La commutazione antigenica è causato da un riarrangiamento

tra i segmenti di RNA genomico del virus dell’influenza e quelli

dei virus influenzali correlati degli animali.

Riguarda sempre l’emoagglutinina ed è responsabile delle

pandemie che si manifestano ogni 10-15 anni.

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

3) Un terzo meccanismo è causato da riarrangiamenti programmati

nel DNA del microrganismo.

I tripanosomi africani, responsabili della “malattia del sonno”,

danno ripetutamente luogo a varianti antigeniche in un singolo

ospite infettato.

Il tripanosoma è rivestito da un tipo di glicoproteine , la

glicoproteina variante specifica (VSG), che induce una risposta

anticorpale protettiva.

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

Il genoma del tripanosoma contiene circa 1000 geni VSG, ciascuno

codificante per una proteina con distinte proprietà antigeniche.

Normalmente viene espressa solo una di queste glicoproteine, ma

tale VSG può essere modificato in seguito a riarrangiamento

genico che pone un nuovo VSG nel sito di espressione.

Questa variante permette al tripanosoma di sfuggire agli anticorpi

causano la ricaduta della malattia.

Vengono poi prodotti nuovi anticorpi e l’intero ciclo si ripete.

Questo ciclo cronico porta a danni da immunocomplessi ed

infiammazione e infine a danni neurologici -> coma

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

La malaria è un’altra delle principali malattie causate da un

protozoo che modifica i propri antigeni secondo questo

meccanismo.

Riarrangiamenti nel DNA rendono conto della patogenicità di due

batteri:

Salmonella typhimurium, causa di intossicazioni alimentari;

nuove forme di flagellina per inversione del promotore

-> blocco dell’espressione del gene ed espressione di un

secondo gene di flagellina, antigenicamente distinta

Neisserie gonorrhoeae, agente della gonorrea

nuove forme di pilina per espressione di varianti silenti

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

Alcuni virus possono persistere nelle cellule in uno stato

conosciuto come latenza.

In questo periodo non si replicano, non producono proteine e

le cellule infettate non vengono eliminate.

Di conseguenza infezioni latenti possono essere riattivate e

causare malattie ricorrenti.

Gli herpes virus entrano spesso in latenza.

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

Il virus herpes simplex, causa delle febbri erpetiche, infetta le

cellule epiteliali e si diffonde ai neuroni sensoriali del ganglio

del trigemino, dove persiste in stato latente.

La luce del sole, le infezioni batteriche, lo stress o modificazioni

ormonali riattivano il virus che ridiscende gli assoni dei neuroni

sensoriali e reinfetta le cellule epiteliali.

Due sono le cause della permanenza dell’infezione nei neuoni

sensoriali:

1) Il virus è quiescente e codifica per poche proteine virali

2) I neuroni hanno un livello molto basso di molecole MHC

di classe I

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

Il virus herpes zoster (o varicella zoster), che causa la varicella,

rimane latente nei gangli spinali, dopo che la malattia acuta è

superata.

In seguito a stress o immunosoppressione il virus può essere

riattivato, ridiscende il nervo e reinfetta la cute.

Eruzione cutanea della varicella nella sede innervata dal

ganglio spinale infetto > Fuoco di Sant’Antonio

La riattivazione di herpes simplex è frequente, mentre

l’herpes zoster generalmente si riattiva una solva volta

nell’arco della vita.

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

Il virus di Epstein-Barr (EBV) rimane latente nei linfociti B dopo

una prima infezione che spesso decorre senza essere stata

diagnosticata.

In una minoranza di individui (di solito adulti) determina

l’insorgenza della mononucleosi infettiva o febbre ghiandolare.

L’infezione delle cellule B attraverso il legame a CR2 induce i

linfociti B a proliferare e a produrre virus, i quali determinano

la risposta dei linfociti T CD8 antigene-specifici che uccidono i

linfociti B infettati.

Tuttavia una frazione di linfociti B rimane infettata in modo latente.

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

EBV nei linfociti B produce EBNA-1 che è necessario per

mantenere il genoma virale integrato nel genoma cellulare.

EBNA-1 interagisce anche col proteasoma prevendendo la

propria degradazione e la generazione di peptidi che

potrebbero causare una risposta da parte dei linfociti T.

I linfociti B che conservano il genoma EBV, coltivati in vitro in

assenza di linfociti T, vanno incontro a trasformazione e

diventano immortali.

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

In vivo, in opportune condizioni, cioè per una insufficiente

sorveglianza da parte dei linfociti T, i linfociti B possono

andare incontro a trasformazione maligna e dare origine

a un linfoma a cellule B -> linfoma di Burkitt

Un linfoma a cellule B, EBV-associato, può insorgere in

pazienti con immunodeficienza acquisita o ereditaria dei linfociti T.

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

Alcuni microrganismi inducono una normale risposta

immunitaria, ma hanno sviluppato meccanismi specializzati per

resistere ai suoi effetti.

Mycobacterium tubercolosis è fagocitato dai macrofagi, ma

previene la fusione del fagosoma col lisosoma.

Listeria monocytogenes esce dal fagosoma nel citoplasma dove

può facilmente moltiplicarsi. Riorganizza i fasci di actina che

formano dei vacuoli contenenti la Listeria, la quale lisa i vacuoli

e si trasferisce in un’altra cellula, evitando l’attacco degli anticorpi.

Le cellule infette da Listeria sono comunque suscettibili all’azione

delle cellule T.

EVASIONE DEI MECCANISMI DI DIFESA

DELL’OSPITE

Il protozoo Toxoplasma gondii forma una vescicola nel citoplasma

che non si fonde con le altre vescicole, permettendo al Toxoplasma

di non rendere disponibili i propri peptidi per il legame con le

molecole MHC e rimanere invisibile al sistema immunitario.

La sifilide è causata dal treponema pallidum. Il Treponema

riveste la propria superficie con molecole dell’ospite, evita il

riconoscimento da anticorpi e invade il sistema nervoso centrale,

dove è meno accessibile agli anticorpi.

La malattia di Lyme è causata dalla spirocheta Borrelia burgdorferi,

la quale evita la lisi da parte del complemento ricorprendosi con

la proteina inibitrice del complemento H dell’ospite.

SOVVERSIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

DELL’OSPITE

Alcuni virus hanno evoluto strategie per sovvertire i meccanismi

del sistema immunitario:

- delezione dei geni cellulari per le citochine o per i loro recettori

- sintesi delle molecole regolatrici del complemento

- inibizione della sintesi o assemblaggio delle molecole MHC di

classe I

- produzione di proteine esca che mimano i domini TIR delle

molecole di trasduzione del segnale da parte delle citochine o

dei batteri

L’IMMUNOSOPPRESSIONE CONTRIBUISCE ALLA

PERSISTENZA DELLA MALATTIA

Gli stafilococchi producono le enterotossine stafilococciche e la

tossina-1 della sindrome da shock tossico, che si comportano da

superantigeni, quindi legandosi al TCR di un gran numero di

linfociti, attivandoli a produrre citochine con conseguente

soppressione di tutte le risposte immunitarie.

E’ possibile che i linfociti T stimolati proliferano e quindi

vanno incontro ad apoptosi con eliminazione di certi subset

periferici di linfociti T periferici.

L’IMMUNOSOPPRESSIONE CONTRIBUISCE ALLA

PERSISTENZA DELLA MALATTIA

Molti microrganismi causano una immunospporessione

temporanea durante l’infezione acuta (secondo meccanismi

sconosciuti) che può rendere suscettibile l’ospite a infezioni

secondarie da microrganismi ambientali.

Le ustioni e i grandi interventi chirurgici rendono i pazienti più

suscettibili alle infezioni, per es. alla sepsi con conseguente morte.

L’IMMUNOSOPPRESSIONE CONTRIBUISCE ALLA

PERSISTENZA DELLA MALATTIA

Il morbillo è ancora responsabile del 10% della mortalità totale dei

bambini sotto i 5 anni.

La morte avviene in seguito ad una infezione secondaria in bambini

denutriti, soprattutto polmoniti.

L’immunosoppressione che fa seguito al morbillo può durare per

parecchi mesi ed è associata ad una ridotta funzione di linfociti B e T.

La causa della morte è solitamente una polmonite batterica

secondaria.

L’infezione delle cellule dendritiche e la conseguente non

responsività dei linfociti T sembra essere il meccanismo principale

di induzione dell’immunosoppressione.

L’IMMUNOSOPPRESSIONE CONTRIBUISCE ALLA

PERSISTENZA DELLA MALATTIA

Il virus HCV è responsabile di epatite acuta e diepatite cronica

(nel 70% dei casi).

Il virus infetta il fegato durante l’infezione primaria, ma può

sovvertire l’immunità acquisita interferendo con l’attivazione e

la maturazione delle cellule dendritiche

-> inattivazione inadeguata delle cellule CD4 e perdita della

1 -> mancata azione di “helper”

differenziazione in cellule T

H

nei confronti di cellule CD8 -> cronicizzazione dell’infezione

Il ritardo della maturazione delle cellule dendritiche sinergizza con

un’altra proprietà del virus: l’RNA polimerasi manca della capacità

di correzione di bozze -> elevata capacità di mutazione del genoma

e quindi cambiamento della sua antigenicità

L’IMMUNOSOPPRESSIONE CONTRI