Immunologia - citochine che regolano l'immunità innata

Hsolubile e di membrana

3 catene peptidiche capaci di legare 3ed è costituito da (omotrimero)recettori simultaneamente . cellule T in forma solubile membranao LT-αIl TNF-β può essere prodotto dalle e soprattutto diassociato a LT- β. recettore di tipo I tipo II espressirecettori per il TNFI sono distinti in (TNF-RI) e di (TNF-RII),su quasi tutte le cellule . associazione tra la coda citoplasmatica delfavorisce l’legame tra TNF e il recettore di tipo IIIl inducono l’attivazione deirecettore e le proteine (TNF Receptor-Associated Factors) cheTRAFfattori di trascrizione NFkB AP-1 stimolano la(Nuclear Factor kB) e (Activator Protein-1) chetrascrizione di vari geni che codificano per le molecole di adesione endoteliale varie citochine, echemochine coinvolte nell’infiammazione.NFkB stimola l’espressione dei geni che codificano per gli inibitori delle caspasiInoltre, ,evitando l’apoptosi cellulare . reclutamento della proteina

adattatricelegame tra TNF e il recettore di tipo IIl favorisce il Fasdominio di morte attiva le caspasi responsabili del processo di apoptosicontenente il che .Funzioni del TNFLe sono diverse, cioè:TNF stimola il reclutamento dei neutrofili e monociti nel focolaio infiammatorio stimola il el’espressione di molecole di adesione sulla superficie delle cellule endoteliali selectine, tra cui le ,adesione dei neutrofili, monociti e linfociti alla superficie endotelialefavorendo l’ .TNF stimola la secrezione di chemochine da parte delle cellule endoteliali e macrofagi il cheattivano le integrine che stabilizzano il legame tra i leucociti e la superficie endoteliale induconoela trasmigrazione dei leucociti attraverso la parete endoteliale .TNF stimola la secrezione di IL-1 da parte dei macrofagi potenzia l’attività microbicida dei il eneutrofili e macrofagi. causare danni locali o sistemiciTNF viene prodotto in eccessoIn realtà, se il

Può, infatti, TNF stimola la sintesi di prostaglandine da parte dei neuroni ipotalamici, causando la comparsa di febbre. Il TNF è un pirogeno endogeno, per cui viene detto pirogeno endogeno, rispetto ai pirogeni esogeni, come LPS. L'uso di aspirina, un inibitore della sintesi di PG, blocca l'attività di TNF, come l'IL-1, e riduce la febbre. TNF stimola la sintesi delle proteine di fase acuta da parte degli epatociti, come la proteina amiloide A e il fibrinogeno, importanti nella fase acuta delle reazioni infiammatorie, per limitare il danno e neutralizzare le tossine. La produzione prolungata di TNF causa la soppressione dell'appetito, la cachessia grave, cioè il deperimento fisico con perdita del tessuto muscolare e adiposo. TNF inibisce la sintesi della lipoprotein-lipasi, un enzima necessario per la liberazione di acidi grassi dalle lipoproteine circolanti e per la loro utilizzazione da parte dei tessuti.

fino a provocare ipoglicemia severa rischio di mortalità.‒7TNF ad elevate [ ] sieriche inibisce la contrattilità miocardica e < il tono muscolare‒ il (> 10 M) vascolare ipotensione arteriosa shock con e .TNF può agire sulla superficie endoteliale trombosi intravascolare‒ il favorendo la comparsa di ,TNF stimola la sintesi del fattore tissutale da parte delle cellule endoteliali infatti il che è un potente attivatore della coagulazione inibisce l’espressione della trombomodulinae che è un potente inibitore del processo di coagulazione accentuati dall’eventuale. Questi fenomeni sono attivazione dei neutrofili ostruzione dei capillari necrosi tumorale con da cui deriva la . ‒pz con sepsi gravi indotte da batteri GramLo shock settico o endotossico spesso si verifica nei ,collasso cardiocircolatorio CID gravi alterazioni metaboliche caratterizzata da , e , ed è dovutoazione dei LPS stimolano l’iperproduzione di TNF, IL-12,

IFN- e IL-1β che valutazione della [ ] sierica di queste citochine TNF assume un valorePer cui la , specie del ,‒prognostico per gravi infezioni da batteri Gram punto di vista terapeutico non esistono, ma dalmolecole anti-TNF capaci di apportare benefici significativi nei pz affetti da sepsi .

La famiglia dei TNF comprende anche le molecole CD40L, FasL, CD27, CD30 fattore di crescita neuronale. espressi come proteine di membranaIl (FasL) e il (CD40L) sonoligando di Fas ligando di CD40sui linfociti proteine transmembrana espresse sulledove legano i che sonorecettori Fas e CD40cellule bersaglio .

CD40L è molto importante per le funzioni effettrici delle cellule T CD4 indotto sulleIl : vienecellule T 1 e T 2 invia segnali di attivazione alle cellule B e ai macrofagi attraverso ileH Hrecettore CD40 .cellule T 1 esprimono il ligando Fas lega al recettore FasAlcune (FasL) che si (CD95)Hstimolando l’apoptosi delle cellule bersaglio .FasL e Fas sono coinvolti

nei meccanismi di omeostasi dei linfociti T, la rimozione dei mutazioni di FasL o Fas causa la malattia linfoproliferativa associata ai linfociti e, in caso di grave reazione autoimmune. Inoltre, abbiamo il recettore RANK (Receptor Activator of NFkB) che, legandosi al RANK prodotto dai linfociti T attivati, stimola il processo di riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti, come nei pazienti affetti da AR. La famiglia dei TNF comprende anche BAFF e APRIL, che svolgono un ruolo critico nella sopravvivenza e differenziazione dei linfociti B. L'IL-1 viene prodotta da macrofagi, neutrofili, cellule endoteliali, cellule epiteliali cheratinociti, come i LPS e TNF stimolati, e viene distinta in IL-1α e IL-1β che, seppur dotate di un grado di omologia < al 30%, sono capaci di legarsi agli stessi recettori di membrana e indurre le stesse attività biologiche.viene secreta in forma biologicamente attiva IL-1 viene attivata medianteL’ α , mentre l’ βproteolisi catalizzata dall’enzima , (IL-1β-Converting Enzyme).proteasi cisteinica caspasi-1 ICEporzione extracellulareL’IL-1 recettore per l’IL-1 di tipo 1interagisce con la del (IL-1R) e sitrasduzione del segnale dominio TIRha la attraverso il (Toll-Like/IL-1 Receptor) a livello dellaporzione intracitoplasmatica interagisceche con la , leproteina adattatrice MyD88 chinasi IRAK e(IL-1 Receptor-Associated Kinase) e la , che favorisconoIRAK4 proteina adattatrice TRAF-6attivazione dei fattori di trascrizione NFkB AP-1 regolano l’espressione dei geni necessaril’ e cheper attivare le funzioni della cellula bersaglio . regolando la rispostaIL-1 in genere agisce in sinergia al TNFl’FunzionaleDal punto di vista −infiammatoria locale contro batteri Gram e altri agenti patogeni stimolando l’espressione di,molecole di adesionesulle cellule endoteliali (selectine e ligandi per le integrine) favorendo l'adesione dei leucociti. Ma se l'IL-1 per via ematica giunge all'ipotalamo, viene secreta in eccesso, causando la comparsa di febbre. La febbre stimola la sintesi delle proteine di fase acuta a livello epatico, dove causa l'infiammazione. Le citochine strutturalmente omologhe (chemotassi + citochine) sono costituite da polipeptidi con 2 ponti disolfuro intracatena tra i residui di cisteina, che consentono di fare una distinzione tra 4 sottofamiglie, cioè: le chemochine CC, in cui i primi 2 residui di Cys sono adiacenti; le chemochine CXC, in cui i primi 2 residui di Cys sono separati da un aminoacido; le chemochine C, dotate di 1 solo residuo di Cys; e le chemochine CX C, dotate di 2 residui di Cys separati da 3 aminoacidi. Le chemochine CC e CXC sono quelle più importanti prodotte dalle cellule endoteliali, epiteliali e fibroblasti stimolate dai microrganismi, citochine e/o da altre chemochine.linfociti T infiammatorie TNF IL-1, specie e . Inoltre, numerose chemochine sono prodotte daistimolati dall’Ag organi linfoidi senza l’intervento di stimoli, altre sono prodotte negliinfiammatori favoriscono la ricircolazione fisiologica dei linfociti, dove .
Recettori per le chemochine recettori di membrana accoppiati alle proteine GI sono sito di legame specifico per la costituiti da un che presenta il dominio extracellulare N-terminale chemochina 7 -eliche idrofobicheα, un costituito da derivanti dal dominio transmembranaripiegamento della catena polipeptidica per 7 volte nel doppio strato fosfolipidico dellamembrana cellulare interagisce, e un che con la proteina Gdominio intracellulare C-terminalelocalizzata sul versante interno citoplasmatico della membrana cellulare , costituita dallesubunità subunità α è legata ad una GDPα, β e γ. In condizioni di riposo, con recettore libero, la ,dopo il legame recettore-chemochina

La proteina G viene attivata da GTP, mentre la sua inattivazione avviene mediante il distacco del complesso -GTP. La parte biologicamente attiva della proteina G, chiamata α, interagisce con gli enzimi effettori secondi messaggeri che favoriscono la formazione dei secondi messaggeri e l'attivazione delle funzioni della cellula bersaglio responsabili dell'attivazione delle funzioni della cellula bersaglio.

Tra i recettori per le chemochine abbiamo:

• 10 recettori per le chemochine CC (CCR1 a CCR10)
• 6 recettori per le chemochine CXC (CXCR1 a CXCR6)

Le chemochine mediano e regolano l'immunità innata e l'immunità specifica. Le chemochine regolano la ricircolazione dei linfociti T e B naïve tra il sangue e gli organi linfoidi, il reclutamento o homing dei linfociti e delle cellule dendritiche nei linfonodi e nella milza, e favoriscono l'espressione e l'attivazione delle integrine che stabilizzano il linfociti attivati verso i tessuti periferici in caso di infezione/infiammazione e sede dell'infezione.

legame dei leucociti all'endotelio extravasazione o dei leucociti tramite migrazione attraverso la parete endoteliale verso la matrice extracellulare sede dell'infezione.

Le chemochine CXC promuovono l'angiogenesi nelle fasi iniziali del processo di riparazione.