Immunologia - allergia fattori genetici e ambientali

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI

Sul cromosoma 5 sono presenti almeno quattro tipi di gene che potrebbero essere candidati per la predisposizione all'asma.

5q: cluster di geni per IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 e fattori stimolanti colonie granulocitarie e macrofagiche (GM-CSF).

Sono geni che codificano per citochine capaci di promuovere una risposta TH2 favorendo lo scambio isotipico verso le IgE, la sopravvivenza degli eosinofili e la proliferazione delle mastcellule.

In particolare, varianti associate sono quelle nel promotore del gene dell'IL-4 e quelle della subunità alfa del recettore dell'IL-4.

Un secondo gruppo di geni su 5q è rappresentato dalla famiglia genica TIM (per T cell, immunoglobulin domain e mucin domain) che codifica per proteine espresse sulla superficie delle cellule T.

Tim3 -> espressa dalle cellule TH1 e le regola negativamente

Tim2 -> espressa sulle cellule TH2 e le regola negativamente

Nei topi, varianti di geni

TIM possono portare ad una diverse suscettibilità all'infiammazione allergica delle vie aeree e nella produzione di IL-4 e IL-13.

Nell'uomo, varianti di geni TIM sono associate ad un aumento dell'attività delle vie aeree, una condizione simile all'asma nella quale un irritante aspecifico causa contrazione della muscolatura liscia bronchiale.

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su 5q codifica per p40, una delle due subunità di IL-12

Il terzo gene -> la variante genetica potrebbe portare ad una riduzione di IL-12 ed a una minore risposta T 1.H β

Un quarto gene di suscettibilità codifica per il recettore adrenergico -> alterazione della responsività della muscolatura liscia a ligandi endogeni e farmacologici.

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI

Altre varianti legate alla risposta mediata da IgE si trovano sulla regione dell'MHC di tipo II e sembra essere più importante per la risposta a determinati allergeni piuttosto che per

unapredisposizione ereditaria all'atopia.-> la combinazione di particolari peptidi con l'MHC potrebbe favorireuna forte risposta T 2.

La risposta IgE ad allergeni di pollini di piante erbacee del genereAmbrosia è associata all'allele DRB1*1501 dell'MHC II.

Tuttavia le allergie a farmaci comuni, come la penicillina, nonsembrano essere associate all'MHC II o alla presenza di atopia.

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI

Altri geni sembrano essere implicati in particolari aspetti dellereazioni allergiche.

Nell'asma geni differenti controllano tre aspetti della malattia:

• la produzione di IgE
• la reazione infiammatoria
• la risposta clinica a particolari trattamenti

Ad es. il polimorfismo del gene sul cromosoma 20 che codificaper ADAM33, una metalloproteasi eespressa dalle cellule muscolaribronchiali e fibroblasti polmonari, è stato associato con asmae ipereattività bronchiale.

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI

La prevalenza dell'allergia atopica,

E dell'asma in particolare, è aumentata nelle regioni economicamente sviluppate. Sono quattro i fattori invocati:

1. L'esposizione a malattie infettive nella prima infanzia
2. Inquinamento ambientale
3. Livelli di allergeni
4. Cambiamenti nella dieta

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI

Inquinamento

Sebbene un'associazione diretta tra inquinamento ambientale e atopi sia difficilmente dimostrabile, stanno aumentando le prove di un'interazione tra allergeni e inquinamento, specialmente in individui geneticamente sensibili.

Le particelle prodotte dai tubi di scappamento dei motori diesel aumentano la produzione di IgE di 20-50 volte quando sono associate con allergeni, insieme ad un aumento della produzione di citochine TH.

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI

Inquinamento

Sembra che si generino dei prodotti reattivi ossidanti che aumentino il rischio di una malattia allergica in individui che non siano capaci di rimuovere efficacemente questi prodotti:

Individui con varianti dei geni

GSTP1 e GSTM, membri della super-famiglia glutatione –S-transferasi, hanno mostrato una iperreattività delle vie aeree quando sono state esposte all’allergene.

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI

Hipotesi “infettiva” o “igienica”

Il contatto con i microrganismi patogeni fornisce la spiegazione più plausibile per l’aumento dell’atopia. Un ambiente meno igienico e, in particolare, un ambiente che favorisce le infezioni nella prima infanzia, aiuta a proteggere contro l’insorgenza di atopia. Ciò significa che nella prima infanzia le risposte T2 prevalgono su quelle T1 e che il sistema immunitario è programmato verso risposte T1 dalle citochine prodotte in risposta alle infezioni precoci.

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI

A favore dell’ipotesi “igienica”:

- nei neonati predomina una risposta T2, in quanto in questa età le cellule dendritiche producono meno IL-12 e le cellule T secernono meno

IFN-α rispetto ai bambini di età maggiore e agli adulti. - l'esposizione dei bambini ad agenti infettivi aiuta a proteggere dallo sviluppo di malattie allergiche atopiche - bambini piccoli di famiglie con tre o più fratelli e bambini com meno di 6 mesi a contatto con altri bambini in asilo nido sono protetti dall'atopia

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI - La colonizzazione precoce dell'intestino da parte di batteri commensali (lactobacilli e bifidobatteri) - Le infezioni intestinali da Toxoplasma gondii o da Helicobacter pilori si associano a una ridotta incidenza di malattie allergiche. - L'atopia è associata negativamente con il morbillo o con il virus dell'epatite A e con la positività al test della tubercolina.

FATTORI GENETICI ED AMBIENTALI Al contrario, i bambini che hanno avuto attacchi di bronchite acuta dovuta a infezioni da virus respiratorio sinciziale (RSV) tendono a sviluppare successivamente l'asma. Bambini ospedalizzati a

Causa dell'infezione da RSV producono in prevalenza IL-4 rispetto a IFN-γ con spostamento della risposta verso i T2. È possibile che le infezioni di un microrganismo che richiama una risposta immunitaria dominata da T1 nella prima infanzia riduca la probabilità di una risposta T2 e viceversa.