Immunologia - suscettibilità alle malattie autoimmuni

SUSCETTIBILITÀ ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI

Topi del ceppo NOD sono predisposti ad avere il diabete, ma alcuni lo sviluppano precocemente, altri tardivamente. Le variabili ambientali sono determinanti, almeno in parte, per la velocità d'insorgenza della malattia.

Alcune malattie autoimmuni, come il diabete di tipo 1, presentano una familiarità. Se uno di due gemelli monozigoti è affetto da diabete, con molta probabilità lo sarà anche l'altro, mentre la concordanza è molto minore nei gemelli dizigoti. Le variabili ambientali giocano sicuramente un ruolo.

Nel LES, la concordanza è del 25% nel caso di gemelli monozigoti. È sempre elevata rispetto alla popolazione normale, ma lontana dal 100%.

Singoli geni responsabili di malattie autoimmunitarie:

1. AIRE: causa l'APECED

(poliendocrinopatiaautoimmunitaria-candidosi-distrofiaectodermica)2) Fas: causa la sindrome linfoproliferativa autoimmune-> accumulo di linfociti, in particolare di cellule T, e nei topi grandiquantità di autoanticorpi patogenetici. Malattia che assomiglia alLES e nell’uomo è chiamata sindrome linfoproliferativa auto-immune (ALPS).

SUSCETTIBILITA’ ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI

Singoli geni responsabili di malattie autoimmunitarie:

3) Sindromi autoimmuni dovute a difetti nelle cellule T regolatorie:

IPEX (immune dysregulation, polyendrocrinopaty, enteropaty,X-linked) è causata da una mutazione nel gene per il fattore ditrascrizione FoxP3:

• grave infiammazione allergica
• poliendocrinopatia autoimmune
• diarrea secretoria
• anemia emolitica e trombocitopenia
• morte precoce

Il numero delle cellule T CD4 CD25 è normale, ma la lororegfunzione soppressiva è ridotta.

MALATTIE AUTOIMMUNITARIE DA DIFETTI

MONOGENICISUSCETTIBILITA' ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI

I geni che predispongono all'autoimmunità appartengono a diverse classi:

1. Geni che influenzano la captazione e la presentazione dell'antigene: C1q, C4 (simil lupus)
2. Geni che influenzano le soglie di trasduzione del segnale: SHP-1, Lyn (simil lupus)
3. Geni che influenzano la funzione di molecole co-stimolatorie: CTLA-4 (infiltrazione linfocitaria degli organi)

SUSCETTIBILITA' ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI

4. Geni che influenzano l'apoptosi: Fas, FasL (simil lupus con infiltrati linfocitari)
5. Geni coinvolti nell'espressione di citochine: IL-2, IL-10 (malattia infiammatoria intestinale)

SUSCETTIBILITA' ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI

Parecchie delle malattie autoimmuni più comuni dell'uomo (diabete di tipo 1, malattia di Graves, tiroidite di Hashimoto, malattia di Addison, artrite reumatoide, sclerosi multipla) mostrano un'associazione genica con il locus CTLA4 sul cromosoma 2.

Sostituzione del

locus CTLA4 del ceppo NOD sucettibili al diabete con la stessa regione del ceppo autoimmune-resistente B10-> conferisce resistenza al diabete ai topi NOD. Stesso ruolo di PTP22 (una rtirosina fosfatasi coinvolta nellasoppressione dell'attivazione delle cellule T) nel diabete di tipo 1 e nell'artrite reumatoide.

SUSCETTIBILITA' ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI

I geni che controllano la disponibilità e l'eliminazione dell'antigene sono importanti sia nel timo (per rendere le proteine self disponibili e indurre tolleranza nei linfociti immaturi) sia in periferia per controllare come le proteine self siano resedisponibili ai linfociti periferici.

Nell'uomo, una deficienza ereditaria di C1q, C3 e C4 è fortemente associata con lo sviluppo del LES. Queste proteine del complemento sono importanti in periferia nel rimuovere cellule apoptotiche e immunocomplessi che, se permanessero, aumenterebbero l'immunogenicità per i linfociti autoreattivi a bassa

affinità.SUSCETTIBILITA’ ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI

La deficienza dei geni che controllano l’apoptosi, come Fas, potrebbe causare:

• una distruzione eccessiva dei tessuti self, con conseguente rilascio di autoantigeni
• la disregolazione dell’apoptosi potrebbe portare ad un’attivazione anomala di cloni autoreattivi

SUSCETTIBILITA’ ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI

Le mutazioni di geni che controllano l’attivazione linfocitaria possono agire in due sensi:

• inattivando i regolatori negativi dell’attivazione CTLA4, recettori Fc (FcγRIIB), CD22 (cellule B)
• iperattivando la trasduzione del segnale attraverso il recettore per l’antigene.

Ad es.: una diminuzione della sensibilità nel timo può portare ad un deficit della selezione negativa -> autoreattività in periferia.

L’aumento della sensibilità del recettore in periferia può portare ad un’attivazione maggiore e prolungata con

Un effetto collaterale sull'autommunità. SUSCETTIBILITÀ ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI La componente genetica più importante sembra essere l'MHC e soprattutto l'associazione è con MHC di classe II, mentre in alcuni casi è con MHC di classe I. In alcuni casi, alleli di classe III, come quelli per il TNF-α o per proteine del complemento, sono associati con la malattia. L'associazione del genotipo MHC con una malattia viene valutata confrontando la frequenza di un determinato allele presente nei pazienti con la frequenza dello stesso allele nella popolazione normale.

ASSOCIAZIONE DI ALLELI HLA CON MALATTIE AUTOIMMUNI SUSCETTIBILITÀ ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI Associazione tra alleli MHC di classe II HLA-DR3 e DR4 e diabete insulino-dipendente (o di tipo I). Effetto protettivo dell'allele MHC di classe II HLA-DR2: solo pochi casi di diabete presentano questo allele e soggetti portatori di questo allele, anche in presenza di alleli

associati alla suscettibilità, raramente sviluppano diabete.

SUSCETTIBILITÀ ALLE MALATTIE AUTOIMMUNI

Un altro modo per determinare se i geni MHC sono importanti nelle malattie autoimmuni è lo studio delle famiglie dei soggetti colpiti. In questi studi si è osservato che è molto probabile rispetto all'atteso che due consanguinei colpiti dalla stessa malattia autoimmune condividano lo stesso aplotipo MHC.