Il cancro al colon retto

L E MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI

Nei pazienti affetti da il rischio di sviluppare un cancro al

morbo di Crohn

colon-retto è maggiore rispetto a quello della popolazione generale, in

particolare dopo 7-8 anni di malattia e se è colpito l’ileo (dove si riassorbono gli

acidi biliari).

Nella il rischio aumenta quando la malattia dura da più di 7

colite ulcerosa

anni e si accresce di decennio in decennio. La è la peggiore.

pancolite

L A FAMILIARITÀ

La familiarità è presente nel 15-20% dei casi.

Se un (mamma, papà, figlio o figlia) ha avuto una diagnosi

parente di I grado

di cancro al colon-retto, il rischio di sviluppare un cancro nella stessa zona

aumenta di (o addirittura di 4 se la diagnosi è stata fatta prima dei 50

2-3 volte

o se i parenti di I grado malati sono due).

Se ad essere malato è un (nonni, bisnonni, nipoti,

parente di II o III grado

bisnipoti, fratelli, sorelle, zii) il rischio aumenta di 1,5 volte (se i parenti malati

sono 2 di 2-3 volte).

Se un familiare ha avuto il cancro al colon è bene cominciare a

fare i controlli (colonscopia ogni tre anni) almeno 10 anni prima

rispetto all’età alla quale il familiare ha ricevuto la diagnosi

Fattori associati allo

sviluppo di nuovi casi

di cancro ! 7

CANCRO AL COLON

L A GENETICA

Cosa sono e Sono le forme “genetiche” ed ereditarie di cancro

FAP HNPCC?

al colon-retto! Sebbene rare esse sono state molto importanti, i meccanismi

patogenetici che le contraddistinguono sono gli stessi che operano in tutte le

altre forme di cancro al colon…

sta per Familial Adenomatous Polyposis (Poliposi Adenomatosa Familiare).

FAP

Questa patologia è caratterizzata dalla comparsa di centinaia o addirittura

migliaia di polipi nel colon e nel retto. I pazienti ereditano una in

mutazione

una delle due copie del gene oncosoppressore che codifica la proteina

quando anche il gene sano subisce una

APC. La malattia esordisce

mutazione e non riesce più a sopperire alla mancata funzionalità di quello

mutato dalla nascita. Questo generalmente accade tra i 20 e i 30 anni.

Purtroppo spesso l’unica soluzione è asportare tutto il colon (e talvolta anche il

retto)! sta per “Hereditary nonpolyposis colorectal cancer” (Cancro

HNPCC

colorettale ereditario non poliposico o “Sindrome di Lynch”). É causato dalla

mutazione eterozigote di uno dei geni che codificano per le proteine

e si manifesta quando anche la copia sana del gene

del “mismatch repair”

muta (in media attorno ai 44 anni). Se nella FAP la penetranza è completa (e

tutti i soggetti con la mutazione prima o poi si ammalano), nella HNPCC la

penetranza è incompleta: la probabilità di ammalarsi è pari a 80 su 100.

Come suggerisce il nome, nella HNPCC non compaiono polipi; la terapia

prediletta rimane comunque la chirurgia.

Patogenesi

I POLIPI

Il 95-98% dei tumori del colon-retto “nasce” da un polipo . Questo spiega:

1. Perchè quando si opera un paziente per cancro al colon, nelle zone

adiacenti si trova spesso un polipo (o più di uno);

2. Perchè l’aumento dell’incidenza dei polipi anticipa di circa una decina di

anni l’aumento dell’incidenza del cancro al colon (40 anni vs 50); ! 8

CANCRO AL COLON

3. Perchè la distribuzione geografica dei polipi (nel mondo e nel colon)

ricalca quella del cancro al colon-retto;

4. Perchè i soggetti che con polipi e quelli che si ammalano di cancro hanno

le stesse abitudini alimentari;

5. Perchè i polipi possono contenere aree cancerizzare e i carcinomi

possono contenere polipi;

6. Perchè la rimozione dei polipi (polipectomia) riduce l’incidenza e la

mortalità del cancro al colon;

7. Perchè tra i parenti di I primo grado di soggetti con i polipi c’è una

maggiore frequenza di cancro (e viceversa).

Ma…che cosa sono i polipi? E come si formano?

I polipi sono ammassi di cellule che sporgono nel lume intestinale.

Il fondo delle cripte ghiandolari è ricco di cellule staminali multipotenti; quando

queste cellule si dividono per mitosi una delle cellule figlie rimane nelle cripte

come cellula staminale, l’altra risale in superficie e si differenzia in cellula

epiteliale/cellula mucipara ecc… É così che l’epitelio intestinale si rinnova!

Ma cosa succede se proliferazione delle cellule nelle cripte diventa incontrollata?

Cosa succede se ogni giorno lì in in fondo si producono più cellule di quante ne

muoiano lì sopra?

Semplice: le nuove cellule risalgono fino all’apice delle

cripte e si accumulano, determinando iperplasia.

Si formano i polipi iperplastici.

Se esposte ad agenti cancerogeni le cellule possono diventare displastiche e

formare polipi displastici . Una cellula affetta da displasia risulta alterata

nella forma e nelle dimensioni, presenta un nucleo particolarmente

voluminoso e si divide in modo irregolare; a differenza di una cellula

neoplastica ha ancora la capacità di ritornare normale (se si rimuovono

le cause che ne hanno determinato la “conversione”). ! 9

CANCRO AL COLON

Se le cellule displastiche accumulano ulteriori mutazioni e sfuggono

completamente ed irreversibilmente a qualsiasi meccanismo di controllo, un

polipo displastico può dar vita ad una neoplasia (tumore maligno).

I sono molto frequenti, piccolini (misurano in media

N.B. polipi iperplastici

circa 5 mm) e hanno la stessa probabilità di trasformarsi in tumore maligno che

ha anche la mucosa “normale”. Altri polipi benigni sono i polipi

che si possono sviluppare nei pazienti affetti da morbo di

infiammatori, Crohn o colite ulcerosa.

⚠ ✂ I polipi a cui bisogna fare attenzione e che è sempre meglio asportare

sono i polipi displastici, tra i quali spiccano gli adenomi o “polipi

⚠ ✂

(formati cioè da tessuto ghiandolare) .

adenomatosi”

Circa il 10% degli adenomi si trasforma in tumore maligno. I più a rischio

sono quelli con diametro superiore al cm e quelli dall’aspetto villoso anziché

tubulare (perchè hanno una superficie più estesa). Inoltre, il rischio di

conversione neoplastica aumenta all’aumentare del numero dei polipi (se sono

✂ ✂ ✂

più di tre, via ). L’evoluzione adenoma-cancro richiede all’incirca

10 anni e il 25% degli over 50 ha un adenoma.

La colonscopia permette di identificare i polipi

pericolosi e di asportarli mediante scarica elettrica

⚡ . ! 10

CANCRO AL COLON

I APC

L GENE

Nella stragrande maggioranza dei casi la formazione dei polipi adenomatosi è

causata da una mutazione omozigote del gene che codifica la proteina APC.

Se nella (poliposi adenomatosa familiare) il soggetto già nasceva con una

FAP

copia del gene mutata, in questo caso alla nascita è tutto nella norma. Entrambe

le copie del gene muteranno nel corso della vita e, dato che ognuna ci metterà

all’incirca 20-25 anni, attorno ai 50-60 il paziente si ritroverà con il cancro.

Ma che cos’è il gene APC?

Il (Adenomatous Polyposis Coli) è un gene che

gene APC oncosoppressore

codifica per una proteina il cui ruolo principale è quello di tenere sotto controllo

i livelli di beta-catenina nel citoplasma. In particolare, la proteina APC può

unirsi alla CKI (caseina chinasi 1) e alla GSK3 (glicogeno sintasi chinasi 3) e

formare un complesso enzimatico capace di fosforilare la beta-catenina e

indirizzarla verso la degradazione.

Quando la concentrazione di nel citoplasma aumenta

N.B. beta-catenina

oltre un certo livello, questa può “migrare”nel nucleo ed attivare proto-

che promuovo la proliferazione cellulare!

oncogeni

Il gene APC possiede un “punto debole”, la Una

mutation cluster region.

mutazione a questo livello può far sì che la proteina perda la capacità di

fosforilare la beta-catenina, determinando una iper-proliferazione!

Inoltre, la proteina APC interagisce con il citoscheletro: la sua mutazione può

far perdere forma e polarità alla cellula ( ).

displasia!

⚠

Se il polipo adenomatoso non viene asportato per tempo, le

cellule sviluppano altre mutazioni genetiche e diventano neoplastiche.

Lo step fondamentale in questo senso è l’inattivazione del gene

capace di tenere sotto

oncosoppressore che codifica per la proteina P53,

controllo la divisione cellulare e promuovere l’apoptosi nelle cellule mutate. ! 11

CANCRO AL COLON

Q “ ’ ”..

UANDO IL POLIPO NON C È

In circa il 15% dei casi la mutazione originaria non coinvolge il gene APC ma

uno dei geni che codificano per le proteine coinvolte nei meccanismi di

“mismatch repair”. Anche in questo caso la “pietra di paragone” è una malattia

genetica (il cancro colorettale ereditario non poliposico o e il soggetto

HNPCC)

deve sviluppare 2 mutazioni prima che - attorno ai 50 anni - il cancro si

manifesti.

L’andamento della malattia è diverso rispetto a quello “classico”, perchè il

paziente viene operato e il cancro asportato, ma dopo tre anni un nuovo

controllo rivela che è comparso un altro cancro un po’ più in là

Probabilmente un polipo adenomatoso neo-formato si è trasformato in

cancro talmente rapidamente che il medico non ha nemmeno fatto in tempo ad

accorgersi della sua presenza (la conversione può avvenire in meno di un anno!).

Ma cosa fanno le proteine del “mismatch repair”?

Semplicemente riparano il DNA. In particolare proteggono e mantengono

stabili i microsatelliti, sequenze ripetute di DNA non codificante

particolarmente sensibili agli agenti cancerogeni… ! 12

CANCRO AL COLON

La diagnosi, prevenzione e trattamento

Q - ?

UALI SONO I SINTOMI DEL CANCRO AL COLON RETTO

I sono generalmente asintomatici. Il si manifesta

polipi intestinali cancro

con sintomi quali diarrea e/o stitichezza, gonfiore e/o dolore

addominale, perdita di peso e stanchezza cronica.

In che sede si sviluppa

il tumore?

Come si vede, circa il 60% dei tumori “colpisce" il colon sinistro.

In questa situazione, quando le feci arrivano nella zona dove c’è il cancro

potrebbero non passare perchè troppo dure. Così, rimangono bloccate lì e

ristagnano per 4-5 giorni, durante i quali la flora microbica ha modo di