Ginecologia

GINECOLOGIA E

OSTETRICIA 1

MECCANISMI ENDOCRINI DI

REGOLAZIONE

I meccanismi endocrini di regolazione interessano il periodo fertile della donna, la pubertà e

la menopausa, il fine di tutto questo è di garantire la ciclicità della funzione ovarica e quindi la

conservazione della specie. Tali meccanismi interessano principalmente l’ovaio, ma anche la

tuba, l’utero, la cervice e la vagina.

Fisiologia del ciclo ovarico

Il ciclo ovarico è costituito da modificazioni di tipo

morfologico e funzionali mensili nel periodo fertile.

Ha inizio con la pubertà e finisce con la comparsa

della menopausa.

Esso ha una durata di 28 giorni. Questi 28 giorni

sono calcolati dal primo giorno del flusso

mestruale al primo giorno del flusso mestruale

successivo. È caratterizzato da due fasi: fase

follicolare e fase luteale separate dall’evento

dell’ovulazione.

L’ovaio è deputato alla produzione delle cellule germinative (cellule uovo) per la

continuazione della specie; è deputato alla secrezione di molecole bioattive come estrogeni,

progestinici e fattori di crescita. Il numero di ovociti è massimo alla nascita (1-2 milioni) e si

riduce progressivamente (apoptosi) portando ad atresia dell’organo. Ogni donna nasce con

un numero definito di ovociti da cui dipende la futura fertilità, cioè la riserva ovarica.

Ciclo ovarico

A due mesi dal concepimento le cellule germinative primordiali migrano nelle creste

dell’embrione e danno origine

gonadiche-oogoni agli ovociti primari. Questi ovociti

l’arresto della

continuano a dividersi fino a 20 settimane di vita intrauterina, dopodiché vi è

l’intera vita riproduttiva. Da

mitosi, vi è un corredo non rinnovabile di ovociti disponibile per

20 settimane in poi, gli ovociti si differenziano in primordiali, cioè ovociti circondati da cellule

della granulosa, aspetto piatto

A 20° settimane gli ovociti primari sono nel loro massimo numero (arresto mitosi ), mentre i

follicoli primordiali 7 milioni

Durante la vita fetale ogni cellula uovo viene

circondata da uno strato di cellule, le cellule della

granulosa a formare il follicolo primordiale che è

la struttura morfologica e funzionale di base del

ciclo ovarico e rappresentano il primo stadio della

follicologenesi. 2

- Neonata: 1-2 milioni

- Pubertà: 300.000

 Solo circa 500 completano il ciclo maturativo

Il ciclo ovarico, presente durante la vita fertile della vita femminile, può essere suddiviso in

fasi:

1. Fase follicolare: in cui si verifica la maturazione del follicolo;

in cui avviene l’ovulazione;

2. Fase ovulatoria:

3. Fase Luteale: in cui si forma, funziona e regredisce il corpo luteo;

Fase follicolare (FSH ormone follicolo stimolante)

Caratterizza la prima metà del ciclo, ha durata

media di 12-13 giorni ma varia da donna a donna e

nell’arco della vita fertile. La durata di questa può

essere variabile da donna a donna e nell’arco della

vita fertile, ed è per questo che ci sono cicli che

iniziano ogni 28, 22, 30 giorni, quindi questa fase

determina la durata del ciclo.

Il processo di sviluppo del follicolo primordiale inizia

con il reclutamento follicolare, processo distinto

in una fase gonadotropino indipendente ed in una fase gonadotropino dipendente.

Reclutamento follicolare gonadotropino-indipendente

continua lungo tutto l’arco della vita femminile, fino

La fase gonadotropino-indipendente è

alla menopausa, e consiste nell’attivazione iniziale dei follicoli primordiali; la crescita dei

follicoli è controllata da fattori di regolazione intraovarici (fattori di crescita, citochine, steroidi)

e non richiede l’azione delle gonadotropine ipofisarie. Il reclutamento dei follicoli primordiali

dell’AMH e dell’Inibina

è sotto il controllo inibitorio B.

Le cellule della granulosa dei follicoli in via di sviluppo iniziano a produrre l’AMH (Ormone

anti-Mülleriano) per inibire un eccessivo reclutamento follicolare; in assenza di questo

ormone, si vede una più rapida deplezione follicolare. L’AMH non si modifica durante il ciclo

ovarico o con l’assunzione di estroprogestinici, può essere utilizzato nella clinica come

parametro di riserva ovarica* in quanto correla positivamente con il numero dei follicoli

antrali; nella menopausa fisiologica e in tutte le condizioni di insufficienza ovarica primitiva

risulta essere basso o indosabile.

* La riserva ovarica è il patrimonio ovocitario che si forma dalla terza settimana fino al sesto

mese. Poi vi è un declino fino all’atresia. Questa riserva dipende da: età, ambiente, genetica.

La qualità follicolare dipende dallo stress ossidativo, stile di vita sano, età biologica/età

anagrafica.

Mentre l’Inibina B ha un azione inibente sulla secrezione di FSH, è prodotta dai follicoli antrali

in via di sviluppo, cresce durante la fase follicolare e cade nella fase luteale. 3

Nel reclutamento continuo, gonadotropino-indipendente, il follicolo primordiale passa

attraverso gli stadi di follicolo primario, secondario e pre-antrale. La transizione da

follicolo primordiale a primario è definita istologicamente dalla modificazione morfologica

delle cellule della granulosa che da squamose diventano

cuboidali e quindi proliferano disponendosi in più strati.

Attorno alla membrana basale che circonda le cellule della

granulosa si differenzia uno strato, la teca, di cellule

stromali la cui funzione principale è la sintesi degli steroidi

androgeni che, nelle cellule della granulosa, sono convertiti

a estrogeni.

Reclutamento follicolare gonadotropino-dipendente

La fase gonadotropino-dipendente si verifica solo dopo la pubertà e consiste nel reclutamento

ciclico di un numero limitato di follicoli pre-antrali dello sviluppo. La maggioranza dei follicoli

in fase antrale precoce va incontro ad atresia; agli stadi successivi di sviluppo vanno incontro

solo alcuni follicoli che si ritiene siano quelli che ricevono segnali intraovarici adeguati alla

sopravvivenza. Questo processo di selezione assicura che completino lo sviluppo solo i

follicoli con gli oociti più sani e vitali e quindi più idonei per un eventuale fecondazione.

Follicolo antrale

Il follicolo pre-antrale passa allo stadio di follicolo antrale con la comparsa di piccole aree

piene di liquido che confluiscono a formare un'unica cavità centrale. Le cellule della granulosa

del follicolo antrale sono la principale sede riproduzione dell'estradiolo. Nella fase antrale la

gonadotropina ipofisaria FSH è essenziale per la proliferazione delle cellule della granulosa,

l’espressione

la produzione di estradiolo e degli LH recettori; nella coorte di follicoli antrali

precoci che sfuggono l’apoptosi un follicolo emerge come dominante. Il follicolo dominante,

che cresce rapidamente, produce livelli più elevati di growth factors autocrini e paracrini che

stimolano l’angiogenesi e la responsività all’FSH e costituiscono un meccanismo locale di

selezione positiva. Durante il reclutamento follicolare ciclico, l’oocita aumenta di volume e la

comunicazione tra l’oocita e le cellule della granulosa è

essenziale per la sua maturazione.

Fase ovulatoria

Il picco di LH pre-ovulatorio provoca una serie di eventi a

cascata che portano alla ripresa della divisione meiotica

dell’oocita (con il rilascio del primo g lobulo polare), alla

espansione del cumulo (cellule della granulosa che attorniano l’oocita), alla rottura del

e alla luteinizzazione delle cellule della granulosa e della teca. L’inizio della

follicolo

luteinizzazione si evidenzia funzionalmente con l’aumento della concentrazione plasmatica

di progesterone, steroide essenziale per il mantenimento della gravidanza.

Fase luteale (LH ormone luteinizzante)

Caratterizza la seconda metà del ciclo e dura costantemente 14 giorni. I vasi della teca

interna invadono la cavità centrale del follicolo e formano una rete attorno alle cellule della

granulosa luteinizzate dando così origine alla formazione del corpo luteo, caratterizzato da

4

una intensa neoangiogenesi che consente un adeguato rifornimento di colesterolo per la

sintesi del progesterone. I livelli di progesterone aumentano progressivamente fino alla fase

circa 7 giorni dopo l’ovulazione, per poi calare, nella fase luteale tardiva, ai

luteale media,

valori minimi nel periodo premestruale. Il dosaggio di progesterone nella fase luteale media

cioè circa 7 giorni dopo l’ovulazione è usato nella pratica clinica per confermare l’ovulazione;

L’LH è essenziale per la formazione e il mantenimento del corpo

il valore soglia è di 10ng/mL.

luteo; tuttavia la regressione di quest’ultimo determina la luteolisi, che si verifica

costantemente dopo circa 14 giorni in assenza di concepimento, non dovuta a un ridotto

stimolo LH bensì ad una caduta della responsività del corpo luteo senescente allo stesso LH.

Regolazione ormonale del ciclo ovarico DOMANDA

Il ciclo ovarico possiede un controllo centrale: vi sono due sedi a livello del sistema nervoso

centrale, le quali sono l’ipotalamo e l’ipofisi. L’ipotalamo secerne in modo pulsatile l’ormone

Tale ormone va a stimolare l’ipofisi, la quale secerne in modo pulsatile le

specifico GnRH. Entrambi gli ormoni agiscono sui follicoli, che sono l’unità

due gonadotropine FSH e LH.

morfologica e funzionale dell’ovaio, mentre LH agisce sul corpo luteo, ovvero il follicolo che

ha ovulato ed è quel organo che mantiene, se c’è, la gravidanza fino al funzionamento della

placenta.

E sotto l’influenza di questi due ormoni l’ovaio produrrà (prima dell’ovulazione)

estrogeni e

(dopo l’ovulazione) a loro volta influenzano la produzione ormonale

progesterone centrale.

Per funzionare questo meccanismo di asse ipotalamo-ipofisi ovario deve essere integro.

quando gli ormoni prodotti dall’ovaio,

Vi è però un meccanismo di feedback negativo,

estrogeni dai follicoli e progesterone il corpo luteo, raggiungono un certo livello, questi stessi

hanno un’azione inibente sia a livello centrale che a livello ipofisario sul rilascio pulsato di

GnRH e gonadotropine, e questo permette la ciclicità. 5

Quando gli estrogeni circolano in grandi quantità nel torrente ematico l'FSH e l'LH subiscono

un meccanismo a feedback positivo, dunque viene aumentata la secrezione di GNRH da

parte dell'ipotalamo e ciò determinerà l'aumento della secrezione di LH da parte dell'ipofisi

che a sua volta provocherà il picco ovulatorio (aumento massimo dell'ormone LH, il quale

provoca l’ovulazione).

Un aumento del progesterone corrisponde ad una riduzione degli impulsi di GnRH. L’attività

dei neuroni secernenti GnRH è modulata da molti altri fattori.

Ogni volta che il sistema è iperattivo o costretto ad avviare meccanismi di difesa si

disfunzioni dell’asse riproduttivo poiché l’ipotalamo è la centralina operativa

determinano

a cui arrivano stimoli centrali e periferici.

Si parla di amenorrea corticale quando stress fisico, stress psichico, stress alimentare,

anoressia nervosa, bulimia porta alla scomparsa dell’evento mestruazione.

agisce bloccando l’asse ipotalamo-ipofisi

Anche la pillola anticoncezionale, ovarica, in

blocca l’ovulazione.

quanto

Riassunto Ciclo ovarico si vede il follicolo quando matura, quello interno è l’ovocita; da 3 a

Dall’immagine sottostante

5 si nota uno strato esterno, sono le cellule della granulosa che si stratificano a mano a mano

che il follicolo matura. Il follicolo primario ha solo uno strato della granulosa, che poi diventano

cubiche e stratificate. Quando il follicolo matura di più, si crea uno strato di cellule esterne che

si chiama ateca, cellule della teca.

Il follicolo rappresenta un’unità funzionale affinché si verifica il ciclo ovarico ed è ben

organizzati, perché sono le cellule della granulosa che producono gli estrogeni, ma da sole

non ce la fanno, hanno bisogno delle cellule della teca, le quali prendono colesterolo LDL dal

sangue e lo trasformano in androgeni, a loro volta vengono spostati sulle cellule granulosa, e

queste attraverso un enzima, la romatasi, producono estrogeni (estrone estradiolo). Questa si

perché all’interno di questo follicolo funzionante,

chiama teoria delle due cellule, sono due i

tipi di cellula che collaborano per formare gli ormoni. 6

Quando avviene l’ovulazione, le cellule della granulosa si trasformano in cellule luteiniche,

cellule giallastre, capaci di produrre progesterone.

Ciclo mestruale dell’ovaio

Contemporaneamente alle modificazioni cicliche si manifestano strettamente

dell’utero.

collegate dagli effetti degli stessi ormoni le modificazioni cicliche

L’endometrio è il tessuto che ricopre il muscolo all’interno della cavità uterina, è costituito

da uno strato basale che genera lo strato superficiale, che poi diventa funzionale e

L’endometrio è costituito da ghiandole e vasi.

sensibile agli ormoni.

Le fasi del ciclo mestruale sono:

1. Fase mestruale: 4-5 giorni, circa 70 ml

di sangue.

2. Fase proliferativa: in questa fase

l’endometrio è sottile e sotto controllo

secreti dall’ovaio,

degli estrogeni,

l’endometrio inizia ad aumentare di

spessore, quindi prolifera;

3. Fase secretiva: sotto controllo del

progesterone;

Esso è dovuto alle modificazioni che subisce l’endometrio per opera degli steroidi ovarici:

lo strato basale e superficiale è sensibile agli ormoni.

Al termine del ciclo ovarico la caduta del progesterone determina lo sfaldamento

dell’endometrio e del ciclo mestruale (evento scatenante).

Il ciclo mestruale è caratterizzato da: luteolisi (caduta del progesterone), ipossia,

mestruazione.

Le prostaglandine vengono prodotte durante il corso del ciclo mestruale e presentano le

concentrazioni più elevate durante le mestruazioni. La prostaglandina è un potente

7

vasocostrittore che causa ulteriore vasospasmo ed ischemia endometriale, essa causa

anche contrattilità miometriale che fa diminuire il flusso ematico delle pareti uterine e può

contribuire ad espellere fisicamente il tessuto endometriale sfaldato.

Anamnesi del ciclo mestruale

(ritmo, intervallo): intervallo di tempo che intercorre tra l’inizio di due

- Lunghezza

mestruazioni successive: 28 ± 4 giorni.

In relazione all’età della donna la lunghezza può variare:

- o 20-40 anni dura 25-36 giorni

o Fase follicolare: 9-20 giorni;

o Fase luteinica: 12-16 giorni;

Disordini della durata e quantità: nell’intervallo

- Metrorragia: la perdita ematica compare tra due mestruazioni.

- Menometrorragia: la perdita ematica abbondante che inizia con il flusso mestruale e

continua anche nel periodo intermestruale.

Disordini della lunghezza:

- Polimenorrea: intervallo minore di 25 giorni.

- Oligomenorrea: intervallo superiore ai 36 giorni ma minore di 6 mesi.

- Amenorrea: assenza di mestruazioni da almeno 6 mesi.

Dismenorrea: mestruazione dolorosa .

-

- Spotting: perdite ematiche di scarsa entità e di durata variabile che si presentano in

qualsiasi momento del ciclo al di fuori delle mestruazioni, possono essere quindi: a metà

del ciclo, premestruali, post-mestruali.

Alterazioni del ciclo mestruale da cause ovariche:

Sindrome dell’ovaio

- policistico.

- Insufficienza del corpo luteo.

- Mancanza di ovulazione dovuto alla sindrome del follicolo non rotto ma luteinizzato.

- Le disgenesie gonadiche.

- La menopausa precoce.

La sindrome dell’ovaio

- resistente.

dell’ovaio.

- Tumori funzionanti

- Lesioni ovariche da varia natura. 8

Studio dell’utero

Sindrome premestruale (SMP)

I giorni che precedono il ciclo sono caratterizzati da sintomatologia varia e aspecifica.

L’amplificazione di questa sintomatologia è la sindrome premestruale. Le cause sono da

ricercare nello squilibrio estrogeni/progesterone o ridotti livelli di serotonina.

I sintomi sono:

- Somatici: tensione mammaria, aumento di peso, gonfiore alle estremità, cefalea;

Psichici: irritabilità, tensione emotiva, aggressività, scarsa concentrazione, stanchezza;

- è caratterizzata dall’uso di:

La terapia della sindrome premestruale

- Bromocriptina, carbegolina (sintomatologia mammaria)

- Diuretici (edema da aumentata permeabilità capillare)

(variazioni dell’umore)

- Fluoxetina

- Estro-progestinici (inibizione secrezione FSH LH ovulazione)

Lo sviluppo puberale

La pubertà è un periodo di transizione tra l’infanzia e la vita adulta caratterizzato da:

- Comparsa dei caratteri sessuali secondari

- Incremento della velocità di crescita

- Sviluppo degli organo genitali

- Acquisizione della facoltà di procreare

Meccanismo di inizio della pubertà

Varie teorie sono state proposte circa il meccanismo che fa scattare l’inizio della pubertà, ma,

anche se gli eventi e le modalità secretorie che seguono a tale inizio sono, ormai,

sufficientemente conosciuti e codificati, il meccanismo di partenza resta, ancora in definitiva,

ipotetico. 9

Attualmente si pensa che sia la modificazione della ampiezza e della frequenza dei picchi

del GnRH, prodotto dall’ipotalamo. All’inizio della pubertà il GnRH aumenta la

di pulsatilità

frequenza e l’ampiezza della pulsatilità della sua secrezione, inducendo l’ipiofidi a breve

intervallo di tempo a produrre LH in picchi di ampiezza e frequeza maggiori di notte. L’LH, a

sua volta trascina in questa modalità secretoria l’estrad