Genetica umana e medica

Analisi del test del chi quadrato

Il test del chi quadrato è un metodo statistico utilizzato per valutare la significatività di un risultato. La significatività indica se il risultato è da attribuire al caso o ai parametri in analisi. In questo caso, la significatività è considerata quando il valore è inferiore a 5, 5C.

A partire dalle frequenze alleliche e genotipiche ottenute, è possibile calcolare i valori attesi. Questi valori attesi sono ottenuti moltiplicando la frequenza di ciascun genotipo per il numero totale di individui analizzati. Ad esempio, 3012 * 0,49 = 1477, 3012 * 0,42 = 1265, e 3012 * 0,09 = 271. Questi valori attesi rappresentano i valori che ci si aspetta di trovare in una popolazione che si trova all'equilibrio di Hardy-Weinberg.

Successivamente, è possibile confrontare questi valori attesi con i valori osservati ottenuti sperimentalmente, che sono rispettivamente 1460, 1297 e 255.

valore osservato, applico allora il test del chi quadrato per calcolare il mio che mi serve, sulla base di un cut off di <strong>5</strong>, <strong>5C</strong>, meno, e posso calcolare che tra i valori osservati e quelli attesi nel nostro esempio non si ha significatività e quindi la popolazione è in equilibrio di HW, quindi indica che effettivamente rispetta tutto quello che viene poi enunciato dalla legge di HW ed è molto importante capirlo negli studi di genetica per vedere se il gruppo che sto studiando è corretto come popolazione per fare poi anche altri studi genetici.

• Metodo indiretto basato sulla legge di HW, avevamo detto che la conta diretta la possiamo usare solo se abbiamo una condizione di codominanza; infatti, sappiamo esattamente a quale genotipo corrisponde un certo fenotipo. Questo metodo però non si applica nelle condizioni recessive, per esempio, in cui abbiamo due genitori portatori sani che possono avere

Gameti con l'allele normale o mutato e quindi abbiamo 4 possibilità: omozigoti per l'allele malattia, 25%, quindi individuo affetto, oppure 25% di omozigoti di allele normale e quini fenotipicamente sani e poi un 50% di figli eterozigoti. Sia i soggetti omozigoti per l'allele normale che eterozigoti sono però comunque sani; quindi, fenotipicamente abbiamo solo 25% di soggetti malati e 75% di soggetti sani, che possono essere però omozigoti o eterozigoti. Non possiamo applicare il metodo diretto, allora facciamo l'esempio della fibrosi cistica, malattia più frequente come recessiva. Questa ha una frequenza nella popolazione di 1:2500. Visto che i soggetti affetti sono i soggetti omozigoti per l'allele malattia, questo 1:2500 corrisponde alla frequenza di omozigoti "aa" che, secondo l'uso di p e q corrisponde a √p e quindi alla frequenza della malattia. Allora se abbiamo posso ottenere √p facendone la radice quadrata.

Nel caso della fibrosi cistica la cui frequenza è 1:2500, la radice quadrata porta a 1:50. Quindi posso ottenere la frequenza degli eterozigoti come prodotto tra p e q, ovvero 1/50 = 0.02. È molto importante perché se ho una coppia in gravidanza o sta per avere un figlio, se abbiamo malattie recessive in famiglia, sapere la frequenza di portatori nella popolazione generale può farmi capire quale è il rischio di avere un bambino affetto dalla malattia. Vediamo un esempio per fibrosi cistica immaginiamo: Nell'esempio c'è una coppia in gravidanza, il rombo indica che c'è un bambino in attesa senza saperne il sesso. Il maschio ha un fratello deceduto affetto da fibrosi cistica, il quadrato pieno nero, e la coppia vuole capire il rischio di fibrosi cistica per il figlio in arrivo. Partiamo dal soggetto affetto.che la partner sia eterozigote portatrice sana della fibrosi cistica. Senza ulteriori informazioni, non è possibile determinare con certezza la probabilità che la partner sia portatrice.della popolazione generale. Allora posso usare quello che ho calcolato prima e posso dire che la probabilità che la donna sia portatrice è 1/25. Una volta trovati i rischi di lui e lei, poiché la probabilità di avere figlio affetto per genitori portatori è 25% ovvero 1/4, vado a fare il calcolo delle probabilità, ovvero faccio 2/3 x 1/25 x 1/4 = 2/300 = 1/150 e notare che calcolo la seguente frase: probabilità che lui sia portatore, probabilità che lo sia lei e che sia ereditato i due geni alterati. Ora vediamo le malattie dominanti, sono malattie in cui è sufficiente un allele malattia per avere la sua manifestazione. Di fatto nelle malattie dominanti possiamo avere omozigoti per allele normale, aa, poi soggetti eterozigoti per l'allele malattia, Aa, oppure omozigoti per l'allele dominante AA; tuttavia, spesso questa condizione è molto rara; infatti, nelle malattie dominanti entrambi gli alleli dominanti.spesso è una condizione letale e incompatibile con la vita, risultando spesso letale in utero. Quindi, in realtà gli individui affetti da una malattia dominante sono solo o quasi Aa. I soggetti eterozigoti hanno quindi una copia dell'allele malattia e una copia normale. Quindi la frequenza dell'allele malattia e quindi delle malattie dominanti è dato da: ⁄"(G) = HIJHKLIMN ONPNQQHN (Questo lo possiamo fare però solo per le malattie dominanti a penetranza completa, in cui su 100 soggetti con la mutazione si ammala il 100% degli individui portatori dell'allele mutato. Ci sono infatti malattie a penetranza incompleta in cui si hanno eterozigoti che sono sani e quindi, se consideriamo l'incidenza della malattia come eterozigoti rischiamo di perderci dei casi, perché ci saranno anche eterozigoti che non hanno la malattia e sarebbe un calcolo che non corrisponde alla realtà, perché consideriamo più soggetti che

si ammalano, tutti gli eterozigoti, più di quanti in realtà se ne ammalano. Passando alla frequenza del tipo X-linked recessive, sono malattie in cui abbiamo mamma portatrice sana di alterazione collocata in cromosoma X e la condizione più frequente è che incontri un partner sano con sia Y che X normale e questa coppia ha 4 possibilità: se il babbo e mamma trasmettono X normale avremo una femmina XX normale; oppure se il babbo trasmette Y e la mamma l'X normale avremo un maschio sano XY, ma se il babbo trasmette la sua X e la mamma la X mutata, avremo femmina portatrice Xx, oppure, l'unico caso di malattie in questo scenario è che il babbo trasmetti la Y e la mamma l'X mutato, e quindi essendo in emizigosi il cromosoma X si manifesta con fenotipo malattia. Quindi, i genotipi sono XX, XY, Xx o xY. Gli unici affetti sono solo i maschi con x mutata: xY poiché ogni maschio ha una sola copia dello specifico gene, e quindi ogni

maschio affetto ha sicuramente una x mutata. Quindi, la frequenza dell'allele x con la mutazione corrisponde alla frequenza di malattia nel maschio, perché sono gli unici affetti. In ambito di applicazioni in consulenza genetica, conoscere la frequenza dell'allele x con la mutazione ci permette di ottenere nuovi valori perché possiamo anche avere femmine affette, è raro perché per poter avere femmina affetta dovremo avere mamma portatrice Xx che si accoppia con un maschio affetto xY ed è una possibilità rarissima, perché in questo caso la mamma può trasmettere la x mutata e il maschio sicuramente la sua x mutata e si forma il genotipo xx con fenotipo di femmina affetta. Tornando quindi ai calcoli con la legge di HW, posso avere la frequenza di femmine, per esempio, daltoniche nell'esempio di daltonismo come malattia X-linked e posso quindi avere sempre i calcoli. Quindi una volta avuto posso ottenere e poi gli eterozigoti

è la presenza di malattie genetiche ereditarie che si verificano con una certa frequenza nella popolazione. Le mutazioni possono essere causate da diversi fattori, come l'esposizione a radiazioni, sostanze chimiche nocive o errori durante la replicazione del DNA. Queste mutazioni possono portare a cambiamenti nelle frequenze alleliche e genotipiche nella popolazione nel corso delle generazioni. Un altro fattore che può influenzare l'equilibrio di Hardy-Weinberg è la selezione naturale. La selezione naturale favorisce l'adattamento di determinati alleli o genotipi in base alle condizioni ambientali. Ad esempio, se un determinato allele conferisce un vantaggio in termini di sopravvivenza o riproduzione, è probabile che aumenti la sua frequenza nella popolazione nel corso del tempo. La migrazione è un altro fattore che può influenzare l'equilibrio di Hardy-Weinberg. Se individui con determinati alleli o genotipi si spostano da una popolazione all'altra, possono portare con sé le loro frequenze alleliche e genotipiche, modificando così l'equilibrio nella popolazione di destinazione. Infine, la deriva genetica è un altro fattore che può causare cambiamenti nelle frequenze alleliche e genotipiche. La deriva genetica si verifica quando le frequenze alleliche e genotipiche cambiano casualmente nel corso delle generazioni a causa di eventi casuali come la mortalità casuale o la riproduzione casuale. In conclusione, sebbene l'equilibrio di Hardy-Weinberg sia un modello utile per comprendere le frequenze alleliche e genotipiche in una popolazione in equilibrio, nella realtà ci sono una serie di fattori che possono influenzare e modificare queste frequenze nel corso del tempo.

èdimostrato dalla presenza di casi de novo, ovvero quella situazione in cui si ha la nascita di un bambino affetto per esempio da malattia autosomica dominante ma da genitori sani, quindi sicuramente non hanno trasmesso l'allele, essendo sani e il gene dominante, e quindi si è verificato sicuramente de novo nella prole. Le mutazioni possono essere molto varie, possono essere in primis germinali e somatiche, dove la prima non si eredita da una generazione all'altra, mentre le germinali sono anche dette "costituzionali" che porta la mutazione a essere presente in tutte le cellule. Questa differenza è così importante perché le germinali, essendo presenti in tutte le cellule, possono essere proprio trasmesse. Poi si dividono anche tra mutazioni vantaggiose e svantaggiose, non sempre infatti sono dannose. Per capire l'entità delle mutazioni de novo, se consideriamo una malattia dominante in cui è sufficiente un

allele alterato nel contesto della popolazione generale. Tuttavia, è importante sottolineare che l'incidenza sporadica di una mutazione de novo non è direttamente correlata alla frequenza dell'allele alterato nella popolazione. Per ottenere informazioni sulla frequenza dell'allele alterato nella popolazione generale, è necessario condurre studi specifici, come ad esempio studi di genetica delle popolazioni o analisi epidemiologiche. Questi studi consentono di determinare la prevalenza dell'allele alterato e di valutare il suo impatto sulla manifestazione fenotipica. In conclusione, l'incidenza sporadica di una mutazione de novo non fornisce un'indicazione diretta sulla frequenza dell'allele alterato nella popolazione generale. Per ottenere informazioni precise sulla frequenza dell'allele alterato, sono necessari studi specifici.