Genetica medica

Aneuploidie dei cromosomi sessuali

Le aneuploidie che coinvolgono i cromosomi sessuali sono più compatibili con la vita: l'incidenza è

infatti di 1:400 nei maschi e di 1:600 nelle femmine.

Queste aneuploidie sono più tollerate durante lo sviluppo grazie al meccanismo di compensazione genica

di inattivazione dei cromosomi in eccesso.

I fenotipi legati a tali anomalie sono molto variabili:

- trisomie e monosomie → sono in genere non gravi e comportano una compromissione della

riproduttività (eccetto 45,Y che non è vitale)

- tetrasomie e pentasomie → sono associati a fenotipi gravi a fenotipi gravi come nella tetrasomie.

Sindrome di Turner

Gli individui affetti sono fenotipicamente femmine, poiché il cariotipo è 45,X.

Ha un'incidenza di 1:5000 ma comunque il 99% degli zigoti vengono abortiti spontaneamente.

In realtà molti di questi casi presentano sono mosaici genetici o sono dovuti ad anomalie strutturali del

cromosoma X; questo forse è la spiegazione della compatibilità con la vita.

Il 46% dei casi invece ha una monosomia omogenea e nell'80% dei casi è presente l'X di origine materna,

quindi probabilmente dovuta ad un errore nella spermatogenesi o post-zigotico.

La diagnosi puo essere fatta alla nascita per la presenza di cute in esubero sulla nuca, o puo essere posta

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solo piu tardi per bassa statura (inferiore a 140 cm), amenorrea primaria, pterigio (plica cutanea tra la

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base del cranio e le spalle). Le donne affette presentano tessuto ovarico costituito da connettivo ed

infantilismo dei caratteri sessuali secondari, il cui sviluppo può essere migliorato mediante

somministrazione di ormoni sessuali.

Questa anomalia non correla con l’eta parentale: non c’e rischio di ricorrenza nei genitori delle affette.

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Sindrome di Klinefelter

Gli individui affetti da tale patologia hanno un fenotipo maschile ed un cariotipo 47, XXY.

La frequenza è di 1:1000 maschi nati vivi.

Questi soggetti presentano ipogonadismo, testicoli di piccole dimensioni, azospermia costante e può

essere presente ginecomastia (presenza di seno).

Spesso, poiché la condizione non è grave, viene individuata solo in età adulta durante indagini per

infertilità.

Nel 44% dei casi l'errore è dovuto alla meiosi I paterna, in cui si ha l'appaiamento dei cromosomi XY a

livello delle regioni pseudoautosomiche, cui segue una non disgiunzione.

Nel 56% invece l'errore è dovuto ad una non disgiunzione in M1 materna.

Nel 15% dei casi si tratta di un mosaico genetico.

Una piccola percentuale di pazienti presenta un fenotipo Klinefelter ma cariotipo 48, XXXY o addirittura

49, XXXXY.

Femmina XXX

Incidenza 1:1000, fenotipo normale può essere raramente presente sterilità e irregolarità nel ciclo; il 10-

15% ha lievi ritardi nell'apprendimento.

Le pazienti fertili (75%) hanno figli normali.

Maschio XYY

Incidenza 1:1000, fenotipo normale e fertilità normale, gli individui tendono ad essere alti.

Questa anomalia è compatibile con lo sviluppo poiché il cromosoma Y presenta pochissimi geni.

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Femmina 48, XXXX

Condizione rara che si associa a una sindrome con dismorfismi e ritardo mentale di varia entita, il

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fenotipo sessuale e femminile normale ma sono presenti disfunzioni dei cicli mestruali.

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Femmina 49,XXXXX

Questa rara aneuploidia e associata a un grave ritardo dello sviluppo con malformazioni multiple e

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ritardo mentale. Il fenotipo sessuale e femminile, in alcuni casi e riferita una disgenesia ovarica.

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Le aneuploidie dei cromosomi sessuali sono piu compatibili con la vita mentre la nullisomia del

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cromosoma X non è compatibile con la vita poiché:

- le polisomie dell'X sono parzialmente “compensate” dal processo di inattivazione del

cromosoma X

- l’assenza del cromosoma X non permette lo sviluppo dell’embrione, anche in presenza del

cromosoma Y poiché l’X e ricco di geni fondamentali per lo sviluppo dell’embrione che non

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hanno alleli omologhi sull’Y

- la maggior parte del cromosoma Y e costituito da eterocromatina costitutiva, e quindi

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geneticamente “inerte”: il cromosoma X contiene circa 2000 geni attivi, l’Y meno di 100

Le anomalie cromosomiche numeriche costitutive inoltre causano aborti spontanei e sono presenti anche

in aborti spontanei che si verificano prima ancora che una donna sappia di essere in gravidanza.

Si stima che il 25-40% dei concepimenti abbia anomalie cromosomiche incompatibili con la gravidanza a

termine e la vita postnatale: questo significa che meiosi e mitosi sono proni ad errori e che la gestazione

completa e l'eccezione piuttosto che la regola.

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Anomalie di struttura

Le anomalie di struttura possono essere distinte in:

- bilanciate → spesso non associate ad un fenotipo patologico

- sbilanciate → associate ad un fenotipo patologico.

Tutti i cromosomi possono essere coinvolti ma la frequenza dei riarrangiamenti strutturali: questi si

originano mediante difetti durante la riparazione del DNA, agenti ionizzanti chimici ecc..

I riarrangiamenti possono essere distinti anche in:

inter-cromosomici → coinvolge cromosomi non omologhi

• intra-cromosomici → coinvolge uno stesso cromosoma, in genere in più regioni.

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Alcuni sbilanciamenti sono dovuti a perdita di materiale (monosomia parziale), altri ad acquisizione di

segmenti cromosomici (trisomia parziale), a differenza di riarrangiamenti bilanciati (es. inversione) che

non portano a modificazioni della quantità di genoma.

Anomalie di struttura sbilanciate

Delezione

La delezione può verificarsi per la perdita di:

- porzione terminale → se la rottura avviene in un unico punto

- porzione interstiziale → se la rottura avviene in due punti sullo stesso cromosoma.

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Questo tipo di anomalia strutturale causa una monosomia parziale, ad esempio se coinvolge il

cromosoma X causa la sindrome di Turner.

Diverse sindromi sono dovute a delezione, una in particolare è la sindrome di Wolf-Hirschhrom.

Tale sindrome è causata dalla perdita totale o parziale del cromosoma 4; ha un'incidenza di 1:50.000 e

causa difetti cardiaci, malformazioni facciali e ritardo psico-motorio.

Un'altra è la sindrome di Cri-du-chat causata da una delezione terminale del cromosoma 5; ha

un'incidenza di 1:20.000-50.000 e causa ritardo psico-motorio, microcefalia, dismorfismi facciali ed un

pianto caratteristico.

Le monosomie parziali sono solitamente de novo, in alcuni casi però possono essere ereditate quando

sono dovute a prodotti meiotici sbilanciati in un genitore con traslocazioni bilanciate o inserzioni. Nel

caso di traslocazione bilanciata, inoltre la delezione e associata ad una parziale trisomia.

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Duplicazione

Consiste nella presenza in duplice copia di un segmento cromosomico che si può trovare in posizione

terminale o interstiziale. La duplicazione si definisce diretta o inversa a seconda che il segmento

aggiunto conservi l’originale orientamento rispetto al centromero o ruoti di 180°. Quando si trova

adiacente al segmento di origine, la duplicazione viene definita in tandem.

Cromosoma ad anello (o ring)

I cromosomi ad anello si formano a seguito della rottura di un cromosoma sia sul braccio corto che sul

braccio lungo ed alla riunione dei segmenti attaccati al centromeri: tale processo determina in genere la

perdita delle regioni terminali dei due bracci ma può avvenire anche senza perdite di materiale.

Tali cromosomi sono instabili durante la mitosi, spesso sono quindi presenti a mosaico.

La presenza di cromosomi ad anello è associata ad una sindrome da epilessia.

Isocromosoma monocentrico

La formazione degli isocromosomi è dovuta ad una rottura a livello del centromero, alla perdita di un

braccio e duplicazione del rimanente con formazione di un cromosoma simmetrico (ISOp o ISOq).

L'effetto di tale processo è uno sbilanciamento cromosomico di tipo monosomia/trisomia: un esempio è

infatti l'isoQ del cromosoma X che dà origine alla sindrome di Turner.

Un altro esempio è la sindrome di Pallister-Killian, in cui è presente l'ISOp sovrannumerario in mosaico:

il cariotipo è quindi 46, XX(o XY) / 47, XX(o XY)

ESAC (Extra Structurally Abnormal Chromosome) o cromosoma marcatore

È un cromosoma anomalo di piccole dimensioni in aggiunta ai 46 cromosomi ; è difficile identificarne

l’origine cromosomica e capire il suo effetto sul fenotipo: potrebbe essere benigno o causare un fenotipo

severo.

se si riscontra questo marcatore durante una diagnosi post-natale è possibile individuare i geni che

causano il determinato fenotipo, se invece la diagnosi avviene in fase pre-natale il marcatore non

riconoscibile non può informare sulla eventuale patogenesi, ma si può solo individuare se il marcatore è

formato dai bracci corti dei cromosomi acrocentrici e non causa patologia.

In diagnosi prenatale il primo parametro valutato è l'eventuale ereditarietà/formazione de novo del

marcatore sovrannumerario, poi la morfologia, le dimensioni ed il cromosoma di origine.

Anomalie di struttura bilanciate

Traslocazione reciproca 9

Questa anomali consiste nello scambio di materiale tra cromosomi non omologhi.

Se lo scambio avviene tra due frammenti centrici la traslocazione è stabile, se invece avviene tra una

porzione acentrica ed una centrica si ha uno sbilanciamento poiché un cromosoma rimarrebbe privo di

centromero e l'altro ne avrebbe due; il cromosoma coinvolto nella traslocazione che presenta il

centromero di un altro cromosoma viene detto “derivativo”.

Le traslocazioni vengono spesso individuate in pazienti che presentano problemi di infertilità o

poliabortività poiché in meiosi si ha la formazione di una struttura tetravalente che può portare a tre tipi

di segregazione:

- alternata → NM / der(N) der(M); i cromosomi normali e i derivativi migrano in due gameti

diversi con formazione di gameti bilanciati

- adiacente 1 → N der(M) / M der(N); per ogni gamete migrano un cromosoma normale ed uno

derivato; i gameti sono quindi sbilanciati e presentano uno una delezione e l'altro una duplicazione

- adiacente 2 → N der(N) / M der(M), è molto rara e anch'essa sbilanciata.

Traslocazione robertsoniana

È una traslocazione in cui un segmento cromosomico si sposta dalla sua normale posizione ad una

anomale che coinvolge solo i cromosomi acrocentrici.

Le più frequenti coinvolgono i cromosomi 14-21 e 13-14 ed avvengono con una frequenza di 1/1000; in

questo tipo di traslocazioni si ha la fusione delle due braccia corte senza centromero mentre le due

braccia lunghe formano un grosso cromosoma metacentrico o submetacentrico; il cariotipo presenta

quindi 45 cromosomi.

Anche la traslocazione robertsoniana causa problemi durante la segregazione e può portare alla

formazione di gameti bilanciati o sbilanciati; la patologia più grave dovuta a tale traslocazione è la

trisomia del 21 poiché è l'unica condizione compatibile con la vita: il 4-5% dei fenotipi Down deriva

infatti da traslocazione. In questi individui il cariotipo è 46 ma le copie del cromosoma 21 sono 3!

In realtà i gameti portatori di traslocazione sono comunque meno vitali dei gameti normali: il rischio di

ricorrenza è del 15% se la madre è portatrice della traslocazione, se invece è il padre ad essere portatore è

dell'1-2%.

Se la traslocazione coinvolge entrambi i cromosomi 21 di uno dei due genitori, tutti i figli della coppia

avranno trisomia 21.

Inserzione intercromosomica

Avviene quando a seguito di due rotture su un cromosoma, il frammento cromosomico si stacca e si

inserisce all'interno di un altro cromosoma; è un'anomalia bilanciata ed se la rottura non coinvolge geni

importanti il fenotipo è normale.

Questa anomalia causa però la formazione di gameti sbilanciati, inoltre alla meiosi si avrà la formazione

di doppie anse se il CO avviene nella regione coinvolta da inserzione.

Inversione

Si definisce inversione la rottura di una parte di cromosoma e la sua successiva rotazione di 180° e

ricongiungimento degli estremi al resto del cromosoma.

Le inversioni si distinguono in:

paracentriche → quando la regione cromosomica coinvolta nella inversione non comprende il

• centromero, ovvero i punti di rottura si trovano sullo stesso braccio cromosomico.