Genetica

Corredi euploidi, anomalie, aberrazioni di struttura, tecniche FISH

Il cariotipo ci permette di riconoscere le cosiddette aberrazioni cromosomiche, le quali interessano alla nascita una persona ogni 150. Esse comprendono le anomalie di numero e le anomalie di strutture dei cromosomi. Non danno solo malattie genetiche, ma possono anche essere presenti in portatori sani.

I corredi euploidi hanno un numero di cromosomi che è un multiplo esatto del corredo apolide n (diploide, tripolide,...). Per errori durante la meiosi, il corredo cromosomico può essere superiore a quello diploide e in questo caso si parla di poliploidie. Al concepimento hanno una frequenza superiore a 1%. Circa i 2/3 delle triploidie (3n=69 cromosomi con cromosomi sessuali XXY) origina da diandria, cioè da un doppio contributo paterno (due spermatozoi hanno fecondato una cellula uovo). Si tratta di condizioni letali.

La più comune tra questi soggetti è...

sono ancora sconosciute, ma si pensa che possano essere legate a fattori genetici, ambientali o età materna avanzata. La presenza di aneuploidie può causare gravi problemi di salute e sviluppo nel soggetto affetto.non sono note, quindi non si sa perché avvenga a livello molecolare, ma è stato dimostrato che la frequenza di questo errore è correlato all'età materna, cioè la frequenza dell'errore aumenta proporzionalmente con l'aumentare dell'età della donna. L'età convenzionale scelta per evitare di avere ulteriori figli è quella dei 35 anni, per la quale il rischio è di 1/230, ovvero il momento dal quale il rischio aumenta in maniera esponenziale. Se la non-disgiunzione avviene durante la divisione mitotica, che inizia quando la nostra cellula somatica per eccellenza si deve dividere, ovvero lo zigote, origina un mosaicismo, ovvero genera la coesistenza nello stesso individuo di due o più popolazioni cellulari a corredo cromosomico diverso. Ciò significa che in epoca post-zigotica si manifesta ciò che ha causato questa mancata non-disgiunzione in fase mitotica. L'epoca in cui avviene lanon-disgiunzione determina la gravità del fenotipo: più precoce è stata la non-disgiunzione, più tessuti saranno stati intaccati, determinando così un quadro clinico più grave (si dice che il mosaico è tessuto-dipendente e il quadro clinico non è prevedibile). Un esempio di mosaicismo è l'eterocromia. Oltre alla trisomia 21, esistono anche la trisomia 18 (o sindrome di Edwards) e la trisomia 13 (o sindrome di Patau). Tutte le trisomie per altri autosomi non nascono. Non esiste nessuna monosomia degli autosomi che porta alla nascita dell'affetto. L'unica monosomia che esiste anche alla nascita è quella del cromosoma X (sindrome di Turner), in cui manca il secondo cromosoma sessuale (45, X0). I soggetti sono tutti femminili con evidenti problemi riproduttivi. Poiché vi è una sola X, ovviamente non può avvenire la lyonizzazione e quindi tale condizione è patologica. Per i cromosomi sessuali,

Esiste anche la sindrome di Klinefelter, in cui i cromosomi sono 47, XXY e i soggetti sono maschi. Sono soggetti a infertilità, ma non hanno nessun altro tipo di problema. È abbastanza comune, in quanto il 15-20% delle coppie al mondo presenta la "malattia". Data la presenza di due X, vi può essere la lyonizzazione di una delle due. Esiste anche la Sindrome di Wolf, caratterizzata dalla perdita di un segmento sul braccio corto del cromosoma 4 (4p-).

Aberrazioni di struttura

Le aberrazioni di struttura originano da un alterato ricongiungimento di rotture cromosomiche a livello della gametogenesi. Se la rottura avviene a livello delle gonadi, vi sarà un problema a livello del nascituro. Se il riparo avviene, non vi è alcuna conseguenza. Se il riparo non avviene, vi è una semplice delezione, con conseguente perdita dei geni presenti in quel segmento. Il riparo può pure avvenire, ma, talvolta, può essere anomalo, portando

ovviamente a delleanomalie di struttura.Nel caso della delezione, si ha la perdita di un segmento di cromosoma. Se si tratta di una delezione terminale, le conseguenze sono patologiche, in quanto vi è stata la delezione di un telomero. Nella maggior parte dei casi si tratta di perdite di tratti intercalari di cromosoma, secondarie a due rotture sullo stesso braccio e ricongiungimento delle estremità rotte (delezione interstiziale, anch'essa con conseguenze patologiche). Gli eterozigoti per delezioni cromosomiche presentano sempre anomalie fenotipiche, come ritardo mentale o difetti congeniti. In omozigosi non si vedono nascere, perché si tratta di un quadro clinico troppo grave. La delezione interstiziale di 7q11.23 porta alla perdita di elastina, importante per la formazione del cuore, e il nascituro è affetto dalla Sindrome di Williams, con fronte ampia, capelli folti e ricci, mento piccolo, cardiopatia, ritardo mentale e ha il cosiddetto atteggiamento da

“cocktail party”, caratterizzato da logorrea anche se i discorsi non hanno senso. La delezione del braccio corto del cromosoma 5 (5p) causa, invece, la Sindrome del“Cri du chat” e si tratta di una delezione sia terminale, che ne rappresenta la forma più grave, sia interstiziale. Essa è caratterizzata da microcefalia, ipertelorismo, alterazione delle corde vocali tale che il pianto risulta essere uguale al miagolio di un gatto, ecc. Più piccola è la delezione interstiziale, meno grave è il quadro clinico. L’inversione cromosomica origina da due rotture: su braccia diverse e in questo caso si parla di inversione pericentrica, sullo stesso braccio e allora si parla di inversione paracentrica. Entrambe sono seguite dalla rotazione di 180° del tratto considerato. Nel primo caso, si inverte il piccolo segmento che si era staccato, mentre, nel secondo caso, si inverte il resto del cromosoma (la parte terminale). Nel caso di

eterozigoti per inversioni, quella pericentrica può portare a regioni di cromosomi duplicate o deficienti, mentre quella paracentrica può portare a cromosomi dicentrici o acentrici. L'unica inversione che non provoca alcuna patologia è l'inversione del cromosoma 9, che è la più comune anomalia di struttura del cariotipo umano.

Un'altra aberrazione di struttura è la traslocazione e riguarda 1 persona su 500. Essa è un trasferimento di parti di cromosoma tra cromosomi diversi, dunque non omologhi, o tra cromosomi omologhi. In eterozigosi si è normali, ma con il rischio di generare gameti mutati. Il genoma, però, è bilanciato, quindi il soggetto sta bene. Il problema però sta nella meiosi: i cromosomi traslocati si appaiano a croce e la conseguenza dipende da come avviene la disgiunzione, che è di tipo 2:2. Infatti, se la segregazione è alternata, ovvero i due cromosomi vanno assieme verso i

poli della cellula, il soggetto sarà sano, ma, se la segregazione è adiacente, viene data origine a gameti sbilanciati, perché potrebbero portare delezioni o duplicazioni.

Un esempio di traslocazione è la traslocazione Robertsoniana o fusione centrica, ovvero quando avviene tra due acrocentrici. Se la rottura avviene al livello del centromero e si perdono le braccia corte, non vi saranno conseguenza patologiche. Ma, se la traslocazione riguarda i bracci lunghi che portano i geni, si avranno solo 45 cromosomi apparenti, in quanto il 45esimo risulta avere due cromosomi in uno, poiché essi vengono fusi assieme al livello del centromero, per questo il portatore è sano, ma il problema si riflette sui figli. I cromosomi acrocentrici sono il 13, il 14, il 15, il 21 e il 22. La più frequente è la traslocazione tra il 14 e il 21 (traslocazione per la sindrome di Down, che non è più un evento sporadico). I portatori sani di questo evento

Sono 1:1000. Anche in questo caso, se la segregazione è alternata nulla accade, mentre se è adiacente vi può essere un sbilanciamento, poiché vi è un gamete che porta un cromosoma in più.

Il contrario della delezione è la duplicazione, in quanto vi è la presenza di una o più copie in eccesso di un segmento di cromosoma. Essa origina da malsegregazione di una traslocazione o un'inversione pericentrica oppure da un crossing-over ineguale alla meiosi.

Un'altra anomalia è l'isocromosoma. È un particolare tipo di duplicazione/deficienza fin cui vi è un cromosoma formato da due braccia uguali e simmetriche (delezione di un braccio e duplicazione dell'altro). Il cromosoma si rompe al centromero, le braccia corte si perdono e il sistema di riparo anomalo, per cercare di sistemare la situazione, duplica il braccio lungo, formando un cromosoma apparentemente sano, ma che in realtà è

sia deletosia duplicato. É un tipo di cromosoma inattivo, che non viene trascritto. Questo evento avviene sul cromosoma X e viene accomunata alla sindrome di Turner, per cui il cariotipo in realtà è di 46 cromosomi, ma un X è un isocromosoma. Tecniche di citogenetica molecolare A volte può capitare che i difetti sui cromosomi siano così microscopici da non essere individuabili al normale microscopio ottico per via del suo potere di risoluzione per quanto riguarda le “megabasi” ed è per questo che sono state messe appunto delle tecniche per permettere la loro rilevazione. Un esempio è dato dalla fluorescent in situ hybridization (fish), ovvero l’ibridazione in situ con sostanze fluorescenti. É una tecnica della citogenetica (che studia il cariotipo) molecolare, che permette la localizzazione di una specifica sequenza di acido nucleico su preparati fissati di cromosomi metafasici, di nuclei interfonici o disezioni di.

Tessuto con l'utilizzo di una sonda, rappresentata dal tratto di DNA complementare al tratto cromosomico che si vuole evidenziare sul visibile.