Genetica medica - glossario

Glossario di genetica

Eterogeneità genetica di locus

Eterogeneità genetica (di locus): fenomeno per cui mutazioni in loci diversi possono dare lo stesso risultato fenotipico. (Sordità)

Eterogeneità allelica

Eterogeneità allelica: fenomeno per cui mutazioni nello stesso locus ma in alleli diversi possono dare lo stesso risultato fenotipico. (Fibrosi cistica)

Aploinsufficienza

Aploinsufficienza: condizione in cui la quantità di proteina prodotta (da una sola copia sana del gene) non è sufficiente ad assicurarne la normale funzione. (Stenosi aortica sopravalvolare)

Loss of function

Loss of function: quando una mutazione in un solo allele non ha effetti patologici viene detta recessiva e le conseguenze biologiche sono evidenti solo quando anche il secondo allele normale viene mutato. Quando solo uno dei due geni viene mutato, diversamente dalla situazione di gain of function, la proteina che ne deriva non funziona più correttamente ma la cellula non subisce nessuna ripercussione perché l'altro allele, funzionante, può continuare a svolgere la propria funzione e può supplire all'allele perso. Qualora anche la seconda copia del gene perdesse funzionalità, la cellula perderebbe completamente la funzione svolta da quello specifico gene. Solo a questo punto si manifesta l'effetto dovuto alla mancanza totale della proteina. (Meyer-Gorlin, fibrosi cistica, sindrome di Kabuki)

Gain of function

Gain of function: la proteina è prodotta in quantità sovrabbondante; la mutazione può essere presente anche solo su un allele, purché abbia effetto dominante.

Aplotipo

Aplotipo: combinazione di varianti alleliche lungo un cromosoma o segmento cromosomico strettamente associate tra loro che, in genere, vengono ereditate insieme. L'associazione statistica tra loci si manifesta in assenza di ricombinazione tra i loci stessi. Per quanto riguarda gli autosomi (cromosomi non sessuali) e le regioni pseudoautosomiche dei cromosomi sessuali questo può essere dovuto alla vicinanza fisica tra i loci considerati e all'assenza di hot-spot di ricombinazione tra di loro. Invece gli alleli della regione non ricombinante del cromosoma Y sono sempre associati a formare aplotipi, così come gli alleli del genoma mitocondriale (mtDNA). Infatti queste due porzioni del genoma non ricombinano, essendo ereditate con modalità uniparentali, paterna la prima, materna la seconda. (Sindrome di Darier)

Penetranza incompleta

Penetranza incompleta: nella genetica il termine penetranza indica la frequenza con cui un allele (sia esso dominante o recessivo) si manifesta fenotipicamente all'interno di una popolazione, ciò dipende sia dal genotipo (ad esempio la presenza di geni epistatici o di altri geni) sia dall'influenza dell'ambiente. In altre parole la penetranza corrisponde alla frequenza con cui, dato un certo genotipo, si manifesta il fenotipo corrispondente (ad esempio una malattia). La penetranza è completa (100%) quando tutti gli omozigoti recessivi manifestano un fenotipo, tutti gli omozigoti dominanti mostrano un altro fenotipo e tutti gli eterozigoti sono simili. Si ha invece penetranza incompleta se meno del 100 % degli individui con un particolare genotipo manifesta il fenotipo atteso. (TAR, di rado retinoblastoma)

Genome Wide Association Study

Genome Wide Association Study: un genome-wide association study, o GWAS, è un'indagine di tutti, o quasi tutti, i geni di diversi individui di una particolare specie utile per determinare le variazioni geniche tra gli individui in esame. In seguito si tenta di associare le differenze osservate con alcuni tratti particolari, ad esempio una malattia. In questi casi vengono valutati campioni provenienti da centinaia o migliaia di individui, di solito cercando SNPs. Questi studi normalmente mettono a confronto il DNA di due gruppi di persone: gli individui che presentano la malattia e individui sani il più possibile simili ai malati. Vengono prelevati dei campioni cellulari, e da queste cellule viene estratto il DNA che è poi analizzato tramite un microarray, in grado di leggere milioni di sequenze. Questi "chip" vengono studiati al computer con tecniche bioinformatiche. Invece di leggere intere sequenze geniche, questi sistemi individuano di solito SNP marcatori di gruppi di variazioni geniche (aplotipi). Se alcune variazioni genetiche sono significativamente più frequenti negli individui malati, allora le variazioni si dicono "associate" con la malattia. Queste variazioni sono poi considerate come indicative della regione in cui è probabile che si trovi anche la mutazione che causa la malattia. Erano di gran moda tra il 2000 e il 2010; Teri Manolio ha dimostrato in seguito ad uno studio di questo tipo che gran parte degli SNP associati a malattia cadono entro sequenze intergeniche o introniche, quindi non codificanti.

FISH

FISH: la Fluorescent in situ hybridization (FISH) è una tecnica citogenetica che può essere utilizzata per rilevare e localizzare la presenza o l'assenza di specifiche sequenze di DNA nei cromosomi. Essa utilizza delle sonde a fluorescenza che si legano in modo estremamente selettivo ad alcune specifiche regioni del cromosoma. (Traslocazioni: leucemia mieloide cronica)

Low Copy Repeats

Low Copy Repeats: le duplicazioni segmentali (note anche come dupliconi o LCR Low Copy Repeats) sono blocchi di poche sequenze ripetute con omologia reciproca molto alta (94-99%) grandi 200-400kb. Esse rappresentano circa il 6% del genoma umano e sono intersperse in tutto il genoma ma maggiormente concentrate nelle regioni pericentromeriche e subtelomeriche. Spesso sono duplicati nell'ambito di una stessa regione cromosomica a distanza reciproca di poche megabasi e tramite il meccanismo della ricombinazione omologa non allelica (crossing-over che avviene tra due sequenze omologhe ma che non sono alleliche) possono causare delezioni e duplicazioni, ma anche inversioni e traslocazioni. (Digeorge, Smith-Magenis)

Mutazioni dominanti negative

Mutazioni dominanti negative: si hanno quando una proteina mutata non solo perde la propria funzione ma nel caso di eterozigosi interferisce anche con il prodotto dell’allele normale; effetto frequente nelle proteine strutturali (es. collagene).

Next Generation Sequencing

Next Generation Sequencing: consiste nel sequenziamento parallelo di molte porzioni di DNA lunghe da 100 a 800 bp in tempi brevi e a basso costo; ogni nt durante questo procedimento viene letto in media 50 volte per ridurre al minimo la possibilità di errore della macchina. Quello a cui si vorrebbe arrivare è il Whole Genome Sequencing, ma per ora si effettua soprattutto il Whole...