Genetica medica

Genetica medica

Acidi nucleici e DNA

Gli acidi nucleici sono il materiale genetico presente nelle cellule (DNA) e sono il DNA e l'RNA; trasportano informazioni necessarie e permettono crescita e riproduzione degli organismi viventi.

Il DNA (acido desossiribonucleico) lo possiedono tutte le cellule; in particolare c’è il DNA nucleare nel nucleo e il DNA mitocondriale nei mitocondri. La struttura 3D a doppia elica è stata descritta nel 1953 per la prima volta da Watson, Crick e Rosalind Franklin (nel 1963 Nobel ai primi due scienziati e lei no perché è morta a causa di un problema alle ovaie forse perché si era esposta per molto tempo ai raggi X per studiare il DNA). Ma è stata proprio lei a dire che il DNA è composto da due eliche distinte.

I monomeri che formano il DNA sono i nucleotidi (zucchero desossiribosio, gruppo fosfato e una base azotata). Le basi azotate sono adenina-timina; citosina-guanina con legami intermolecolari a idrogeno.

Il DNA, tramite la trascrizione, produce l'RNA messaggero e poi, tramite la traduzione, si arriva alla proteina. Durante la trascrizione il DNA fa da stampo per la produzione di un filamento complementare di mRNA e poi le informazioni contenute in quest’ultimo verranno lette e tradotte per produrre una sequenza amminoacidica (proteina). Infatti un gene codifica per una proteina (proteina è espressione di ciò che c’è scritto nel gene).

Nel nucleo ci sono i cromosomi, cromatina compattata e avvolta, all’interno dei quali sono scritti i geni (frazioni di DNA). Il genoma è come un’enciclopedia disponibile a tutte le cellule e contenente informazioni necessarie per vivere; quindi i capitoli sono i cromosomi (22 coppie di autosomi più i sessuali) e le parole i geni (che danno senso a ciascun capitolo).

Il genoma umano è la sequenza completa del DNA di un organismo, formato da circa 3,2 miliardi di paia di basi di DNA e circa 25.000 geni. In ogni cellula la lunghezza del DNA è di circa 2 metri. Se immaginassimo di fare una corda con il DNA di tutte le nostre cellule raggiungeremmo una lunghezza pari a 6.000 volte la distanza terra-luna.

La doppia elica di DNA si lega a particolari proteine chiamate istoni (tipo macarons) e si attorciglia per formare le fibre di cromatina. I cromosomi hanno una sorta di bottone centrale ovvero il centromero e il braccio lungo sotto (Q) e il braccio corto (P; petit); alla fine ci sono i telomeri che danno stabilità; cromosomi formati da due cromatidi.

Ci sono specie poliploidi che hanno più cromosomi; in noi i geni funzionano molto nel sistema nervoso centrale per questo siamo i più sviluppati (cervello). Le cellule somatiche hanno 46 cromosomi (diploide): 22 coppie, o omologhi, di autosomi e due sessuali. Invece le cellule germinali (spermatozoi e ovociti) hanno 23 cromosomi: una copia di ciascun autosoma più un cromosoma sessuale (aploide perché poi devono unirsi).

Durante la metafase, con cromosomi condensati e che quindi a volte non si distinguono i due cromatidi, si scatta il cariotipo. Dai genitori ereditiamo 50% da uno e dall’altro; 50% con i nostri fratelli in comune; due gemelli identici 100% ed eterozigoti 50%. I geni sono le istruzioni biochimiche che servono alla cellula per fabbricare proteine. Il termine cromosoma deriva dal greco chroma (colore) e soma (corpo) perché prima volta che furono visti vennero visti come corpi colorati (nel 1956); nel 1959 Lejeune scoprì il cromosoma 21 in più per i Down.

Il ciclo cellulare

Il ciclo cellulare è quando il DNA si duplica il che è fondamentale per vivere; nelle fasi iniziali cromatina è attorcigliata, poi sempre più distribuita ordinatamente e i genetisti la fotografano nella metafase quando sono allineati nel fuso mitotico. Esistono due tipi di divisione cellulare:

• Mitosi (cellule somatiche); 2 cellule aploidi geneticamente uguali alla madre e non avviene il crossing over
• Meiosi (cellule germinali); 4 cellule aploidi non uguali perché fase ripetuta due volte; c’è crossing over ovvero rimescolamento materiale genetico

Servono a perpetuare materiale ereditario e a rimescolarlo tra le generazioni successive. I cromosomi li vediamo tramite il microscopio ottico e per ordinarli bisogna fare il bendaggio ovvero, con una colorazione particolare, colorare i cromosomi (con determinate bande trasversali) anche perché hanno dimensioni diverse.

I cromosomi in generale si distinguono in:

• Metacentrici; con centromero al centro
• Submetacentrici; con centromero più verso l’alto
• Acrocentrici; con centromero quasi invisibile e si intravedono antenne

La citogenetica

La citogenetica studia i cromosomi e l’analisi citogenetica ci permette di capire se ci sono anomalie cromosomiche (es. cromosoma in più o in meno, aneuploidia). Le malattie possono essere cromosomiche oppure genetiche.

Nel 2005 lo scienziato Francis Collins ha detto che tutto in medicina è di natura genetica tranne i traumi anche se in realtà ognuno di noi ha molte varianti nel genoma che ci caratterizzano da un lato e dall’altro ci dicono se siamo protetti o predisposti alle patologie. Le conoscenze sul genoma hanno permesso di chiarire che solo alcune malattie rare vengono ereditate e trasmesse (monogeniche o mendeliane) come distrofia, anemia falciforme, nanismo, albinismo, fibrosi cistica, mentre multifattoriali (quindi entrambe le caratteristiche) sono l’Alzheimer, obesità, depressione, diabete, infarto miocardico, presbiacusia (difetto dell’udito che può essere sia ereditario sia multifattoriale).

Malattie genetiche cromosomiche possono essere di struttura (pezzi che si spostano) o di numero.

Anomalie cromosomiche

La maggior parte delle grandi anomalie, se presenti in tutte cellule, bloccano lo sviluppo prenatale. Circa lo 0,65% dei nati vivi hanno anomalie cromosomiche sintomatiche e un 0,2% è portatore di riarrangiamenti cromosomici in cui alcune parti vengono invertite. L’1% ha malattie cromosomiche, 15% delle gravidanze esitano in un aborto spontaneo per anomalie cromosomiche.

Nel genoma umano il materiale genetico deve stare in equilibrio; le anomalie cromosomiche:

• Costituzionali; interessano tutte le cellule del corpo perché dovute ad anomalia nello spermatozoo o cellula uovo o da fecondazione anomala
• Somatiche (o acquisite); presenti solo in un gruppo di cellule o tessuto; individuo è un mosaico genetico se ho cellule con un assetto e cellule con un altro (trisomia 21 ci sono dei soggetti più attivi quindi mosaici genetici e altri con deficit più importante)

Le anomalie cromosomiche:

• Di numero; poliploidia (più cromosomi quindi es 3 cromosomi 1), aneuploidia (uno o più cromosomi in copie extra o mancanti nella cellula; trisomia 21 o monosomia quindi perdita cromosoma; associate a gravi problemi dello sviluppo e nel 50% dei casi aborti spontanei; monosomie letali tranne quelle dei cromosomi sessuali!; uniche trisomie tollerate sono legate all’X oppure trisomia 13, 18, 21), mixploidi
• Di struttura; alcuni pezzi dei cromosomi che mancano, sono in più, invertiti, cromosoma che forma un anello, traslocazione ecc

A inizio anni ‘30 alcuni ricercatori sospettavano che soggetti con il fenotipo di un malato di sindrome di Down (trisomia 21) fossero causato da difetto di cromosomi. Nel 1959 Lejeune ha scoperto che hanno un cromosoma 21 in più. L’incidenza media è 1:750 nati vivi ma varia in base all’età della madre (più invecchia e più è probabile; 1:15 a 45 anni; errore nella meiosi). Problemi come ritardo della crescita, livello variabile di disabilità intellettiva; faccia piatta; invecchiamento precoce; Alzheimer. Riguarda autosomi.

La trisomia 13 (sindrome di Patau) è più rara perché frequenza di 1:10.000 nati vivi ma generalmente viene interrotta perché ci sarebbe un decesso entro l’anno di vita (malformazione cerebrale, anomalie del cranio, più dita). Riguarda autosomi.

La trisomia 18 (sindrome di Edward) che ha incidenza del 1:7.000 nati vivi e il 30% dei bambini muore subito dopo nascita; 50% entro due mesi di vita e 90% entro l’anno. Problemi al cervello, severo ritardo psicomotorio. 47, XY + 18 (maschio e cromosoma 18 in più che li fa diventare 47). Riguarda autosomi.

La sindrome di Turner, riguarda i cromosomi sessuali, è abbastanza frequente (1:5.000) e oltre il 99% vengono abortiti spontaneamente ma quelli che nascono non hanno un fenotipo grave. Problematiche sono una bassa statura e l’amenorrea primaria (quindi poi sterilità), affetta donne; per quanto riguarda la terapia si potrebbe somministrare l’ormone della crescita e ormoni androgeni per stimolare lo sviluppo corporeo. Persone affette possono essere mosaici quindi un corredo normale e uno con 45 x.

La sindrome di Klinefelter, riguarda i cromosomi sessuali, interessa sesso maschile (1:1.000) e c’è una X in più (47, XXY). Maschi alti, caratteri femminilizzanti, ipogonadismo (gonadi meno sviluppate), sterilità ecc.

La sindrome della tripla X (prevalenza 1:1.000) colpisce sesso femminile; può essere a mosaico; ragazze alte, donne fertili e spesso non hanno deficit.

Per analizzare i cromosomi si usano diverse fonti di materiale genetico:

• Sangue
• Liquido amniotico o villocentesi per lo screening prenatale
• Sangue fetale
• Materiale abortivo
• Tessuti
• Aspirato midollare

Bisogno di un esame dei cromosomi se ci sono anomalie cromosomiche, se si cerca una consulenza medica per problemi di infertilità, se un genetista sospetta una sindrome per determinate caratteristiche fenotipiche. In citogenetica prenatale posso fare un cariotipo dal liquido amniotico o dai villi.