Genetica medica appunti

TRIPLOIDIA

La cellula triploide ha quindi 69 cromosomi (3N).

La maggior parte dei tessuti triploidi presentano due set genomici di origine paterna e uno materna.

Il fenotipo di un embrione poliploide con due assetti cromosomici di origine materna + 1 paterno è molto diverso da

due assetti paterni + 1 materna. Nell’embrione poliploide del primo tipo è più grave, in quello del secondo

tipo meno, ma si incorre comunque spesso in morte. Questo perché è

necessario, per il giusto sviluppo, uguale apporto tra materni e paterni,

pertanto avere una copia in più di uno o dell’altro tipo fa la differenza.

Può essere causata da:

a) Doppia fertilizzazione

b) Errata divisione meiotica della cellula uovo o del gamete maschile.

Le triploide rappresenta una delle cause più comuni di aborto spontaneo (15% di tutte le anomalie cromosomiche

riscontrate nei materiali abortivi)

TETRAPLOIDIA Con cariotipo 92XXXX o XXYY se sono il risultato di una non corretta divisione mitotica di

una cellula 2n.

Non si osserva un cariotipo 92 XXXY o XYYY: ciò fa ipotizzare che ci sia una replicazione del

DNA che non è seguita da una divisione del DNA, che prende il nome di endomitosi.

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Cellule tetraploidi si possono trovare in: tumori solidi, aborti spontanei (6% di aborti spontanei con causa

cromosomica)

Le aneuploidie e la vita

Le monosomie degli autosomi sono sempre incompatibili con la vita, letali in fase embrionali, per cui si trovano solo

nei prodotti abortivi.

Le trisomie di alcuni cromosomi sono letali in fase embrionale, ma possono consentire sopravvivenza pur se a volte

limitata, con associazione a gravi condizioni

47, XX +21 (Sindrome di Down)

47, XX +13 (Sindrome di Patau), associato a gravi malformazioni induce morte precoce.

47, XX+18 (Sindrome di Edwards), associata a gravi malformazioni induce morte precoce.

Solo queste tre sono compatibili con la vita perché coinvolgono piccoli tratti di genoma.

Sindrome di Warkany – Trisomia 8 con mosaicismo

Trisomia completa è letale, osservata solo in pazienti portatori di una condizione a mosaico

Trisomia 16

E’ l’anomalia cromosomica più comune (1/3 delle aneuploidie), ma il feto non sopravvive mai dopo il primo trimestre

di gravidanza.

Molti feti del primo trimestre si perdono in questo modo, molti sono aborti silenziosi.

Trisomia 21, Sindrome di Down

E’ una delle anomalie cromosomiche più frequenti (incidenza media è di 1:750 nati vivi).

Al concepimento la frequenza è molto più elevata, 2/3 dei +21 vengono abortiti spontaneamente e il 20% nascono

morti. Solo il 20% dei concepimenti con trisomia 21 arriva a termine di gravidanza.

Tale frequenza risulta costante nelle diverse popolazioni del mondo.

L’unico fattore che ne modifica la prevalenza è rappresentato dalla diffusione

della diagnosi prenatale.

L’incidenza aumenta con l’aumentare dell’età materna e il 95% delle trisomie

sono causate da errori di non-disgiunzione durante la meiosi materna (maggior

parte dei casi in Meiosi I).

Nel 4% dei casi e dovuta a traslocazione Robertsoniana

Casi rari (1-2 %) di mosaicismi -> fenotipo è meno grave ma in ogni caso

varabile a seconda della proporzione di cellule trisomiche per il cromosoma

21.

Il 95% restante dei casi vede individui con tre copie del cromosoma 21.

L’incidenza aumenta con l’aumentare dell’età materna.

Il Sistema Sanitario Nazionale: offre amniocentesi gratuite.

Come capire quando in gametogenesi non c’è non disgiunzione? E’ risaputo che ciascun

cromosoma ha loci polimorfici, piccole sequenze estremamente variabili all’interno della

popolazione; queste sono sequenze ripetute e il numero di repeats per particolare regione cambia.

Viene quindi messo un primer in zone non ripetute, che vengono amplificate e in base all’altezza

vedo quanti repeat ci sono.

Ci sono quindi marcatori detti marcatori informativi, perché per poterli usare devo avere la

condizione in cui due alleli che riconoscono i cromosomi materni siano diversi da quelli materni.

Andando ad analizzare i marcatori presente in madre, padre e figlio è possibile stabilire dove è avvenuta non

disgiunzione. Se i due alleli sono uguali: la non disgiunzione è avvenuta in seconda meiotica.

Se i due alleli sono diversi: la non disgiunzione è avvenuta in prima meiotica

I pazienti a mosaico spesso non si inquadrano alla nascita perché non hanno quadro clinico classico.

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Pazienti con trisomia 21 diversi: Nel grafico è rappresentata una disregolazione che coinvolge anche tutti gli

altri cromosomi. Pazienti diversi quindi anche con uguale trisomia, hanno

fenotipi variabili.

Geni presenti sul cromosoma 21: quantitativamente l’espressione dei geni

confrontati con la popolazione normale com’è?

Risultato: 22% dei geni sono spessi tre volte rispetto al controllo; maggior

parte del geni sono espressi in modo quantitativo normale. Non si sa se la patologia è monogenica o no.

Trisomia 18 - Sindrome di Edwars

Incidenza di 1:6000 nati vivi.

Circa il 50% degli affetti muore entro il primo mese di vita e solo il 10% raggiunge il primo anno.

Oltre il 95% degli zigoti con trisomia 18 è abortito spontaneamente.

Analogamente alla trisomia 21 è stata dimostrata una correlazione tra l’aneuploidia e l’età materna.

La trisomia 18, coinvolgendo più materiale genetico della trisomia 21 è più grave.

1:6000 nati vivi.

Trisomia 13 - Sindrome di Patau

Incidenza di 1:10.000.

Le attese di vita sono analoghe a quelle osservate per la trisomia 18.

Oltre il 95% delle trisomie 13 è abortito spontaneamente.

L’90% ha trisomia libera; negli altri casi la trisomia è trasmessa da un genitore portatore di una

traslocazione robertsoniana coinvolgente il cromosoma 13.

Trisomia 13, più grande, rari i pazienti con trisomia completa.

Molte volte c’è condizione a mosaico o c’è la presenza di trisomia parziale ovvero ci sono due cromosomi 13 e un

marcatore sorannumerario piccolino o duplicazione di una regione di uno dei cromosomi 13

95% abortito spontaneamente

90% sono trisomie libere, le restanti parti sono robertsoniane

La consulenza genetica valuta il rischio di ricorrenza di queste trisomie, che sono di per sé

condizioni rare.

Se a livello della linea germinale c’è una condizione a mosaico potrebbero esserci cellule

con trisomia 21.

Perché è implicata l’età materna? Ovogenesi e spermatogenesi hanno diverse

tempistiche.

Per femmine processo parte in primo trimestre, alla nascita si interrompe a meiosi I, in

pubertà c’è maturazione di una cellula uovo al mese con meiosi II, conclusa solo se fertilizzato, resta più tempo nel

corpo 19

Le trisomie libere sono considerate eventi sporadici e il rischio di ricorrenza

familiare è basso, stimato empiricamente intorno all’ 1% probabilmente per

l’esistenza, in alcuni soggetti, di un basso grado di mosaicismo criptico di

cellule trisomiche.

Invece il rischio nella prole di altri familiari, inclusi i fratelli e le sorelle delle

persone Down non è aumentato (nel caso della presenza di un singolo caso) e

va considerato pari a quello della popolazione generale, sostanzialmente legato all’età materna.

Aneuploidie coinvolgenti cromosomi nel sesso

A differenza di quelle autosomiche, le aberrazioni numeriche dei cromosomiche del sesso, tutt’altro che rare (1:400

nati maschi e 1:600 nate femmine), sono compatibili quasi sempre con una normale sopravvivenza.

Le ripercussioni sul fenotipo sono variabili:

• Mai gravi, con compromissione della capacità riproduttiva in caso di monosomia(45,X ;45,Y non è vitale) e trisomia.

• Gravi nelle tetrasomie e pentasomie.

Sindrome di Turner – 45,X – fenotipicamente femmine

Comporta l’inattivazione del cromosoma X.

Questa sindrome è l’unica monosomia compatibile con la vita, con incidenza 1:5000 femmine.

L’incidenza al concepimento è molto più alta, ma il 99% degli zigoti abortiscono

spontaneamente.

Cariotipo più frequente: 45, X

Il 46 % ha una monosomia omogenea che nell’80% dei casi è presente l’X di origine materna

dunque la monosomia potrebbe originare da un errore meiotico nella spermatogenesi o da

un evento postzigotico.

Meno frequentemente è la presenza di un cariotipo a mosaico o di anomalie strutturali del

cromosoma X.

Mediante l’utilizzo di tessuti non coltivati con diversa origine embrionale è stato più volte dimostrato che gli individui

nati vivi a termine siano in realtà un mosaico criptico con una linea cellulare normale o contenente anche parte del

cromosoma Y.

La diagnosi può essere fatta alla nascita per la presenza di cute in esubero sulla nuca, o può essere posta solo più tardi

per bassa statura (inferiore a 140 cm), amenorrea primaria, pterigio (plica cutanea tra la base del cranio e le spalle).

Presentano infantilismo dei caratteri sessuali secondari.

• Tessuto ovarico costituito da connettivo, caratteri sessuali poco sviluppati.

(La somministrazione di ormoni sessuali migliora lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari)

• Questa anomalia non correla con l’età parentale. Non c’è rischio di ricorrenza nei genitori delle affette

– Cariotipo 47, XXY – Fenotipicamente maschi

Sindrome di Klinefelter

L’incidenza è di 1:1000 maschi nati vivi.

Presentano ipogonadismo caratterizzato da bassi livelli di testosterone, testicoli di piccole dimensioni, azospermia

costante (la cui diagnosi di solito viene posta durante le indagini per infertilità).

Può essere presente gineomastia (40%).

Nel 44% l’errore è meiotico paterno dovuto ad un errore in M-I con la formazione di cellule XY,

favorito dalla mancanza di crossing-over, nella regione pseudoautosomica (PAR-1) obligatorio per

una corretta disgiunzione.

Nel 56% l’errore è meiotico materno, ed è legato all’età, solitamente un errore in M-I,

occasonalmente in M-II e raramente per un errore dopo la fertilzzazione.

Circa il 15% sono mosaici 46,XY/46,XXY.

Pazienti con cariotipo 48,XXXY e 49,XXXXY presentano un deficit di apprendimento più severo e come comune difetto

scheletrico la sinostosi radioulnare. 20

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Anomalie cromosomiche strutturali

Le anomalie cromosomiche strutturali sono suddivise:

In base alla perdita o meno di materiale cromosomico:

-Riarrangiamenti bilanciati, che non causano perdita o acquisizione di frammenti cromosomici

-Riarrangiamenti sbilanciati, che causano perdita o acquisizione di frammenti cromosomici

I riarrangiamenti possono essere somatici o costituzionali.

Quelli co