Genetica medica

PATOLOGIE GENOMICHE

L'intero genoma è raddoppiato o triplicato, per cui vengono definite TRIPLOIDIE. Tra queste, i cariotipi più frequenti sono:

• 69, XXY (57%);
• 69, XXX (40%);
• 69, XYY (3%).

La frequenza alla nascita è di 1/10000, mentre per gli aborti l'incidenza è pari a 1/14. Sono diversi i meccanismi secondo cui si instaurano questi cariotipi, ad esempio una co-fecondazione o una fecondazione di un ovulo che non ha terminato la meiosi. Ovviamente la sintomatologia cambia in relazione alla causa della triploidia, che può essere paterna (tipo I) o materna (tipo II): nel tipo I vi è un corredo sovrannumerario paterno, la placenta è ingrossata e il feto sarà microcefalico o normale; nel tipo II abbiamo un corredo sovrannumerario materno, per cui il feto avrà ritardo nella crescita e macrocefalia relativa alla placenta poco sviluppata.

I nati vivi sono pochissimi e si presentano con:

• Basso peso;

particolare: Portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner; Portatori in cui il rischio si manifesta solo nel caso di unione con un partner portatore.

Nella donna, ad esempio, vi può essere la mutazione legata al cromosoma X che determina la distrofia muscolare di Duchenne. Questi soggetti possono essere portatori di una traslocazione cromosomica bilanciata (reciproca) in cui avviene uno scambio di materiale genetico tra cromosomi non omologhi, ma comunque si tratta di una condizione fenotipicamente normale che solo nell'1% dei casi diventa clinica. Nelle traslocazioni reciproche, nessuna macroregione cromosomica è apparentemente assente ma solo trasferita su un altro cromosoma; inoltre, può essere interrotta la sequenza di un gene o di due geni (in eterozigosi), ma è critico valutare i punti di rottura specialmente nelle traslocazioni de novo.

Questi soggetti potrebbero inoltre essere portatori di traslocazioni Robertsoniane, che

Le traslocazioni robertsoniane coinvolgono i cromosomi acrocentrici 13, 14, 15, 21 e 22. In questo caso nessuna regione cromosomica è assente, perché questi cromosomi contengono un braccio corto privo di geni che può risultare perduto con la fusione dei bracci q di due cromosomi acrocentrici. La più frequente traslocazione Robertsoniana è la rob(13q14q) che rappresenta il 75% di tutte le rob; seguono poi la rob(14q21q) e la rob(21q21q). Queste traslocazioni si formano in genere durante la meiosi femminile e comportano infertilità maschile o abortività ripetuta, per cui vi è la possibilità che nascano figli con cariotipo sbilanciato. In più, maggiori sono le dimensioni dei cromosomi, minore è la possibilità di una gravidanza a termine; minori sono le dimensioni, maggiore è il rischio di un feto malformato. Il rischio aumenta se il difetto è stato accertato a partire da un figlio precedente con cariotipo sbilanciato: se non vi

Sono stati casi in famiglia e la madre è eterozigote per una traslocazione reciproca, il rischio è del 7%; se invece, alle stesse condizioni, il padre è eterozigote per quella traslocazione allora il rischio è più basso (3%).

MODELLI DI TRASMISSIONE EREDITARIA

I geni sono ereditati in coppia, uno dal padre l'altro dalla madre. Ogni gene possiede diversi alleli, alcuni dei quali sono definiti dominanti e agiscono sugli altri che sono recessivi. Alla meiosi, gli alleli segregano singolarmente ed indipendentemente nei gameti (I legge di Mendel).

Le malattie autosomiche dominanti sono dovute a "gain of function" (guadagno di funzione).

ESEMPIO di albero genealogico con le principali caratteristiche di trasmissione autosomica dominante

Alcune malattie genetiche autosomiche dominanti tra le più frequenti sono Ipercolesterolemia familiare (1/500), rene policistico dell'adulto (1/1000), Neurofibromatosi tipo 1 (1/3500), distrofia miotonica (1/10000).

Sindrome di Marfan (1/15000), Corea di Huntington (1/20000) e osteogenesiimperfetta tipo 1 (1/30000).

REGOLE GENERALI PER LE MALATTIE AUTOSOMICHE DOMINANTI

• La malattia viene trasmessa di generazione in generazione, in generale solo tramite gli individui affetti.
• Ciascun figlio di individuo affetto ha 1 probabilità su 2 di essere malato.
• I figli sani di soggetti sani avranno figli sani (sempre che non si verifichino mutazioni denovo).
• La malattia colpisce indifferentemente maschi e femmine.

IRREGOLARITA’ DELLA TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE

Penetranza: frazione di individui con un dato genotipo (Aa) che manifestano il carattere associato con quel genotipo. Esempio: acondroplasia (penetranza del 100%).

Espressività variabile: esprime la gravità fenotipica di un certo genotipo nell’ambito di una famiglia. Esempio: distrofia miotonica, alcuni pazienti possono avere solo dei sintomi clinici (cataratta).

ESEMPIO di albero genealogico con

Segregazione di malattia autosomica dominante: apparente salto di generazione per penetranza incompleta. Altro ESEMPIO di malattia autosomica dominante è la nascita di un individuo affetto da genitori sani a causa di una mutazione de novo. Tale mutazione avviene durante la meiosi a livello delle cellule gametiche parentali (mosaicismo germinale) oppure una mutazione che avviene nelle prime divisioni dello zigote (post-zigotica).

RISCHI DI RICORRENZA

• Se entrambi i genitori sono sani NON ricorre il rischio di malattia (salvo rari casi di mosaicismo germinale per cui il rischio aumenta);
• Se l'individuo è affetto (Aa), vi è un 50% di probabilità di trasmettere l'allele della patologia.

SINDROME DI MARFANE è una condizione a trasmissione autosomica dominante con una frequenza di 1/5000 nati vivi. Si tratta di una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo, cioè il tessuto che costituisce l'impalcatura del corpo, importante per la

La sindrome di Marfan (MFS) è una malattia genetica che colpisce il tessuto connettivo del corpo umano. Questo tessuto è presente in quasi tutti i tessuti del corpo e ha una funzione strutturale importante. La MFS è causata da mutazioni del gene della fibrillina-1 (FBN1), che si trova sul braccio lungo del cromosoma 15. La fibrillina-1 è una glicoproteina che costituisce una componente essenziale delle fibre elastiche presenti nel tessuto connettivo. Esistono numerose mutazioni del gene FBN1 che causano la MFS: ad oggi sono state identificate circa 500 diverse mutazioni, il che rende difficile effettuare una diagnosi genetica per identificare la presenza di una mutazione. Inoltre, le mutazioni del gene della fibrillina-1 possono essere responsabili anche di altre malattie, come la lussazione isolata familiare del cristallino e, in parte, dell'aneurisma aortico-toracico familiare.

I segni e i sintomi clinici della sindrome di Marfan includono una statura molto alta, una corporatura magra e braccia e gambe molto lunghe, condizione nota come dolicostenomelia. Le dita delle mani e dei piedi sono anche molto lunghe (aracnodattilia) e le articolazioni sono lasse.

Eccessivamente mobili (con "segno del pollice" caratterizzato da estrema elasticità); tuttavia queste sono le manifestazioni più evidenti a primo impatto, ma al tempo stesso più lievi.

Le cause più gravi riguardano gli organi interni, in particolare:

• L'apparato muscolo-scheletrico, a carico del quale si può avere il Pectum excavatum (petto scavato) che spesso richiede un intervento chirurgico importante;
• La vista per cui si può avere un'ectopia del cristallino;
• L'apparato cardiovascolare, le cui manifestazioni più gravi possono essere la dilatazione dell'aorta, che avviene progressivamente nel tempo e può passare inosservata anche per molti anni essendo spesso asintomatica. Quando le pareti dell'aorta si allargano (aneurisma aortico) vi è il rischio di rottura (dissecazione aortica), un evento estremamente pericoloso che deve essere prevenuto con frequenti controlli cardiologici.

(ecocardiogramma) ed opportuni interventi chirurgici preventivi. Come segni minori, sempre a livello cardiaco, possiamo avere prolasso della mitrale con o senza insufficienza valvolare oppure una dilatazione dell'arteria polmonare, anche in assenza di stenosi polmonare-valvolare. A livello polmonare il pz può manifestare pneumotorace spontaneo e bolle apicali; A livello della dura madre si può avere un'ectasia durale a livello del tratto lombo-sacrale, e cioè una dilatazione della meninge stessa con la formazione di un sacco che si evidenzia con una TC e una RM.

SEgni molecolari: Oltre alle mutazioni del gene che codifica per la fibrillina-1, in questa malattia gioca un ruolo chiave il TGF-β (transforming growth factor β), molto importante nelle manifestazioni cliniche della MFS: le mutazioni di quest'ultimo sono spesso a carico dei suoi due recettori TGF-β R1 ed R2. Le mutazioni del gene FBR-1 possono agire secondo due meccanismi: Aploinsufficienza,

per cui si eredita un gene in meno, mentre l'altro si muta e diventa dominante;

Dominanza negativa, in cui si ha una drastica diminuzione della quantità di microfibrille (dominante negativo significa che il gene mutato influenza negativamente l'espressione dell'altra quota allelica non mutata, che potrebbe produrre normali quantità di fibrillina, ma viene legata dal gene mutato e bloccata: così la quantità di fibrille nei tessuti si riduce.

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

Nelle malattie autosomiche recessive sono necessarie due copie dell'allele mutato (aa) per causare la malattia. In un incrocio tra due portatori vi è il 25% di rischio di avere figli affetti.

Maschi e femmine sono ugualmente affetti e sono più frequenti tra la prole di genitori consanguinei.

Inoltre, le malattie autosomiche recessive sono dovute a loss of function (perdita di funzione), e in particolare:

1. Delezione/distruzione di geni dovuti a crossing over

sbilanciati o trasloc