Genetica medica

FENOTIPO.2H

Nessuna differenza tra monozigoti e dizigoti indica nessuna ereditabilità. Poca differenza indica poca ereditarietà, maggiore differenza indica maggiore ereditabilità.

Determinazione del grado di familiarità. È necessario innanzitutto escludere segregazione mendeliana.

Fattori complicanti l'analisi delle componenti genetiche dei caratteri multifattoriali.

• Diversi loci implicati, perlo più con effetto "debole".
• Eterogeneità genetica: esistenza di differenti mutazioni (anche in geni diversi) che causano fenotipi simili.
• Scarsa conoscenza ed eterogeneità di esposizione ai fattori ambientali.

Identificazione dei geni di suscettibilità.

Metodi per la identificazione di geni-malattia:

1. Linkage: identificazione di regioni di linkage.
2. Geni candidati.
3. Studi di associazione.

L'analisi di linkage non è l'approccio ideale per le malattie multifattoriali. Essa si basa...

sistema di analisi è che non fornisce informazioni precise sulla posizione dei geni di suscettibilità, ma solo un'indicazione generale della loro presenza. Tuttavia, può essere utile per identificare regioni del genoma che potrebbero contenere geni di interesse. Un altro approccio utilizzato per la mappatura dei geni di suscettibilità è l'analisi di associazione, che si basa sulla ricerca di correlazioni tra varianti genetiche e la presenza della malattia. Questo tipo di analisi può essere condotto utilizzando diverse tecniche, come l'associazione caso-controllo o l'associazione familiare. In conclusione, l'analisi di linkage e l'analisi di associazione sono due approcci complementari utilizzati nello studio dei geni di suscettibilità delle malattie. Entrambi hanno i loro vantaggi e limitazioni, e la scelta del metodo dipende dalle caratteristiche specifiche dello studio e degli obiettivi di ricerca.tipo di analisi è dato dal fatto che viene studiata la segregazione di polimorfismi delle famiglie, e non quella dell'intera popolazione. Arrivare a fare analisi di linkage per lo studio di popolazione diventa complesso. Per cui quando si parla di malattie complesse o multifattoriali gli approcci sono quello del gene candidato, ma soprattutto l'approccio degli studi di associazione. Gene candidato. Metodo di studio delle basi genetiche dei tratti complessi. I geni candidati sono quelli che in base alle loro caratteristiche si possono ritenere correlati con la malattia. In linea di principio devo avere un'idea di dove andare a cercare. Criteri di scelta del gene candidato: - Funzione. - Espressione. - Omologia. - Posizione cromosomica. Studi di associazione (modello più utilizzato per l'analisi di malattie complesse). Si raccolgono CASI e CONTROLLI della stessa popolazione e si verifica se c'è una differenza statisticamente significativa di.

La frequenza di un certo allele/aplotipo nei due campioni (malattia e non malattia). Se l'allele/aplotipo è più frequente nei casi, allora potrebbe essere associato alla malattia.

Studio di associazione caso/controllo. Si prendono i casi (presenza malattia) e controlli (assenza malattia) e si verifica l'associazione degli alleli, che possono essere anche due SNP. Prendendo i due alleli si va a vedere quale allele è più frequente e, se la frequenza dei due alleli è differente nei casi e nei controlli, ciò identifica che quell'allele è associato alla malattia.

Gli studi di associazioni ricercano DIFFERENZE TRA LE FREQUENZE ALLELICHE TRA DUE GRUPPI. Considerando uno SNP, se questo è più frequente negli individui affetti rispetto agli individui sani, possiamo dire che quella variante genetica sia associata alla malattia.

Gli studi di associazione sono complessi. Vengono studiati polimorfismi e non mutazioni di singoli alleli.

con forte peso. La difficoltà è data dal fatto che, siccome devo dividere la popolazione in casi e controlli, devo fare un'ottima stratificazione della popolazione. Il punto chiave di uno studio di associazione è proprio la base dello studio, ovvero come faccio casi e controlli. La stratificazione è fondamentale per arrivare ad avere un risultato statisticamente significativo. Vi possono essere errori statistici: falsi positivi e falsi negativi. Problemi di analisi o di design dello studio: - Fenotipi poco o male definiti. - Selezione poco rigorosa del gruppo di controllo. - Campione molto piccolo. - Scarsa riproducibilità dei risultati. Hap Map project avviato nel 2002, con finalità di fare una mappa degli aplotipi, ovvero creare un database pubblico, che comprendesse tutte le varianti del genoma umano. Cos'è un aplotipo? L'85% del DNA è costituito da blocchi cromosomici inscindibili (aplotipi), che vengono ereditati insieme.

Eche contengono fino 12-20 SNPs. Questi blocchi sono separati gli uni dagli altri da hot spot di ricombinazione. Ridotta variabilità (LD), maggiore facilità di mappare geni di suscettibilità. Il numero di SNPs da caratterizzare diminuisce, poiché non sono indipendenti tra loro. Se due SNP sono in linkage disequilibrium viaggiano sempre insieme. Con aplotipo si definisce la combinazione di varianti alleliche lungo un cromosoma o segmento cromosomico contenente loci in linkage disequilibrium, cioè strettamente associati tra di loro e che, in generale, vengono ereditati insieme. Malattie multifattoriali: prospettive di una medicina genomica. Possono essere eseguiti dei test genetici di suscettibilità o test predittivi; dall’analisi dei geni di suscettibilità si può avere una stima del rischio per una malattia di un individuo. Tali test si applicano alle malattie complesse ed identificano situazioni di suscettibilità o di resistenza.

A talipatologie; Identificano un rischio di ammalarsi superiore rispetto a quello medio della popolazionegenerale; tuttavia la presenza di alleli di suscettibilità non conferisce nessuna certezza circa il manifestarsidella malattia nel corso della vita.

Offre la possibilità di preveder il rischio statistico di sviluppare la malattia; tuttavia a ciò bisogna sommareuna componente ambientale. Attraverso test predittivi si vuole individuare genotipi/alleli/aplotipi che, diper sé, non causano la malattia ma comportano un aumento o una diminuzione del rischio di sviluppareuna patologia in seguito all’esposizione a fattori ambientali.

Quando fare un test predittivo genetico?

• Il test è disponibile, e validato.
• Vi sono indicazioni per la selezione del gruppo di persone che possono sottoporsi al test.
• Sono note possibili misure per la riduzione del rischio.

Problemi connessi ai test predittivi:

• Tecnici: molti geni, molte mutazioni, significato

cattivi nel cancro: alcuni geni possono promuovere la crescita tumorale, mentre altri possono inibirla. La diagnosi precoce è fondamentale per aumentare le possibilità di guarigione. I test genetici possono aiutare a identificare le persone a rischio e a individuare il tumore in fase iniziale. La consulenza genetica è importante per comprendere i risultati dei test e prendere decisioni informate sulla prevenzione e il trattamento. La riservatezza dei dati genetici è un aspetto etico cruciale. È necessario coinvolgere la famiglia nel processo decisionale e valutare attentamente i costi e i benefici delle opzioni di cura. La ricerca genomica sul cancro ha l'obiettivo di identificare le mutazioni nel genoma del tumore, individuare nuovi bersagli terapeutici e selezionare farmaci mirati. In conclusione, il cancro è una malattia complessa e ogni caso è unico. La genetica gioca un ruolo fondamentale nella comprensione e nel trattamento del cancro, offrendo nuove opportunità per la prevenzione e la cura.

cattivi.

• Oncogeni: geni che promuovono la crescita cellulare.
• Oncosoppressori: geni della riparazione del DNA.

Oncogeni.

Mutazione in questi geni determina l'attivazione costitutiva degli stessi (gain of function). Ciò determina un effetto dominante a livello cellulare. Una sola mutazione è sufficiente a conferire il vantaggio proliferativo.

L'EFFETTO DOMINANTE a livello cellulare identifica che basta che un solo allele dei due sia mutato per avere l'effetto.

L'attivazione di un proto-oncogene può essere di tipo quantitativo o di tipo qualitativo.

Modalità di attivazione sono:

• Amplificazione.
• Traslocazione cromosomiche che creano geni chimerici, ad esempio il cromosoma philadelphia.
• Mutazioni puntiformi.

Attivazione di proto-oncogeni da amplificazione: alcune cellule cancerose contengono molte copie di un oncogene strutturalmente normale, in tutti i casi il risultato è un aumento dell'espressione.

genica.Traslocazione cromosomica.Il cromosoma Philadelphia è il risultato di una traslocazione reciproca tra cromosoma 9 e cromosoma 22,si ha la formazione del gene ibrido BCR/ABL. Questo produce una proteina anomala.

Mutazioni puntiformi.Modificano la sequenza nucleotidica e portano ad un funzionamento del gene differente rispetto al Wildtype.

Oncosoppressori.I geni oncosoppressori sono geni codificanti per proteine coinvolte nel controllo della divisione e dellaproliferazione cellulare. Le mutazioni riducono l'attività dei prodotti genici, ciò determina la perdita di funzione dei geni (loss of function). Al contrario degli oncogeni una singola mutazione non è sufficiente allo sviluppo del tumore, occorre una seconda alterazione a carico dell'altro allele. Vi è quindi un EFFETTO RECESSIVO a livello cellulare.

Si dividono in due categorie:

• Gatekeepers: proliferazione cellulare.
• Caretakers: mantenimento dell'integrità

porta alla formazione di un tumore. La forma ereditaria, invece, prevede che entrambi gli alleli sianomutati fin dalla nascita, aumentando così la probabilità di sviluppare il tumore. A destra è riportato il caso in cui un individuo nasce con un allele mutato: la forma sporadica prevedeche avvenga una seconda mutazione nell'allele wild-type, portando alla formazione del tumore. Laforma ereditaria, invece, prevede che entrambi gli alleli siano mutati fin dalla nascita, aumentandocosì la probabilità di sviluppare il tumore. L'identificazione dei geni oncosoppressori ha permesso di comprendere meglio i meccanismi che conducono alla formazione dei tumori e ha aperto la strada allo sviluppo di nuove terapie mirate.